抽象
Bedaquiline耐受性好:有证据表明患者停止使用,少数因QT延长http://ow.ly/9NRT30fNv4y
介绍
耐多药的治疗(MDR)或广泛耐药(XDR)结核病(TB)仍然是临床医生是一个挑战有几个原因,其中包括大量的药物需要,成本,单一药物的耐受性和它们的组合,和有效性和长处理时间[1-6]。因此,新鲜的关注最近已支付给新的和重新利用的抗结核药物[4,五,7-18]。
两个最近批准的抗结核病药物,bedaquiline和delamanid,有潜力通过延长QT间期(时间的Q波的开始,并在心脏的电T波结束之间的纠正措施,影响心电周期)。此外,delamanid和bedaquiline可以是复杂的多药方案的一部分,包括其它药物与潜在的QTc延长效果如氯苯吩嗪和氟喹诺酮[19,20.]。
有人建议,对于bedaquiline延长QT间期可能是负责专有审判bedaquiline处理臂10名不明死亡的可能性进行评估这种药物的疗效[21]。因此,世界卫生组织(世卫组织)建议在使用这种药物时要谨慎,并建议实施严格的监测程序[22]。此外,新的抗菌药物目前的发展是受到有关机构的严格的监管要求,如食品和药物管理局(FDA)在美国和欧洲药品管理局(EMA)在欧洲。具体来说,药品生产企业需要提供药品的潜在安全性信息,以延长QT间期[23,24]。
在暴露疗法与QT间期延长能力的患者中延长QT间期bedaquiline的效果已公布的证据依然不足或民间传说,关于这一主题的证据没有系统的审查却一直没有进行。这个问题是重要的决定性设计抗MDR-TB治疗方案时,鉴于其他几种抗结核药物如氟喹诺酮类,氯法齐明,pretomanid,delamanid和大环内酯类有延长QT间期的潜力。本文旨在实现以下几点:1)描述的QTc的监测为基础,并用的QTc延长而带来的风险;2)汇总,通过系统化的方法,对bedaquiline对QT间期影响已发表的证据。
心电图及QT间期延长的意义
心电图(ECG)的记录和图形表示报告了心房和心室动作电位的相位。在进行12导联心电图时,QT间期可测量为从qrs波开始到返回基线时t波结束的时间间隔。QT间期代表心室电收缩,是心脏去极化和复极化结合的一种量度[25]。QT间期不是一个常数,它的变化取决于多种因素,包括性别、心率(HR)、心率和传导缺陷,以及患者的生理和代谢状态。然而,影响QT间期的主要因素是HR。在这方面,需要对QT间期变化的测量进行校正,以考虑HR的变化。经hr调整的QT间期称为校正后的QT间期(QTc),可以用Bazett公式计算(最好在60 ~ 100次·min之间)-1)或Fredericia的式(最好在前面提到的范围以外)25]。QTc values are considered normal for males when they are between 350 and 450 ms and for females when they are between 360 and 460 ms [25]。在历史上,间隔使用铅II优选执行的QRS的ECG测量结果;然而,当这是不可行的,导致V5,V6或我可以使用的25]。
监测QT间期的主要原因是与心室复极第三期的相关性。当QT间期异常长时,左心室更容易出现过早的电脉冲(即早后去极化)。这个事件可以最终触发的多态性室性心动过速称为尖端扭转型(TDP),其首先由F. Dessertenne回在1966年中所描述的效果描述为“点的扭曲”,因为所述QRS波群的“点”在心电图上出现了“扭曲”周围的等电基线[26]。TdP的效果是每小时160到240次·分钟-1。它可以是对症与心悸,头晕,胸闷,呼吸急促,近乎晕厥晕厥急促的患者。值得注意的是,在某些情况下,TDP可能会非持续性和自发终止[27]。然而,经常心动过速退化在很短的时间为室颤,从而导致心源性猝死。
Thus, the medical focus on the prolonging of QTc interval is explained by its risk of increasing the risk of TdP, particularly when the QTc interval exceeds 500 ms [28-30.]。一个ctually, the vast majority of reported or published cases of TdP have occurred in patients where QTc interval has exceeded 500 ms and TdP remains rare when QTc interval is below 500 ms [23]。Furthermore, the TdP risk is associated not only with the absolute value of the QTc interval but also with an increase of greater than 60 ms compared with the pre-treatment value [23]。
药物的几组(例如抗心律失常、抗组胺药、抗精神病药、抗菌药物等可延长QTc间隔时间,引起TdP [31]。在大多数情况下,重极化减慢是由于在“ethera’-go-go相关基因编码电压依赖性钾通道”(hERG K通道)水平上抑制了心脏组织中快速激活的延迟整流钾电流[31]。
对QT间期的bedaquiline并延长系统的搜索
我们为了描述背后bedaquiline心脏安全性的主要因素作为研究课题进行了范围界定审查。利用考研的搜索引擎,关键字“bedaquiline”用于检索所有研究报告在bedaquiline数据备份到6月30日,2017年由于现有的有限经验,到目前为止,没有任何限制,最初应用于按照出版和类型没有语言的限制都包括在内。共有364条记录中发现和299被排除,因为他们不符合选择标准(即包括含bedaquiline的治疗方案和任何心脏不良事件的准确评估的安全性的清晰描述的手稿;流行病学,实验或观察研究;系列病例或病例报告。与QT间期部分或丢失信息,或者那些手稿排除重点实验室,动物或建模研究)。余下全文手稿进行了评估,只有23人被认为适用于定性/描述性的(但不是荟萃分析)的主要结论的分析,而别人没有充分说明的QT间期的问题或为模型研究(图1)。为了提高分析的敏感性,采用上述时间段对灰色文献进行了检索。我们没有评估在结核病相关的主要会议上提交和提交的科学摘要,因为提供的内容很难以合适的临床和方法形式检索。在这篇社论的修订过程中,又发表了一篇相关的论文[32]。
公布证据的总结
在选定的研究共谁收到bedaquiline 1303名评估受试者的心脏安全性和对QT间期可用[信息32-55(表格1)。只有少数是健康的志愿者(37;2.8%)(35]或受其影响的非结核性分枝杆菌的受试者(10; 0.8%)[46],而绝大多数是结核病患者(1256; 96.4%)。小号ome studies reported on preliminary experience of bedaquiline use with variable doses (ranging from 25 mg·day-1to 400 mg·day-1) and variable length of exposure (ranging from 7 to 56 days) [33,34,36-38,45]。The length of bedaquiline administration was variable from 2 days, as in studies in healthy volunteers, to over 6 months in clinical experiences of prolonged MDR/XDR-TB treatment. The median time of exposure to bedaquiline in clinical studies was 24 weeks.
总的来说,贝达奎林的耐受性很好,由于安全性考虑或耐受性差,停用的治疗数量非常有限。特别是,44例患者因不良事件而停用贝达奎林(1266例患者中3.5%),但尚不清楚停用的时间[36,37,39,43-45,48,50,53,54]。尽管在评估的研究并不总是明显的,只有8患者出44(1266名受试者0.6%)停止,因为急性发作的分辨率后延长这些重新启动bedaquiline的QT间期和两种的bedaquiline [43,44,48,50,53]。所述两个患者获得的QTc正常化接收维拉帕米后[47],而其他患者呈现的QTc [自发正常化44]。
接受贝达奎林临床试验、病例报告或队列研究的患者通常同时服用抗结核药物,延长QTc的风险增加,即氟喹诺酮,氯法齐明,pretomanid,delamanid和阿奇霉素。Information on QTc was variable: most studies showed an average prolongation <20 ms regardless of concomitant drug use. Only a few studies reported higher QTc prolongation,例如49(女士52], 36.2 ms of average maximum increase in those with a prolongation [53], 31.9 ms for those with concomitant clofazimine [50], 28.5 ms of maximum increase in median values [54]。
Information on QTc increase of at least 60 ms from baseline (regardless of baseline value) or of QTc prolongation of more than 450 ms was not systematically reported by authors. Nevertheless, all selected papers had sufficient information to know if QTc prolongation greater than 500 ms occurred. In particular, QTc longer than 500 ms was reported in 42 patients (3.2%).
一些心脏不良事件甚至死亡的报道在不同的队列,虽然作者从来没有他们归因于bedaquiline(表格1)[37,44,54]。它必须强调的是,即使验尸研究是由于与QT间期延长的心律失常进行,不可能以确定是否发生死亡。所有的验尸能做的就是排除其他死亡原因明确,如心肌梗死,肺水肿,肺栓塞,等等
结论
已发表的研究的评价强调提供bedaquiline的心脏安全性的信息有限。最常见的心脏监测活动没有系统和足够详细报告,以便容易比较。其它临床研究(这些丢弃)甚至没有对QT间期或一般的任何相关信息的心脏安全性报告。
临床医生和项目经理都需要一个标准化的方式报告由用人bedaquiline和delamanid同伙心脏安全性;特别是,QT间期监测和(心脏)不良事件的结果。
不幸的是,有限的信息是在心电图监测的频率提供的,我们不能提供有关最理想的监测频次更多的证据。不过,我们可以确认,目前的建议在星期2,4,每二个月[开始bedaquiline前至少进行心电图56]。此外,如病人有其他可能同时出现的QTc延长风险(例如接收一个或多个并用药物可能延长QT间期,具有低于正常值下限的血清钾,钙或镁的水平,具有心动过速的历史,具有先天性长QT综合征,具有甲状腺功能减退和缓慢性心律失常,或者未补偿的心脏衰竭)每周心电图可以推荐。
迄今为止发表的关于贝达奎林在结核病患者中的使用及其安全性的临床经验仍然很少,因为它只对1256名患者有效。评价含有贝达奎林的治疗方案的疗效需要时间,因为多药治疗方案最长可持续2年。然而,关于心脏安全性的信息可以更早获得,因为在大多数患者中,贝达奎林的使用时间不超过24周。
综上所述,对收集到的信息进行分析表明,贝达奎林是一种耐受性相对较好的药物,因为仅3.4%和0.6%的患者因不良事件和QTc延长而停药。但不能自满,严格的心电监护仍是必须的。
我们希望,新的更大的同伙在计划条件下bedaquiline使用安全报告将有助于更好地界定bedaquiline的“心脏安全性”。
脚注
利益冲突:无申报。
- 收到了2017年7月19日。
- 公认2017年9月10日。
- 版权所有©ERS 2017年