文摘
环孢霉素抑制冠状病毒的复制和可能抑制细胞因子风暴与冠状病毒感染有关https://bit.ly/39x2PSt
冠状病毒已导致呼吸道感染人类和其他哺乳动物肠道感染。严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),导致2019年冠状病毒病(COVID-19),是第七的病毒Coronaviridae家庭是感染人类。直到2002年,四个冠状病毒感染人类描述(HCoV-NL63, hcov - 229 e, HCoV-OC43和HKU1)。这些病毒只导致了轻微的呼吸道疾病的免疫活性的主机。自2002年以来,三个高致病性病毒从这个家庭已确定。冠(也称为SARS-CoV-1)是一个笼罩,积极意义,单链RNA病毒感染肺内上皮细胞。病毒进入宿主细胞与血管紧张素转换酶2 (ACE2) [1]。它感染人类,蝙蝠和棕榈猫身上(1]。它出现在2002 - 2003年的死亡率近似10%,但有限的遗传性(约8100例,R0< 1)[2- - - - - -5]。感染者出现流感样症状可能发展为肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和死于呼吸衰竭和多器官衰竭。中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)出现在2012年在沙特阿拉伯和这个家庭的第二高致病性病毒(6),但相对较低的传输速率。MERS-CoV比冠更高的死亡率(30%),但同样被低传播性特征(自2012年以来,大约有2500例病例中,R0< 1)[6]。即典型症状包括发烧、咳嗽和气短。肺炎是常见的,但并不总是存在。腹泻等胃肠道症状,也被报道。有些MERS-CoV感染的实验室确诊病例报告为无症状。大多数这些无症状病例之后发现积极的接触者追踪例经实验室确认的病例。单峰骆驼骆驼是该病毒的主要储存宿主。
SARS-CoV-2出现2019年在武汉,中国的特点是人际传播能力远高于冠或MERS-CoV。SARS-CoV-2病毒负责COVID-19疾病,包含四个主要的结构蛋白。其中之一,S糖蛋白(峰值),一种跨膜蛋白,发现病毒的外层部分,形式与人类ACE2 homotrimers绑定的宿主细胞受体(7]。非典CoV-2年代与SARS-CoV-1等价的蛋白质(蛋白质具有显著的同源性8),也结合ACE2受体(9]。然而,非典CoV-2 S蛋白结合高亲和力ACE2受体(10)由于存在furin-like裂解位点(682年RRAR /秒686年)插入到S1 / S2蛋白酶裂解位点(11]。相当比例的COVID-19患者(5 - 19%)出现ARDS后24 - 48小时内出现症状,需要机械通气与补充氧气和屈服于疾病。ARDS患者的死亡率是49%12]。许多患者COVID-19开发多器官衰竭。死亡的主要原因是ARDS,感染性休克和多器官衰竭,出血/凝血病(播散性血管内凝血病),急性心、肝/肾损伤和继发性细菌感染(12]。在ICU停留的平均时间约为8天的重症患者相当大的变化。
大多数感染者无症状,可能携带病毒通过呼吸道飞沫传播疾病。60岁以上的人有各种各样的健康疾病如糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺病、哮喘或受损肾功能极易受SARS感染时CoV-2和发展一个更严重的疾病。已经提出一个共同的因素在所有并发症的存在高水平的血纤维蛋白溶酶循环中劈开furin站点的病毒,增加其传染性(12]。尽管大量的临床试验正在进行中(大约1300全球介入试验批准这篇社论写时,根据美国国立卫生研究院数据库(13)没有行之有效的治疗方法,病人接受主要支持治疗。
MERS-CoV和冠发病机理研究比SARS-CoV-2更广泛。MERS-CoV和冠状疾病发展通过两种不同的机制:免疫病理和病毒逃避(1]。冠和MERS-CoV显示诱导细胞因子风暴导致了一个积极的反馈循环免疫系统激活,变成了独立的病毒载量(14- - - - - -16]。人类细胞的转染质粒含有S或N蛋白SARS CoV-1激活各种亚型的PKC和减少阿米洛利敏感的上皮细胞钠离子通道的活动(钠)17),这可能会阻碍肺泡水肿的间隙和疾病恶化的结果18]。此外,冠和MERS-CoV利用各种机制逃避宿主免疫检测(1]。冠状和囊泡MERS-CoV复制缺乏模式识别受体(ppr) [19,20.]。此外,冠和MERS-CoV产生几个蛋白质干扰信号级联的下游ppr (1]。最后,有证据表明,冠和MERS-CoV可以抑制活化的I型干扰素通过冠PLpro和MERS-CoV PLpro分别(20.- - - - - -23]。SARS-CoV-2已提出以类似的方式工作由于其与冠和MERS-CoV关系密切。
论文年代auerheringet al。(24]不仅试图提供一个可能的治疗治疗MERS-CoV,但也提供了有价值的见解提出治疗的作用机制,即环孢菌素(CsA)。
CsA是孤立的真菌Tolypocladium inflatum在1983年和1971年进入医学使用。目前,CsA是广泛地规定在美国和大多数西方国家。在美国,CsA是食品和药物管理局批准的治疗和防止贪污与宿主疾病骨髓移植,并防止拒绝肾脏,心脏和肝脏移植。此外,CsA被批准用于治疗风湿性关节炎,以及其他autoimmune-related紊乱。
CsA被抑制在体外几个冠状病毒的复制,包括冠状和MERS-CoV (图1一个)[25- - - - - -27]。在正常情况下t细胞受体激活后,还有(Cyp-A)和钙调磷酸酶形成一个复杂导致核转录因子的激活激活t细胞(NF-AT) [28,29日]。CsA产生免疫抑制效应通过绑定Cyp-A和钙调磷酸酶防止NF-AT激活(图1 b)[28- - - - - -30.]。CsA结合Cyp-A疏水口袋抑制其异构酶的功能,但是这个函数的免疫抑制CsA是独立的属性(31日,32]。CsA-Cyp-A复杂结合钙调磷酸酶(t细胞受体)的一个重要下游中介没有激活它(33),阻断t细胞受体下游信号。此外,CsA-Cyp-A复杂已被证明是必要的在几个病毒和病毒复制的抑制auerheringet al。(24)提供见解的机制参与这个函数的复杂34]。Cyp-A有相似的结构,其他的还有和CsA和他们形成复合物,影响不同的机制和细胞功能。一个重要的例子是Cyp-D绑定。CsA Cyp-D结合,防止细胞死亡在压力条件下通过抑制线粒体渗透性转换孔开放注射(mPTP药物),病理生理事件触发压力条件下(图1 c)[28]。
的非结构性蛋白1冠被发现通过NF-AT诱导生产- 2 (35,36]。CsA被证明能显著抑制IFN-γ,il - 4, IL-17生产从记忆t细胞在体外政府(24小时内37]。这些化合物也抑制t细胞分化Th1、Th2 Th17子集,即使在低浓度在一日在体外协议(37]。
作者首次表明,CsA治疗不仅能抑制MERS-CoV病毒复制在体外而且在鼠在活的有机体内模型。此外,在活的有机体内模型利用显示改善疾病的结果。这些结果本身是极其重要的。据我们所知这第一在活的有机体内研究显示,抑制病毒复制的任何高致病性的冠状病毒。这一结果至关重要,因为它提供了实验证据,尤其是还有抑制剂和CsA不仅是有效的独立设置的在体外设置在整个复杂的动物。成功缓解肺部病理了CsA治疗后显示的潜在治疗用法CsA对MERS-CoV和其他潜在的冠状病毒。
作者还对CsA的作用机制提供了重要启示。他们表明,激活干扰素调节因子1-interferonλ(IRF1-IFNλ)信号通路对CsA的MERS-CoV抗病毒效果至关重要。IRF1-IFNλ信号轴是一个广泛的研究途径,已被证明是参与抗病毒机制,尤其是在流感病毒宿主防御,和故障的途径与病毒感染慢性(的发展38,39]。使用一个适当的组合在活的有机体内和在体外作者的实验表明,CsA上调IRF1-IFNλ信号通路在活的有机体内。在体外他们表明,抑制IRF1-IFNλ信号通路阻塞CsA的抗病毒特性,使病毒复制。
前进,这将是有趣的调查是否改善在活的有机体内本研究的结果不仅是由于作者研究彻底的抗病毒效果,而且细胞激素风暴的明显差别,对这些基因在冠状病毒感染。可能的工具在这个研究转基因小鼠模型(Ifnlr1−−/和Ifnar1−−/)目前在流感研究利用38]。CsA是一个适当的对策对细胞因子风暴在许多疾病,特别是二级haemophagocytic lymphohistiocytosis [40- - - - - -42]。此外,确定该代理管理的时机是很重要的。早期政府可能使主机容易受到细菌感染,这是已知的显著提高死亡率。政府在以后的疾病,可能会限制细胞激素风暴的爆发导致死亡率冠状病毒感染。即如何在感染早期,“细胞因子风暴”之前或期间应该应用CsA。
在考虑人类临床试验治疗CsA COVID-19,仔细评估成本/收益应考虑到各种副作用包括对感染的易感性增加,恶心、呕吐和触发癌症的发展等43]。此外,aerosolised CsA管理局提出了治疗闭塞性细支气管炎综合征的或潜在的预防措施肺移植患者(44,45]。这些临床试验的结果提供了有趣的见解,表明CsA,当管理作为气溶胶,很少或根本没有系统性毒性。考虑急性life-threating COVID-19从呼吸道方面的疾病并发症的,直接本地应用程序可能是有意义的。然而,这种方法有一个潜在的陷阱。肺外的病毒有几个水库系统。CsA的本地应用程序可能无法有效地对抗这些病毒水库,导致不可预见的并发症。这也将是有用的识别更具体的目标和治疗制剂针对IRF1-IFNλ信号通路。这是更可能由于年代提出的非常重要的工作机制auerheringet al。(24]。
MERS-CoV考虑到家族关系,冠SARS-CoV-2,这项研究是非常相关的当前COVID-19大流行期间。作者提供有用的见解的作用机制和可能的治疗CsA对冠状病毒的作用。尽管CsA不是当前被批准用于SARS-CoV-2情况下,这项研究的结果保证一个更仔细的调查和临床前研究可能对COVID-19 CsA作为治疗剂。
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脚注
支持声明:这项工作是支持的抵消项目,国家卫生研究院(NIH OD),办公室主任国家神经疾病和中风研究所(研究所)和国家环境卫生科学研究所(NIEHS)(格兰特数字5 uo1 ES026458;3 uo1 ES026458 03 s1;5 uo1 ES027697 Matalon)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:a . Molyvdas没有披露。
利益冲突:美国Matalon没有披露。
- 收到了2020年6月24日。
- 接受2020年7月20日。
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