富有同情心使用Bedaquiline耐多药和广泛耐药结核病的治疗:临时法国群体的分析

在一群35耐多药和广泛耐药结核病患者,bedaquiline-containing量身定制方案导致97%的患者文化转换后6个月。Bedaquiline停止在间隔延长2例(6%)患者无症状高职院校学前教育专业。

背景。Bedaquiline是一种新的抗生素,被批准用于治疗耐多药结核病(MDR)。我们旨在评估短期bedaquiline微生物疗效和耐受性的状况。

方法。我们进行了回顾性队列研究中耐多药结核病患者接受bedaquiline同情使用2010年1月至2013年7月和评估bedaquiline治疗6个月。

结果。总共35例耐多药肺结核患者纳入研究。19例(54%)有广泛耐药结核病(XDR), 14(40%)和隔离耐氟喹诺酮类原料药(fq)或二线注射剂。Bedaquiline与中位数为4(范围2 - 5)其他药物,包括linezolid 33(94%)例。bedaquiline治疗6个月,实现文化转换与培养阳性28 29(97%)例肺结核bedaquiline启动。文化转换的平均时间为85天(范围、8 - 235天)。独立变量与文化转换治疗Fq (P= . 01),没有肺腔(P<措施),没有丙型肝炎病毒感染(P=措施)。总共有7例(20%)经历了≥60 ms QT间隔的增加,导致bedaquiline停药2(6%)例。严重的肝酶高程发生2例(6%)。在研究期间,1例死亡(3%)发生和被报道与肺结核或公开治疗无关。

结论。bedaquiline结合其他活性药物的使用有可能实现高转化率文化复杂的耐多药和XDR结核病例,一种让人放心的安全配置文件在6个月的治疗。

尽管全球发病率减少其最近的成就,结核病仍然是全世界范围内导致死亡的主要原因。给予有效的结核病控制的努力已经受损的出现耐多药菌株(MDR)和人类免疫缺陷病毒(HIV)的流行病。世界卫生组织估计大约有450 000个新的耐多药结核病例,定义为耐异烟肼和利福平,发生在2012年(1]。此外,广泛耐药结核病(XDR),它被定义为耐多药结核病与额外的抵抗任何氟喹诺酮类(Fq)和至少1二线注射李(2)抗生素2),据估计占几乎所有MDR病例的10%(2012年1]。

应对耐多药和XDR结核病例需要繁琐,不容忍的治疗方案,可以持续24个月(3]。大荟萃分析显示一个总体成功率54%的耐多药肺结核患者(4]。只有主题与李Fq可用的数据和/或2阻力包括,合用治疗耐多药和XDR结核病例的成功率分别为64%和40%,分别为(5]。

在过去12个月,2个新的分子已经被批准用于治疗耐多药肺结核:bedaquiline (Bdq)由美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品局delamanid。Bedaquiline, TMC207发达,属于公开的一个新类的药物,抑制分枝杆菌的diarylquinolines三磷酸腺苷合成酶(6]。Bedaquiline显示体外药敏结核病和耐多药活动结核分枝杆菌压力(7]。

在老鼠模型中,Bdq与一个有效的杀菌活性(8,9]。Bdq和吡嗪酰胺已被证明有杀菌和消毒效果10- - - - - -12]。

临床试验(C208研究)比较二线背景方案有或没有8周Bdq展示了更高比例的文化转换在6个月(81.0% vs 62.5%) Bdq臂(13,14]。在第二阶段的研究(C208-2)一起Bdq背景方案导致更快的文化转换和较高的文化转换比背景在6个月的治疗方案+安慰剂(15]。疗效的非盲C209研究结果是一致的与C208-2试验(16]。最后,汇集所有人类研究的数据显示一个类似Bdq和安慰剂治疗患者的轻度到中度不良反应率(16]。这些可喜的成果是抵消了一个令人担忧的不平衡之间的死亡人数发现2治疗手臂在C208-2试验中,10 vs 2死亡发生在Bdq-treated患者(15]。

我们的研究的目的是评估的微生物疗效Bdq-containing方案,以及安全性和耐受性方面更好的Bdq在耐多药肺结核患者在同情使用队列在法国,显著增加在耐多药结核病例的数量自2011年以来观测到的(17]。

材料和方法

临时授权使用Bdq被授予法国国家安全机构的药品和保健品。的Bdq扩大提供使用始于2011年。所有耐多药肺结核患者管理Bligny疗养院的医院,在巴黎地区,法国,和治疗由Bdq至少1个月2011年1月至2013年7月被包含在回顾性分析。考虑到Bdq政府目前正在推荐最多6个月(18),这个临时的数据收集分析Bdq治疗6个月,除了病人剩下文化或涂片阳性,一直跟踪直到文化和涂片转换或数据审查(2014年2月)。

标准定义用于耐多药和XDR结核。Bedaquiline被用作一个个性化的公开方法的一部分,这是根据药敏测试(DST)结果由一群多学科专家(耐多药结核病管理集团的法国国家参考中心分枝杆菌[NRC-MyRMA]),调查后实施耐多药结核病管理在法国19,20.]。所有的药物管理直接观察治疗期间住院治疗。Bedaquiline管理由制造商推荐:400毫克每日一次,2周,紧随其后的是200毫克三次每周。肺结核患者重复涂片和文化考试每2周文化转换,和月度。治疗的安全性和耐受性监控通过串行全血细胞计数、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)测量。心电图在基线要求,在2、4、8、12、24周Bdq治疗。QT间隔是纠正心率使用Bazett公式(QT_cB)[21]:校正QT间隔= QT / (RR间隔)^1/2。的延长QT间隔定义为≥60 ms增加。

DST的一线和二线药物是由比例方法的NRC-MyRMA Lowenstein-Jensen介质(22]。

痰涂片和培养转换被定义为2连续-考试至少2周,在基线患者积极的标本。时间转换测量Bdq治疗从一开始的第一个时间2 -考试。相关不良事件被视为Bdq如果这是治疗医生的意见。

回顾性从医疗记录中提取数据。统计分析了使用占据软件,版本11.1 (StataCorp)。的χ²测试或Fisher精确检验是用于比较分类变量。连续变量的比较2-sample Wilcoxon-Mann-Whitney测试。kaplan meier分析是用来评估时间涂片和文化转换。Cox比例风险模型稳健估计的置信区间(CI)是用来评估时间文化转换和解释变量之间的关系。在单变量分析与比较结果相关的变量(P< .20)被引入多元模型后向前逐步策略。比例风险假设的测试和Cox-Snell残差被用来评估模型的有效性。信息缺失患者审查日期的最后一个可用的微生物的结果。P值< 0。被认为是具有统计学意义。

所有患者根据临床实践,包括治疗和了解预期效益和潜在副作用的药物包括Bdq和富有同情心的使用,但没有要求签署同意书。道德的机构审查委员会批准了回顾性的图表总结Bligny医院。

结果

病人的特点

从2010年到2013年,耐多药肺结核患者35收到Bdq至少1个月。中位数年龄为39年(范围、18 - 70年),和28(80%)是男性(表1)。他们中的大多数(n = 34[97%])是在国外出生的。没有HIV-coinfected, 18例(51%)有丙型肝炎病毒(HCV)感染,和8(23%)至少有1更多的并发症,主要是糖尿病(5例[14%])和肾功能衰竭(2例[6%])。

入院时病情

所有患者但1 (n = 34[97%])肺结核,其中包括5例(14%)肺外的参与(2生殖器结核,1 osteoarticular腹腔结核,1心肌肺结核、喉和1结核病)。在34肺结核患者,26例(77%)有双边肺参与,29(85%)至少1肺腔和痰涂片阳性住院(表2)。其余患者Pott疾病。

大多数病人(n = 24[69%])之前有结核病治疗,其中7例(20%)只有一线药物和17(49%)和二线药物治疗。

共有19名患者(54.3%)有XDR结核。在16(45.7%),10例(28.6%)有隔离对至少1 Fq和4(11.4%)至少1 - 2。两个(5.7%)病人容易Fq菌株和2,但医疗使用的禁忌症。隔离对中等数量的9药物有耐药性(范围,5 - 12),包括吡嗪酰胺(n = 25[71.4%])、乙胺丁醇(n = 28[80%]),链霉素(n = 32[91.4%])、氧氟沙星(n = 29[82.9%]),莫西沙星(n = 21[60%]),阿米卡星(n = 11[31.4%]),卷曲霉素(n = 14[40%]),卡那霉素(n = 21[60%])、乙硫异烟胺(n = 28[80%]),环丝氨酸(n = 21[60%]),和para-aminosalicylic酸(PAS) (n = 11 [31.4%])。没有抵抗linezolid。

治疗

Bedaquiline在最初的耐多药肺结核治疗方案包括26例(74.3%)患者,而9(25.7%)已经治疗耐多药结核病的中位数85天(范围,47 - 171)Bdq之前启动。

病人Bdq收到平均4额外的抗生素(范围2 - 5),包括linezolid (n = 33[94.3%]),不是(n = 26[74.3%]),阿米卡星(n = 25 [71.4%]), imipenem结合co-amoxiclav(阿莫西林/克拉维酸;n = 23[65.7%]),环丝氨酸(n = 19 [54.3%]), Fq (n = 16[45.7%])、乙胺丁醇(n = 11[31.4%]),吡嗪酰胺(n = 10[28.6%])、乙硫异烟胺(n = 8[22.9%]),和氯法齐明(n = 5 [14.3%])。值得注意的是,31(89%)接受至少Fq或2,包括15 XDR患者和16 non-XDR病人。

9个(25.7%)患者肺手术(5叶切除术,2 bilobectomies,两肺切除术),发生后111天的中位数Bdq治疗。

功效

Fq(氧氟沙星或莫西沙星)包含方案明显与文化(P=)和痰涂片转换(03P= .02点)3个月的治疗后,短时间的文化转换(P= .02点)。没有发现类似的协会与2 li-containing方案,也与药物的数量记录在DST易感性和活性化合物的数量管理与Bdq协会。

在Bdq治疗6个月,所有患者但1文化转换;这个病人感染了耐多药肺结核菌株对氧氟沙星和莫西沙星,但保持对所有2 lis)。在这种情况下,文化转换后先后取得了235天的Bdq治疗。

在多变量Cox比例风险模型(表3),肺腔和丙肝病毒感染与较慢的时间文化转换(风险比(人力资源),0.04(95%可信区间,幅.20),P<措施和人力资源,0.21(95%可信区间,。08点),P分别为=措施),治疗≥30天与任何Fq与更快的文化转换时间(HR 3.28 (95% CI, 1.30 - -8.27),P= . 01)。介绍在上面的模型中,治疗后与imipenem / co-amoxiclav与较慢(表时间文化转换3),但是在统计学意义的限制(P= 0。06)。的其他变量P在单变量分析< .20(即吡嗪酰胺和双边肺癌介入治疗),没有达到统计学意义。多变量模型中的其他因素没有测试,因为他们没有到达P<水平。20.in univariate analysis.

安全性和耐受性

意思是QT_cB值增加了中位数为1.96 ms(范围、−64 - 71 ms)在Bdq治疗。增加更大,虽然不显著,在患者接受Bdq结合Fq(中位数4.9 ms)或氯法齐明(中位数7.3 ms)比不处理这些2 QT-prolonging药品类(中位数,−5.3 ms)。

总体而言,7例(20%)患者QT的增加_cB≥60 ms基线和3例(9%)有QT_cB值> 500 ms。这些事件被发现与Fq或氯法齐明显著相关。Bedaquiline停止2例(6%)患者是由于持续的QT_cB延伸:1收到莫西沙星,另一个氯法齐明,胺碘酮。没有记录心律失常。

轻度肝酶高度(≥2倍基线)据报道5例(14%)患者,和≥5倍增加发生在2额外的患者(6%)。在后者,海拔是伴随的摄入量抱愧蒙羞的肝毒素的化合物(Fq吡嗪酰胺,PAS)。肝酶海拔是无症状,不导致Bdq停用。在这两个病人,AST和ALT水平Bdq治疗3个月后达到顶峰,在随后的月恢复正常。在1例,治疗不被停职后肝酶升高。

死亡发生在监测期间,病人受到一个先进pharyngolaryngeal癌症,接受Bdq 31天,随后停止,QT_cB延长。早期的文化和痰涂片转换是实现和死亡发生Bdq停用后4个月,9个月后开始公开活跃的疗法。因此,死亡被认为是恶性肿瘤有关。

一个病人在经皮冠状动脉支架植入冠状动脉解剖。没有其它临床相关的不良事件与Bdq有关使用和non-Bdq-related不良事件的总数是80。

讨论

最近的“快速通道”后被FDA批准Bdq,关键是增加这种化合物的临床证据。这个临时的目的分析在6个月的治疗评估数据Bdq一群患者的疗效和耐受性治疗耐多药和XDR结核。

我们的结果表明,Bdq-containing方案按照临时使用指南(18,23)导致高比率(97%)的文化转换为这些难治性患者6个月后。加快文化转换与Fq-containing方案有关,而肺腔和丙肝病毒感染与慢时间转换有关。整体治疗耐受良好,尽管QT的事实_cB延长是相当常见的。

在我们的研究中,文化Bdq转化率为97%后6个月。这是高于随机试验进行到目前为止(14- - - - - -16]。兴趣,Bdq结合linezolid在94%的病人。有关角色linezolid治疗耐多药结核病,尤其是Fq-resistant菌株最近强调,可能部分解释我们满意的结果(24]。的确,转化率87%的文化已经被报道在耐多药肺结核患者linezolid [25]。值得注意的是,XDR患者的比例在后者的研究和在大多数linezolid-treated军团是10%左右25- - - - - -27]。在葡萄牙耐多药肺结核组的高速率与linezolid XDR结核治疗,只有57%的受试者实现文化转换在6个月(28]。在我们的群体中,66%的病人接受了碳青霉烯和co-amoxiclav。这种结合linezolid-containing方案也有前途的初步结果显示(26]。事实上,89%的患者接受了Fq或2李也必须考虑当评估结果中观察到我们的队列。事实上,后者的主要作用药物类,特别是Fq已经强调[5,29日- - - - - -32]。这是强化了这一事实Fq使用独立的唯一因素与更快的文化转换在我们的研究中。这一发现表明,Bdq不能取代Fq的快速杀菌活性。这与先前的早期的杀菌活性研究是一致的33]。在与现有的数据9,10,34)、吡嗪酰胺结合Bdq没有影响文化转换在我们的研究中。这一发现可能与降低的患者数量窝藏pyrazinamide-susceptible菌株。此外,Bdq /吡嗪酰胺组合的协同杀菌效果的预防复发是欣赏在治疗结束后随访。

在我们的群体中,长时间的文化转换与肺穴蚀现象和丙肝病毒感染的存在。尽管肺穴蚀现象是众所周知的治疗失败的风险因素(31日,35),丙肝病毒感染只有与肝炎的风险增加有关肺结核治疗期间(36),但不差的治疗结果37]。

副作用相当常见的在我们的研究中,通常是在耐多药肺结核治疗。Bdq-associated不良事件大多是轻度或中度和自发退化。的比例的患者经历了≥60 ms QT_cB增加治疗期间(20%)高于先前的研究,发现在C209试验,在患者接受Bdq与氯法齐明[16]。值得注意的是,QT_cB值> 500 ms也更频繁的在我们的研究中(9%)和导致Bdq停药2例。然而,正如之前报道,没有发生心律失常。肝酶升高的发生率(14%)相当与先前的试验,有严重(≥5倍)增加报道只有6%的病人(16]。

在我们的研究中,只有死亡是记录在一个病人严重的基础疾病。外科手术后发生,几个月后停止Bdq,并不与> 500 - QT女士_cB值。

这项研究有一些局限性,主要来自其观察自然。评估的选择6个月的文化转换和时间转换代理标记的治疗结果由我们临时分析的目的是合理的。治疗结果数据尚未公布。直到失败或复发是耐多药结核病治疗的一个主要问题,我们的中间结果进行解释时应特别谨慎。Bdq的个人作用的评价治疗疗效和安全性也受到伴随药物的使用异构数组作为个性化的治疗方案的一部分。此外,我们没有比较我们的结果在Bdq队列控制杆。然而,在我们的队列与大量的XDR结核、替代Bdq很少。最后,QT间隔是纠正心率使用Bazett Fridericia公式,而是Bdq制造商推荐的。Bazett公式在高和低心率不准确,但它无疑是最广泛使用的校正和更好的反映了日常临床实践。

总之,这项研究表明Bdq结合其他活跃的药物有可能实现高转化率的文化先进耐多药和XDR结核与附加阻力对公开多个一线和二线药物。虽然短期安全数据看起来让人安心,是至关重要的遵行所有患者对严重不良事件即使Bdq中止。这是组合的前景的重大Bdq公开与其他创新的药物(38]。

笔记

致谢。作者感谢所有医生和微生物学家研究提供数据。

财政支持。L。g是由提供的科研补助金意大利社会传染性和热带疾病。

潜在的利益冲突。B。h .收到费用从杨森制药对耐多药肺结核(MDR)圆桌会议。j . r .属于一个研究小组,接到杨森制药研究资助。m . j .收到支付相关的讲座从阿斯利康耐多药结核病。所有其他作者报告任何潜在的冲突。

作者所提交的国际形式披露潜在的利益冲突。编辑认为冲突相关手稿的内容已经披露。

引用

附录

耐多药结核病管理小组的成员的法国国家参考中心分枝杆菌。c . Andrejak c·伯纳德·f . Brossier k . Chadelat b . Dautzenberg诉Jarlier l . Raskine b .阿波罗·里维尔Veziris。

法国耐多药结核病医生群体的成员。c . Appere(一侧),p . Assouline (Longjumeau), r . Borie (Paris-Bichat), l . Boukari (Bondy), m . Caseris (Paris-Bichat),大肠Caumes (Paris-Pitie-Salpetriere), y Douadi,(圣昆廷监狱),j . Dumoulin(布洛涅-比扬古),c·杜瓦(Juvisy-sur-Orge), j . f . Faucher(比),美国Gallien (Paris-Saint-Louis), c .导丝(普瓦捷),j . Le Grusse(图卢兹),a·洛佩斯(Paris-Lariboisiere), j·l·梅纳德(Paris-St-Antoine), j . m . Naccache (Paris-Tenon), b·菲利普(Pontoise), c . Richaud (Paris-Necker), h·萨阿德(拉翁)。

作者指出