临床前心脏电生理、临床QT间期延长和多种药物的点扭转之间的关系:药物开发中临时安全边际的证据gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

摘要目的:gydF4y2Ba试图确定临床前心脏电生理数据(体外和体内)的相对价值，以预测在临床使用的尖端扭转(TdP)的风险。gydF4y2Ba方法:gydF4y2Ba已发表的hERG(或gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba})活动，心脏动作电位持续时间(在90%复极时;美国gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba)和犬的QT延长与100种药物在人的QT效应和TdP报告进行比较。这些数据与临床使用期间获得的游离血浆浓度(有效治疗血浆浓度;ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba})．药物分为5类:(1)a类、III类抗心律失常药物;(2)因TdP问题退出市场的;(3)可测量的人类TdP发病率/大量报告;(4)人类TdP的分离报告;(5)人类无TdP报告。gydF4y2Ba结果:gydF4y2Ba数据来自hERG(或gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba})分析，除了ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}有52种药物的数据可用。对于第1类药物，数据为hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba美国,gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba动物的QTc和人的QTc一般接近或叠加于ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}值。这种关系在其他类别中没有耦合，数据之间的关系更复杂。在第1类(胺碘酮除外)中，hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba和ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}(最大值)在0.1- 31倍之间。第2类药物(0.31- 13倍)和第3类药物(0.03- 35倍)的范围相似。发现第4类药物的传播范围很大(0.13- 35 700倍);这一类别包含了各种各样的机制，从可能产生影响的药物gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}在不涉及通道阻滞的情况下，临床使用电流(如斯帕沙星)增加到硝苯地平(35 700倍)。最后，对于大多数5类药物，hERG/之间有30倍的>分离gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}活度和ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}值得注意的是维拉帕米(1.7倍)除外，它对人无QT延长;这可能是由于它与心脏离子通道的多重相互作用。gydF4y2Ba结论:gydF4y2Ba该数据集证实了人们普遍持有的观点，即大多数与人体TdP相关的药物也与hERG K相关gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道阻塞浓度接近或叠加在临床使用发现的游离血浆浓度上。中间有30倍的空白gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}和hERG ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba对于目前正在进行临床评估的药物可能足够了，但对于未来的药物研发项目，制药公司应考虑增加这一差额，特别是针对非衰弱疾病的药物。然而，与多个心脏离子通道的相互作用可以减轻或加剧阻塞后APD和QT的延长gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}电流本身和复极延迟本身并不一定会造成扭曲。显然，为了预测一种新的候选药物在人体中的致鼻风险，需要对体外和体内数据进行综合评估。gydF4y2Ba

初审时间36天。gydF4y2Ba

应用程序1完整版本的文章，包括源数据和参考gydF4y2Ba

1介绍gydF4y2Ba

药物引起的QT间期延长和尖扭转(TdP)的出现已被公认为在使用包括再极化延迟抗心律失常药物在内的广泛药物治疗期间的一个潜在风险gydF4y2Ba[1]gydF4y2Ba，各种抗组胺药gydF4y2Ba(2、3)gydF4y2Ba,抗精神病药物gydF4y2Ba[4]gydF4y2Ba，抗微生物剂gydF4y2Ba［5］gydF4y2Ba，及其他gydF4y2Ba(5 - 10)gydF4y2Ba．对于绝大多数这些试剂，已经证明复极的减缓是快速激活的延迟整流钾电流抑制的结果(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba})，它是由人类乙醚-à-go-go-related基因编码的电压依赖性钾通道(hERG KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道;IUPHAR分类:KgydF4y2Ba_vgydF4y2Ba11.1gydF4y2Ba[11]gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

1997年，专利药品委员会(CPMP)发布了一份“要点考虑”文件，为非临床和临床方法评估QT间期延长和非心血管药物TdP的风险提出了建议gydF4y2Ba[12]gydF4y2Ba．自从本文档出现以来，在制药行业中有很多关于各种体外和体内技术在临床前检测此类活性的相对优点的争论gydF4y2Ba(13 - 15)gydF4y2Ba．在CPMP文件发布约2年后进行的一项行业内实践调查表明，尽管行业非常重视这个问题，但在方法上存在很大的差异gydF4y2Ba[16]gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

对临床前试验的预测价值缺乏信心的一个原因是，与人TdP相关的每种药物似乎在其电生理特征方面讲述了不同的故事。显然，人们对与hERG K相互作用的重要性达成了共识gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba渠道，但即便如此，无论是在制药行业还是在药品监管部门，都没有就安全边际的构成达成一致。当药物作用于除hERG K外的其他心脏离子通道时，风险评估就更加复杂了gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba渠道，这是通常的情况。gydF4y2Ba

因此，我们对最初列出的100种药物的非临床和临床数据进行了文献调查，以评估各种类型数据的预测性。这些药物首先根据其致扭倾向进行分类，然后是有效游离治疗血浆浓度(ETPC)的信息gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba})抑制hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}对体外心脏动作电位持续时间、犬QT间期延长和人QT间期延长的影响进行了整理和表格化。希望这些数据，第一次一起呈现，将有助于正在进行的关于畸形倾向的临床前检测的辩论，为设定临时安全边际提供证据，并鼓励进一步的研究。gydF4y2Ba

2方法gydF4y2Ba

方法如下:gydF4y2Ba

1. 1gydF4y2Ba

   一份包含100种药物的清单被编制出来，涵盖了一系列的治疗类别。该清单包括大多数与人类TdP或QT延长有关的药物，以及其他没有这种关系，但由于治疗级别、药物相互作用等原因而受到一定程度审查的药物，此外还有旨在延迟心脏复极的药物(即Ia类和III类抗心律失常药物)。gydF4y2Ba

2. 2gydF4y2Ba

   这些药物被分为五类致扭倾向:gydF4y2Ba

类别1:gydF4y2Ba延长再极化(a类和III类)抗心律失常(有gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}阻滞作为一个完整的药效学机制，QT延长作为一个预期的，理想的效果)。gydF4y2Ba

类别2:gydF4y2Ba由于被治疗疾病的TdP风险不可接受，已在至少一个主要监管地区从市场上撤回或暂停的药物。gydF4y2Ba

3级:gydF4y2Ba在人类中有可测量的TdP发生率的药物，或在已发表的文献中存在大量的病例报告。gydF4y2Ba

类别4:gydF4y2Ba在人类中已经有孤立的TdP报告的药物。gydF4y2Ba

5级:gydF4y2Ba目前还没有关于人类TdP的发表报道的药物。这类药物还包括一些与导致TdP的药物相互作用有关的药物(如酮康唑)，但单独使用时与TdP病例无关。gydF4y2Ba

注意:红霉素在上述清单中出现了两次，因为有两种配方具有不同的致鼻倾向:静脉注射(第3类)和口服(第4类)。由于药物相互作用导致TdP，米比弗拉迪在不到一年的时间内从市场上撤出;然而，没有明确的证据表明这种药物本身会引起TdPgydF4y2Ba[17]gydF4y2Ba，所以它没有被列为第二类。相反，它被归为第4类，因为在文献中有一个关于TdP的报告gydF4y2Ba[18]gydF4y2Ba．完整的数据集和源引用可通过本文的电子版本(gydF4y2Bahttp://www.elsevier.com/homepage/sab/cardio/doc/Redfern_full.pdfgydF4y2Ba)，或可向作者索取。gydF4y2Ba

1. 3.gydF4y2Ba

   整理的数据如下:gydF4y2Ba

   1. (一)gydF4y2Ba

      药品名称、药品类别(如上)、分子量;gydF4y2Ba

   2. (b)gydF4y2Ba

      血浆蛋白结合%和ETPC的公布值和范围gydF4y2Ba_{总计gydF4y2Ba}；这些资料尽可能从当前使用药物的在线数据库(或从旧药物的标准医学参考文献)中获得(例如参考文献)。gydF4y2Ba(19、20)gydF4y2Ba)，以限制所引用的参考文献数目。ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}然后计算每种药物的(nM)。ETPC的发布值在哪里gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}(nM)是可用的，并且大于计算值，因此使用较高的值。gydF4y2Ba

   3. (c)gydF4y2Ba

      发布的集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba值gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}在哺乳动物心脏组织和转染了herg的细胞系中。HERG数据gydF4y2Ba非洲爪蟾蜍gydF4y2Ba除非没有其他hERG或gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}可用的数据。数据来自hERG或gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}化验(以下简称“hERG/”)gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}’)和所有其他电生理数据(见下文)均来自通过MEDLINE获得的原始参考资料(1966年至2002年5月)。gydF4y2Ba

   4. (d)gydF4y2Ba

      已公布的在90%复极时引起心脏动作电位持续时间增加10-20%的电位值(APD)gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba)用于体外制剂。APD增加10%gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba在这类研究中，达到统计显著性的最低增幅通常是什么?在最近的一项调查中，大多数制药公司认为生理上显著的变化程度是什么gydF4y2Ba[16]gydF4y2Ba．通常无法确定APD增加10-20%的浓度gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba间隔，所以浓度产生APD的百分比增加gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba使用了最接近这个范围的方法。gydF4y2Ba

   5. (e)gydF4y2Ba

      公布的剂量值与比格犬10-20%的QTc延长有关，如果无法获得犬类数据，则为其他物种。在有意识的犬类研究中，10%的QTc增长通常是达到统计显著性的最小增长，也是同一调查中大多数制药公司认为生理上显著的变化程度gydF4y2Ba[16]gydF4y2Ba．通常无法确定使QTc间隔增加10-20%的剂量，因此使用最接近这一范围的使QTc增加百分比的剂量。也有一些例子，原始源引用中没有引用百分比变化，或者由于缺乏基线数据而无法计算百分比变化。gydF4y2Ba

   6. (f)gydF4y2Ba

      已公布的血浆浓度值与比格犬的10-20% QTc延长有关，如果无法获得犬类数据，则为其他物种。这类数据在第一类之外很少有。gydF4y2Ba

   7. (g)gydF4y2Ba

      与人体10-20% QTc延长相关的已公布剂量值。选择这个变化程度是为了与从狗身上获得的数据一致。血浆浓度在可获得的地方给出，但此类数据在第1类以外极为罕见。gydF4y2Ba

2. 4gydF4y2Ba

   52种药物ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}和hERG(或gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba})集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba数据是可用的，ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}在电生理数据的旁边绘制了范围示意图。对于特非那定，考虑到QT延长效应是由于母体化合物，而抗组胺活性是由于代谢物，ETPC数据gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}来自对存在细胞色素PgydF4y2Ba_450gydF4y2Ba抑制剂。gydF4y2Ba

3. 5gydF4y2Ba

   发表的最低hERG/的比率gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba值除以ETPC的上值gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}计算所有52种药物的剂量范围并在对数刻度上绘制。gydF4y2Ba

4. 6gydF4y2Ba

   在这52种药物中，有3种药物(分别来自第1、2和5类)对hERG/有相当完整的浓度-效应数据gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}美国,gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba、犬QT间期和人QT间期，并在ETPC旁绘制叠加图gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}的范围内。gydF4y2Ba

3的结果gydF4y2Ba

最初的100种药物清单涵盖了各种各样的治疗适应症和给药方案。然而，该清单中的许多药物信息不完整，无论是ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}数据或电生理数据。最终，在最初的100种药物列表中，52种药物同时拥有ETPC数据gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}和hERG /gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba是ETPC的示意图吗gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}数据以及体外和体内电生理学数据，对于52种药物，ETPC均可获得数据gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}和hERG /gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}．对于ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}有范围的数据被绘制出来;否则，呈现单一浓度。对于hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}数据，从最小公布的IC绘制频带gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba价值上升。对APD影响的数据gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba(导致APD增加10-20%的浓度的最低公布值gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba大多数这些药物，包括第1类和第2类中的所有药物，都可以获得。对动物中QTc的影响数据(导致体内QTc增加10-20%的已公布浓度的最低值)和对人类QTc的影响数据(导致人体QTc增加10-20%的已公布浓度的最低值)也在可用的地方进行了绘制。gydF4y2Ba

3.1 hERG /gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}

在hERG/方面有一个趋势gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba从第2类移动到第5类时，其效力趋于减弱。不过，第一类的效力范围与其他四类的效力范围差不多大。更引人注目的是ETPC之间的分离gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}(max)和最低报价hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba价值。除胺碘酮外，大多数第一类药物('gydF4y2Baa类和III类抗心律失常药物gydF4y2Ba)有hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}活动接近或叠加于它们的ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}值。第二类('gydF4y2Ba因TdP而被撤销/暂停gydF4y2Ba')和3 ('gydF4y2Ba可测量的发病率/大量的TdP报告gydF4y2Ba”)。第4类药物的情况喜忧参半。gydF4y2Ba人类TdP的孤立报告gydF4y2Ba”)。最后，对于第5类药物('gydF4y2Ba没有关于人类TdP的报道gydF4y2Ba’)，hERG/之间有明显的区别gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}活度和ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}值。有一个值得注意的例外:维拉帕米，它没有QT延长，尽管hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}活动接近ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}的范围内。gydF4y2Ba

美国3.2gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba也表明，对于第1类药物，其浓度导致APD增加10-20%gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba与hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}活动和ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}和预期的一样，除了胺碘酮。大多数第2类药物也增加了APDgydF4y2Ba_90gydF4y2Ba浓度接近hERG/的最低公布值gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba．对APD影响的数据gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba仅适用于第3类中的4种药物(硫脲嗪、贝地地尔、氟莱卡因和红霉素)，其中hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}也可获得数据。在每一种情况下APDgydF4y2Ba_90gydF4y2Ba但浓度高于抑制hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}；贝地地尔和弗莱卡因德，APDgydF4y2Ba_90gydF4y2Ba在较高浓度时缩短。对APD的影响没有明确的模式gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba在第4类中，有些药物增加了这个参数，有些药物减少了这个参数，或者有双相效应。5类药物中APDgydF4y2Ba_90gydF4y2Ba数据(除了hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}如有数据)，氯苯那敏可增加APDgydF4y2Ba_90gydF4y2Ba维拉帕米有双相作用，甲氟喹和地尔硫卓可降低，埃巴斯汀和他莫西芬无作用。gydF4y2Ba

3.3体内QTcgydF4y2Ba

同样，对于第1类药物，在体内引起QTc升高10-20%的浓度一般接近ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}范围，hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba导致APD增加10-20%的浓度gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba（gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)．在这里，值得注意的例外是胺碘酮，在ETPC中观察到QTc的变化gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}而体外电生理变化需要更高的浓度(如上所述)。在第2类中，在低于hERG/的浓度下，体内QTc增加了10-20%gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba对于西沙必利、塞尔丁多和特非那定，而阿司咪唑在公布的hERG/值范围内达到了这种效果gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba（gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

3.4人类QTcgydF4y2Ba

同样，对于第1类药物，导致人体QTc增加10-20%的血药浓度与临床前试验中引起电生理效应的血药浓度相近(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)．不幸的是，这类数据很少在这个类别之外获得，因此无法识别出明确的模式。gydF4y2Ba

3.5 hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba和ETPCgydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}

游离治疗性血浆浓度与hERG/活性之间的差值gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}这些药物见gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba．这些是最低报价的hERG/的比率gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba值除以ETPC的上值gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}范围，以对数刻度标出。在第1类(Ia类和III类抗心律失常药物)中，除替地沙米(31倍)和胺碘酮(1400倍)外，所列所有药物的边际值均<30倍，这两种药物均具有较低的致torsadr倾向。所有因TdP而被召回/暂停销售的药物(第2类)的利润率都远低于30倍(范围0.01- 13倍)。目前上市的与可测量的TdP发生率/大量报告相关的药物(第3类)的边际值也小于30倍，除了吡莫西特(pimozide)刚好超出这个值(35倍)。对于第4类药物(“TdP的独立报告”)，有很大的差异，从0.13倍(斯帕沙星)到35 700倍(硝苯地平)。最后，除了维拉帕米(1.7倍)和酮康唑(11倍)外，在临床使用中没有TdP报告的药物(第5类)，边际值从23倍到3311倍不等。每个类别中明显的“异常值”在讨论中进行了评论。gydF4y2Ba

第5类药物中对APD作用的研究相对较少gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba和QTc，即APD的等价图gydF4y2Ba_90gydF4y2BaQTc裕度的价值将是有限的，特别是当存在物种差异、双相浓度-响应曲线和不精确或不完整的数据(例如，浓度增加10-20%并不总是可用的)的复杂性时。相反，类别1、2和5的代表被选为覆盖图，以说明完整数据集的可能性。gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba是一组三种药物的叠加图，其中大部分电生理变量的浓度效应数据可用。这些更详细的叠加图证实并扩展了上述发现。对于多非利特(一类药物的一个例子)，hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}美国,gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba与人类QTc是可以重叠的。特非那定(第2类)对APD的影响gydF4y2Ba_90gydF4y2BaQT最小或无。对于这两种药物，临床游离血浆浓度范围侵犯了hERG浓度-反应图的底部，而他莫西芬(第5类)有明显的分离。该药物对APD无明显影响gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba和QTc，与TdP无关。gydF4y2Ba

4讨论gydF4y2Ba

4.1点扭转涉及的机制gydF4y2Ba

TdP是一种可能危及生命的室性快速心律失常，其特征是QRS复复体围绕假想的等电线不断改变形态。药物诱发的TdP心律失常的触发器似乎是室性额外跳动，这可能是由产生于具有较长复极期的细胞(典型的浦肯野纤维和/或中心肌细胞)的早期去极化引起的。是否局灶性活动或再进入通路是心律失常持续的原因尚不清楚gydF4y2Ba[8, 21岁,55岁,56岁,66年)gydF4y2Ba这两种机制可能同时存在gydF4y2Ba[22]gydF4y2Ba．TdP发作可以自我终止，也可以退化为心室颤动。gydF4y2Ba

有令人信服的证据gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}抑制是TdP的主要危险因素，这将被讨论。主要通过阻断缓慢激活的延迟整流钾通道(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_KsgydF4y2Ba)，或通过延缓钠离子和l型钙离子通道的失活(或从失活中恢复)来阻碍复极，因此可以预期会引发TdP。甲氟喹就是一个例子gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_KsgydF4y2Ba阻滞剂(它在抑制电流方面比在稍强一些)gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}[23]gydF4y2Ba，但也会抑制gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{Ca, LgydF4y2Ba}[24]gydF4y2Ba)，但它并没有与TdP相关联。更广泛的药物临床经验，相对选择性gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_KsgydF4y2Ba在扣除供款gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_KsgydF4y2Ba阻断是人类TdP的危险因素。药物性TdP的其他危险因素包括女性、心动过缓、低钾血症、药物相互作用、快速给药(静脉)、结构性心脏病、基线QT间期延长和遗传变异(多态和突变)gydF4y2Ba[25]gydF4y2Ba．有人认为，这些风险因素通过减少净再极化电流起作用，从而限制了“再极化储备”。gydF4y2Ba[26]gydF4y2Ba．TdP也可发生于局部心脏缺血，这种心律失常见于心肌梗死后，尽管罕见gydF4y2Ba[27]gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

4.2数据集的局限性gydF4y2Ba

在试图从中得出任何结论之前，有必要讨论一下我们的数据集的局限性。首先，它被限制于已经上市的药物(或至少是临床开发的晚期)，其中一些已经在体外心脏动作电位制剂中测试了对犬QT的影响，(其中一半)在hERG/gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}．到目前为止，可以理解的是，体外电生理学家将他们的研究重点放在那些与人QT延长和TdP相关的药物上，或者由于其治疗类别而受到怀疑。“药典的hERG筛选”很可能会发现一些有效的hERG KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba从未与QT延长或TdP相关的通道阻滞剂，添加到我们数据集中的一个这样的化合物:维拉帕米(见下文)。其次，在我们的每一个类别中，很难判断临床使用的相对致扭倾向，因为这也必须考虑到患者群体的规模和性质，以及典型的治疗时间。此外，第4类中一些明显的TdP发生率(“TdP的孤立报告”)可能被误诊。第三，游离血浆浓度的估计依赖于已发表数据的准确性，特别是血浆蛋白结合。最后，应该指出的是，编译我们的数据集的目的完全是为了gydF4y2Ba未来gydF4y2Ba记住药物开发，整理的信息不应用于回顾性地重新评估任何药物的致伤风险。此外，任何关于上市药物的非临床电生理学新发现都不应改变风险评估——如果一种药物已被安全使用数年而没有引起TdP，随后在hERG试验中显示的活性(例如)不会突然使其不安全。gydF4y2Ba

4.3阻断hERG K的药物的致扭倾向gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道gydF4y2Ba

延长人类QT期的药物(不包括抗心律失常药物)的数量远远超过100种gydF4y2Ba[10]gydF4y2Ba，其中许多药物在临床安全使用方面有着悠久的历史。一个明显的问题随之而来:为什么一些与QT延长有关的药物明显没有致torsadae作用，而另一些药物却被认为有如此大的风险而被撤回或暂停临床使用?显然，撤回/暂停销售的决定并不一定只与TdP的发生率有关，因为在作出这一决定之前，还考虑了其他因素，如疾病目标的严重性和替代药物的可得性。从现有的证据来看，它似乎与给药方案或治疗时间无关。gydF4y2Ba

一种可能的解释是临床疗效所需的浓度和产生hERG/抑制的浓度之间的差距gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}电流，APD延长gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba或QT间期延长。hERG /gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}数据更容易处理，因为有一个定量值(ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba)，而对其他参数(APDgydF4y2Ba_90gydF4y2BaQT间期)。此外，鉴于第1类药物的各种效应(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}抑制，APD增加gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba和QT间期)发生在每一种药物的相同浓度，在其他类别中，药物通常对APD有不同的影响gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba在不同的组织，两相浓度-效应关系，或两者。此外，动作电位数据受物种差异、频率依赖性、所使用麻醉药可能的残留效应以及某些药物与灌注系统内非生物表面的结合等并发症的影响，而QT数据则容易受到心率变化的不适当校正以及(对于麻醉制剂)常用麻醉药对QT间期的影响等问题的影响gydF4y2Ba[16]gydF4y2Ba．显然，我们应该关注利润率，而不是hERG K的绝对效力gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba渠道:虽然第2类药物(“因TdP而撤出/暂停上市”)中除了一种(格帕沙星)外，所有药物的hERG/都更强gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}与第5类药物(“无TdP报告”)相比，我们5类药物之间的重要差异可以从边际数据(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

从我们的数据集来看，一般来说，ETPC之间几乎没有差距的药物gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}和hERG /gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba与人的TdP相关，而有较大边际值的则无关。值得注意的例外情况将在下面讨论。不考虑这些“异常值”，1-3类药物的空白范围是相似的(约0.01- 30倍)，而第5类药物的空白范围大于30倍，除了苯妥英(23倍)和环苯唑啉(24倍)，它们略低于这一空白范围。第4类(“TdP的孤立报告”)是一个有趣的“混合包”，包含一种与hERG/相关的药物gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}活性在其治疗血浆浓度范围内(斯帕沙星)，而其余的至少有一些治疗余地，如预期的。有可能这种抗生素的某些其他特性(或缺乏某种特性)减轻了TdP的高发。gydF4y2Ba

4.4“异常”药物gydF4y2Ba

尽管我们应该把边际看作一个连续体，ETPC之间有30倍的边际gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}和hERG /gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba似乎在大多数与TdP相关的药物和那些与TdP无关的药物之间有一条分界线。然而，也有一些值得注意的例外:胺碘酮(1400倍)、氟西汀(106倍)、环丙沙星(183倍)、苯海拉明(880倍)和硝苯地平(35 700倍)，它们都与TdP有关。相反，维拉帕米的切缘不到两倍，但这种药物不能延长QT，更不用说诱导TdP，酮康唑也有小的(11倍)切缘，但显然不是心律失常。“假阴性”和两个“假阳性”的可能解释是什么?gydF4y2Ba胺碘酮gydF4y2Ba是一种非典型的III类抗心律失常药物，一些评论家质疑它是否真的应该被认为属于这一类gydF4y2Ba[14]gydF4y2Ba，因为它还具有I类、II类和IV类活性，以及血管扩张剂和抗缺血作用gydF4y2Ba[28]gydF4y2Ba它需要长期治疗才能发挥抗心律失常的作用gydF4y2Ba[28]gydF4y2Ba．这是值得比较和对比的药理学gydF4y2BabepridilgydF4y2Ba而且gydF4y2Ba维拉帕米gydF4y2Ba，因为它们都被归类为“钙通道拮抗剂”，但它们都有多种其他作用。在贝比地尔的情况下，这是一种复杂的药物与其他离子电流的作用，包括gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_KsgydF4y2Ba(29、30)gydF4y2Ba它也有负向变时作用gydF4y2Ba[31]gydF4y2Ba这将有助于促进TdP得以实现的条件。另一方面维拉帕米没有心动过缓的作用，没有影响gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_KsgydF4y2Ba当前的gydF4y2Ba[30]gydF4y2Ba不延长QT期gydF4y2Ba[32]gydF4y2Ba．gydF4y2Ba酮康唑gydF4y2Ba也有较小的边际(11倍)，但当作为唯一药物使用时，与TdP没有关联。众所周知，其与特非那定的相互作用导致TdP主要归因于其对CYP3A4的抑制作用gydF4y2Ba[２]gydF4y2Ba．但酮康唑本身可延长豚鼠QT间期gydF4y2Ba(到三十五)gydF4y2Ba，因此在阻断hERG K的附加效应gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道可能有助于这种联合治疗的促心律失常潜力。只有一份关于TdP的报告gydF4y2Ba氟西汀gydF4y2Ba自20世纪80年代中期推出以来，在一位老年女性患者身上gydF4y2Ba[36]gydF4y2Ba．作者假设，这可能是由于5- ht诱导的血管收缩增强，这已被观察到发生在内皮受损的冠状动脉。TdP的发生率与gydF4y2Ba环丙沙星gydF4y2Ba是非常低的(0.3例/ 1000万处方)，这个数值是根据5.5年历史队列研究的两份报告得出的吗gydF4y2Ba[37]gydF4y2Ba．这些都没有伴随任何心电图记录，患者的详细信息，或任何联合治疗的信息，所以还没有证实发作是否直接由药物引起。在解释这些事件方面，环丙沙星可能引起组胺的释放gydF4y2Ba[38]gydF4y2Ba，进而可能导致冠状动脉血管收缩gydF4y2Ba[39]gydF4y2Ba可以想象，在非常罕见的情况下，这可能会在易感人群中产生病理生理后果。用这种方法来解释两名服用了约6600万份处方的患者发生的事件，并不是一种不切实际的想法。gydF4y2Ba苯那君gydF4y2Ba自20世纪40年代中期以来，无论是作为处方药还是各种非处方药，TdP已被广泛使用，但我们在文献中只发现了两例明显的TdP病例。由于没有给出关于联合治疗、潜在疾病或心律失常本身的细节，这两个病例不能确信地归因于这种药物的作用。与环丙沙星一样，这些报告是历史队列研究的一部分，没有伴随患者的任何细节gydF4y2Ba[40]gydF4y2Ba．这些报告是令人惊讶的，因为这种药物即使在过量后也没有TdPgydF4y2Ba[41]gydF4y2Ba．也许最大的不正常是巨大的差额gydF4y2Ba硝苯地平gydF4y2Ba．在20多年的临床应用中，已有2例TdP报告。这两例患者均患有心血管疾病，两例发作均归因于这种血管扩张剂引起的冠状动脉“偷取”引起的局部心肌缺血gydF4y2Ba(使)gydF4y2Ba．从ETPC的比值可以明显看出这一点gydF4y2Ba_{未绑定gydF4y2Ba}致hERG ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba对于硝苯地平来说，这两例都不是由于作用所致gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}电流。值得一提的是红霉素:大多数报道的TdP病例都是在快速静脉注射该药物后观察到的，此时血浆浓度可达到微摩尔范围gydF4y2Ba[46]gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

4.5对保证金大小的可能解释gydF4y2Ba

转染细胞系中hERG浓度效应曲线的检测gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba例如)揭示了对于所有药物来说，在“阈值效应”和IC之间最多大约有一个对数数量级gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba．因此，理论上人们会预期ETPC之间有10倍的利差gydF4y2Ba_{释放(max)gydF4y2Ba}和hERG ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba就足够了，而在实际操作中，“安全”裕度似乎是30倍(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)．对此有多种可能的解释。首先，有时个体血浆浓度可能超过ETPC值gydF4y2Ba_{释放(max)gydF4y2Ba}在我们的数据集中使用，这些浓度可能会侵犯hERG K的功能gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道。这可能是意外过量的结果，也可能是血浆蛋白结合的个体差异所致gydF4y2Ba[47]gydF4y2Ba或者在药物代谢中。其次，许多这些药物是亲脂性的，聚集可能发生在细胞内或细胞质膜内的肌细胞中，因此在hERG K附近的局部浓度gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道可能超过游离血浆浓度gydF4y2Ba[48]gydF4y2Ba．第三，由于缺乏辅助亚基和其他生化因素，转染的hERG通道的效价可能低于在体内发生的效价。此外，在hERG K的功能上可能存在个体差异gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道(如通道密度)，或电解质浓度变化引起的功能波动。gydF4y2Ba

关于是否使用集成电路的争论也开始了gydF4y2Ba_20.gydF4y2Ba值甚至ICgydF4y2Ba_10gydF4y2BahERG的值而不是ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba．保留使用集成电路的理由gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba值是明显的，因为这是通过s型对数浓度效应曲线所能得到的最精确的测量，并且在hERG测定的情况下，如上所述，几乎所有测试药物的曲线的形状和斜率都非常相似。因此，最好在hERG K中保留最准确和最熟悉的药物效力测量gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道(即IC)gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba)并相应地向上调整安全裕度，而不是根据s型测井浓度效应曲线的不可靠部分(略高于背景噪声)截取的截距设置较小的裕度。然而，这种说法不应该被认为是指10-20%的抑制gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}电流的生理意义可以忽略不计:从我们的数据集可以合理地得出结论，10-20%的抑制gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}hERG试验中的电流将转化为可检测到的APD增加gydF4y2Ba_90gydF4y2BaQT间期，至少对于那些抑制gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}不会被其他心脏离子通道的相互作用抵消。gydF4y2Ba

4.6混合离子通道活性gydF4y2Ba

从我们的数据集来看，似乎对hERG K有相对选择性的药物gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba与其他心脏离子通道(特别是a类和III类抗心律失常药物，胺碘酮除外)相比，hERG/的抑制具有浓度效应曲线gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}美国,gydF4y2Ba_90gydF4y2BaQT间期(狗和人)几乎是重叠的(gydF4y2Ba图1和图3gydF4y2Ba)．那些具有混合离子通道活性的(如特非那定)没有:延长APD所需的浓度gydF4y2Ba_90gydF4y2BaQT间期与阻断hERG/的无关gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}．据推测，它们对其他离子通道(主要是钠离子通道和l型钙离子通道)的影响抵消了抑制gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}在美国gydF4y2Ba_90gydF4y2BaQT间期。gydF4y2Ba

为了评估混合通道活性对致扭倾向的影响，我们应该考虑选择性hERG K的致扭潜力gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道阻滞剂。数据集中的以下药物是相对选择性的hERG KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道阻滞剂:醛卡兰、多非利特、西沙必利、阿司咪唑和塞丁多。这些药物在hERG上的效力都在低纳米范围内(即50纳米或更少)，并且在临床试验中与TdP相关(多非利特、阿尔莫卡兰)，或者由于TdP的高发率(西沙必利、阿司咪唑、塞尔丁多)而被召回。因此，似乎相对选择性的hERG KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba迄今为止，当血浆浓度进入抑制通道的范围时，通道阻滞剂与人体TdP有关。所以如果hERG KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道堵塞是一个关键的危险因素，可以想象，一些混合活性化合物发生心律失常所需的血浆浓度可能相当精确——在一定浓度下，离子通道的组合效应可能相互作用，产生心律失常发生的条件。在这种假设的情况下，TdP的风险将降低浓度高于或低于这一临界点。例如，奎尼丁的例子就证明了这一假设gydF4y2Ba[49]gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

这里要指出的一点是，我们不应该对一种在hERG K处具有混合通道活性的非抗心律失常候选药物感到安慰gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba在接近其治疗范围的浓度，但产生相对较少的QT延长。考虑到III类抗心律失常研究项目的圣杯是获得具有离子通道活性“正确”平衡的制剂gydF4y2Ba[50]gydF4y2Ba在美国，一个非抗心律失常研究项目靠运气实现这一目标的可能性肯定相当低。换句话说，我们更有可能得到“特非那定”而不是“维拉帕米”。我们应该问问自己，我们是否希望(比如说)一种治疗关节炎的药物在一系列心脏离子通道上具有强大的活性。gydF4y2Ba

4.7其他危险因素gydF4y2Ba

虽然可能是相对选择性的hERG KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba我们所列的通道阻滞剂都是致畸形的，在通道上具有相同效力的药物不一定具有相同的致畸形风险。与渠道互动的性质可能很重要;例如，假设通道上可能有多个绑定位点gydF4y2Ba[51]gydF4y2Ba即使是单一药物(贝地地尔)gydF4y2Ba[29]gydF4y2Ba，以及不同种类的药物，包括细胞内结合位点的可能性gydF4y2Ba[52]gydF4y2Ba．此外，不同的药物与通道结合的状态也不同(封闭、开放、失活)gydF4y2Ba(51岁,53)gydF4y2Ba．这方面可能会有进一步的发展。不管特定药物如何与hERG K结合gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道，APD的延长gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba随之而来的可能不是心律失常发生的决定性因素:随之而来的动作电位的形状和稳定性可能是关键。APD的延长gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba以及APD的缩短gydF4y2Ba_30.gydF4y2Ba(即“三角定位”)似乎与兔朗根多夫心脏制剂中已知的致心律失常化合物有关，并导致EADs的出现，而APD的延长gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba它本身是抗心律失常的gydF4y2Ba[54]gydF4y2Ba．心律失常发生的其他危险因素是动作电位持续时间的时间不稳定和反向频率依赖性gydF4y2Ba[54]gydF4y2Ba．最后，在多细胞水平上，心室壁的细胞类型对APD延长的敏感性存在异质性，且不同药物之间的敏感性范围不同gydF4y2Ba(55、56)gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

在我们的药物数据集中，有几个例子可以完全抑制gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}在其治疗范围内的电流(如奎尼定、伊布利特特罗地林、硫嘧达嗪)。然而即使有完全的抑制gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}心肌内的电流，TdP发作不会持续发生:这种电生理条件只会增加发作的风险。所以抑制gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}电流导致两种不同的、关键的异常，两者都通过QT延长反映:浦肯野纤维和m细胞中动作电位的延迟和不稳定，导致了EADs的局灶性发生;心室复极的显著跨壁不均一性，使过早去极化波前传播和TdP的发展成为可能gydF4y2Ba[8, 21岁,55岁,56岁,66年)gydF4y2Ba．仅仅延长动作电位而不引起不稳定，或不导致QT离散度的药物不一定是致torsada。gydF4y2Ba

5总结与建议gydF4y2Ba

5.1的重要性gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}抑制性是致扭剂的一个特征gydF4y2Ba

我们的数据已经证实了这一点gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}抑制作用是诱发人TdP的药物的共同特征(可能诱发或加剧心肌缺血的药物除外，导致TdP是极其罕见的事件)。现有证据表明，hERG KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道(选择性地或与其他离子通道的作用相结合)与TdP有关，如果其浓度接近于临床使用中达到的浓度。hERG K块gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道是药物诱发TdP的一个风险因素，可能是主要的风险因素，但它需要多种因素的组合，可能在一个时间点(即几个心动周期)以罕见的组合聚集在一起，以触发事件。gydF4y2Ba

5.2评估致畸形风险的临床前策略gydF4y2Ba

而我们对抑制和gydF4y2Ba我gydF4y2Ba_{基米-雷克南gydF4y2Ba}TdP的风险正在迅速发展，制药业的一个务实的方法是限制与hERG K的结构/物理化学相似性gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道阻滞剂，然后由hERG活性最小的化学系列引导。绑定到hERG K的结构要求gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba至少对抗组胺药来说，通道已经被描述gydF4y2Ba(57-59)gydF4y2BaIII类抗心律失常药物gydF4y2Ba［60］gydF4y2Ba，并对hERG蛋白上的结合位点进行了建模gydF4y2Ba(61、62)gydF4y2Ba；尽管如此，要更好地理解这些结构-活动关系还需要付出巨大的努力。然而，带有hERG活性的系列不一定会被拒绝:这取决于治疗靶点的严重程度(见下文)。hERG活性的数据在药物发现的早期阶段是有用的，但随着研究项目的进展，不仅要谨慎地确定对心脏动作电位的影响，而且监管机构建议在人体接触之前就确定对心脏动作电位的影响gydF4y2Ba[12]gydF4y2Ba．I期临床试验前的最终风险评估必须基于体外和体内数据，而体内数据来自安全药理学和毒理学研究。关于优化研究设计(体外和体内)的建议之前已经提出gydF4y2Ba[16]gydF4y2Ba在美国，一些评论员提出了临床前治疗的策略gydF4y2Ba(7, 48岁,63 - 65)gydF4y2Ba以及临床评估gydF4y2Ba(7、48、66)gydF4y2Ba对致伤风险的研究，以及目前监管当局的观点也进行了讨论，至少是非正式的gydF4y2Ba(67 - 69)gydF4y2Ba．近年来，制药行业在临床前试验中检测QT延长的能力有了很大的提高，但可靠地识别促心律失常电位仍然是一个重大挑战。gydF4y2Ba

以下建议仅涉及在决定进入临床评估之前应获得的信息;确切地说，何时进行这些测试是单个公司的选择问题，也许对于这些公司中的单个项目也是如此。因此，我们的建议很简单:自CPMP文件以来，已经发生了很多争论gydF4y2Ba[12]gydF4y2Ba关于体外制剂的选择，以检测药物引起的心脏动作电位的变化，并系统地研究了浦肯野纤维的物种差异gydF4y2Ba[70]gydF4y2Ba．然而，我们认为，如果伴随着hERG活性的评价，制剂的选择就没有作为体外评价的主要内容时那么重要了。其原因是，如果一种药物如其在hERG活性所预测的那样，以浓度依赖性的方式减缓复极，那么可以合理地假设它在其他心脏离子通道(如西沙比利)上不具有显著活性。如果没有(如特非那定)，则需要进一步研究对其他心脏离子通道的影响。计算机模型可以帮助解释动作电位特征的影响gydF4y2Ba[71]gydF4y2Ba．因此，简而言之，根据组织的可用性和实验室内的专业知识，只要结果与hERG数据一起解释，任何特征良好的体外心脏制剂都可以使用。gydF4y2Ba

1. (我)gydF4y2Ba

   确定集成电路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba在转染的哺乳动物细胞系中的hERG;gydF4y2Ba

2. (2)gydF4y2Ba

   在任何特征良好的体外制剂中测试该化合物对哺乳动物心脏动作电位的影响;gydF4y2Ba

3. (3)gydF4y2Ba

   通过遥测或麻醉，应用适当的心率变化校正或回归方法，在体内测试该化合物对QT间期的影响gydF4y2Ba[16]gydF4y2Ba或者心脏起搏。gydF4y2Ba

5.3安全裕度gydF4y2Ba

我们的数据表明，hERG IC之间的差距为30倍gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba而且gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}足以确保心律失常发生的可接受的安全程度，获得假阳性的风险较低。以前曾根据意见提出过同样的差额gydF4y2Ba[65]gydF4y2Ba这也是基于一个更小的药物数据集提出的gydF4y2Ba[72]gydF4y2Ba．我们建议，对于目前正在进行临床开发的所有药物，这一幅度是可以接受的。然而，对于未来，我们应该尽可能以更高的利润为目标，因为届时对药物相互作用、可变药代动力学和所有其他风险因素的担忧将会消退。这也将解决hERG IC实验室间差异的问题gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba数据:我们使用了最低的已发表的hERG ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba但很可能任何一个实验室得出的任何特定药物的值都是在公布的范围内的某个地方，而不是在下限。gydF4y2Ba

显然，边界应该反映疾病的严重程度和医疗需要。例如，人们可以设想，对于不经治疗的致命疾病(例如癌症、艾滋病、其他一些感染等)，使用药物治疗严重的使人衰弱的疾病(例如中风、帕金森病、精神分裂症、癫痫、哮喘、关节炎等)，使用药物治疗可接受10倍的余量，但对于不太严重的疾病(例如雷诺氏病、季节性鼻炎、湿疹等)，可能需要100倍甚至更高的余量。等等)。这些较高的边际值也适用于给有过量自杀风险的精神病患者开的药。此外，还必须考虑到治疗靶点、患者群体和给药途径的变化。gydF4y2Ba

这里的重点应该是gydF4y2Ba“以临时保证金为起点”gydF4y2Ba-对体外和体内电生理数据的综合评价对于风险评估至关重要，最终将被临床数据所取代。hERG活性裕度小的药物并不一定不安全，一些已安全使用多年的药物证明了这一点，通常是由于其他离子通道作用的缓解效应。然而，为了未来药物开发的目的，边际小于30倍的候选药物(对于hERG ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba， APD增加10%gydF4y2Ba_90gydF4y2Ba或QT间期增加10% -以最小的差额为准)gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}，可能需要在节律性心律失常模型中进行评估，并且临床方案可能需要增加gydF4y2Ba[12]gydF4y2Ba．在边际范围的另一端，尽管我们尽了最大努力，一些新药可能通过与离子通道作用无关的间接机制在易感人群中诱导TdP，这是极其罕见的事件。gydF4y2Ba

5.4“阶层效应”gydF4y2Ba

从我们的数据集可以清楚地看到，hERG分析的效力，APD的延长gydF4y2Ba_90gydF4y2BaQT和致扭风险与治疗级别关系不大。hERG KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通道在广泛的化学结构中显示混杂的结合特性gydF4y2Ba[53]gydF4y2Ba．显然，如果使用机会主义的方法合成了类似的分子结构，以改进一种上市药物，那么如果其中一种药物具有hERG活性，那么它的所有竞争对手都可能或多或少地共享这一活性，但这不是最严格意义上的“阶级效应”。除了在a类和III类抗心律失常药物的情况下，由于不良反应远离目标器官，而且分子机制与主要分子靶点完全不同，因此在这里使用“类效应”一词是没有用的。在考虑致畸形风险时，可能也没有必要引用这个术语，只要上述策略的临床前数据(hERG ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba对心脏动作电位、QT间期的影响)进行整理，以便提交给监管机构。阿司咪唑和西替利嗪都是非镇静性抗组胺药，然而阿司咪唑是一种非常有效的hERG阻滞剂，其剂量约为三倍，由于TdP风险不可接受，在市场上约16年后被撤回，西替利嗪是一种非常弱的hERG阻滞剂，其剂量接近2000倍，在临床使用了同样的时间，没有一份关于TdP的报告。gydF4y2Ba

5.5结束语gydF4y2Ba

尽管“尖角扭转”在1966年由甜点网首次提出gydF4y2Ba[73]gydF4y2Ba在美国，这种心电图特征早在40多年前就有报道gydF4y2Ba[74]gydF4y2Ba20世纪50年代，抗精神病药物问世后不久，就出现了因抗精神病药物猝死的记录gydF4y2Ba[75]gydF4y2Ba．因此，这并不是一个新现象，CPMP在1997年的“要点考虑”文件中也是如此gydF4y2Ba[12]gydF4y2Ba可以说早该如此了。希望我们对已发表文献的调查有助于澄清新药抗心律失常潜能的临床前风险评估任务。临床使用记录越长，有体外和体内心脏电生理学完整数据集的药物越多，我们的理解就会越清晰。制药业面临的挑战是尽量减少hERG的活性，以消除主要的风险因素，但不能以放弃治疗有用的药物为代价，这些药物是治疗目前缺乏高质量治疗的无数疾病所急需的。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba