摘要
系统综述贝达奎林在新的有效耐多药/广泛耐药结核病方案中作用的现有科学证据http://ow.ly/V68ZF
世界卫生组织(世卫组织)新的“消灭结核病战略”强调了充分管理耐多药(MDR)和广泛耐药(XDR)结核病(TB)病例对结核病控制和消除的重要性[1,2]作为支柱一(以病人为中心的综合护理和预防;要素2:治疗所有结核病患者,包括耐药结核病和患者支持),以及最近发表的“低发病率国家消除结核病框架”的优先行动5(优化耐药结核病的预防和护理)和相关背景文件[3.- - - - - -5].此外,在终结结核病战略(支柱3:加强研究和创新)和在低发病率国家消除结核病框架(优先行动7:投资于研究和新工具)中,都强烈强调了对新的抗结核药物的需求[1,3.,6].如果您仔细观察MDR-TB流行病的尺寸,并且到目前为止,请仔细观察新的抗结核病药物的原因是显而易见的。
在世卫组织估计的2014年发生的48万例耐多药结核病病例中,只有12.3万例(四分之一)得到诊断和通报[1].总体而言,3.3%的新增和20%的撤退案件涉及MDR-TB抗性菌株结核分枝杆菌,其中9.7%被证实为广泛耐药结核[1].耐多药结核病例患病率最高的国家是白俄罗斯(新发病例占34%,再治疗病例占69%),据报告该国29%的病例为广泛耐药结核[1,7].
迄今为止,耐多药结核和广泛耐药结核的治疗已被证明是长期的、昂贵的和难以管理的,不幸的是,其结果在大多数队列中是次优的[8,9].尽管广泛耐药结核病例实际上在所有耐多药结核病例中只占相对较小的比例(9%),但对临床医生和国家规划来说,其治疗和管理都明显更具挑战性[1].在全球范围内,2012年队列中耐多药结核病例的治疗成功率为50%(16%死亡,16%随访失败,10%失败,8%没有结果信息)。不幸的是,在耐药模式超过广泛耐药结核的病例中,治疗成功的比例低至20%,49%失败和死亡[8,10].
治疗多药和广泛耐药结核的有效方案的设计是基于逐步使用二线结核药物,这些药物的选择需要由药敏试验(DST)指导[11- - - - - -13.].不幸的是,在项目层面,无论是所需药物还是测试药物的特定DST都不总是可用的[11- - - - - -13.].此外,联合二线药物设计最佳方案的可能性经常受到一些重大不良事件的影响,这些事件对治疗的依从性产生负面影响[14.,15.].
在过去几年中,治疗多药/广泛耐药结核的新药在试验后被开发出来,鉴于它们最初(尽管不完全)的疗效数据,它们获得了临时批准,而额外的注册试验仍在进行中[16.,17.].最新的新药管道已在图1[1].
尽管现在对利奈唑胺的疗效和耐受性有了更多的了解[18.- - - - - -25.],最近由于可能使用其他重新提出的化合物(碳青霉烯类[26.- - - - - -28.],磺胺类[29.,30.]和mefloquine [31.),新的抗结核药物delamanid [32.]贝达奎林尤其有希望[33.- - - - - -35.].
的欧洲呼吸杂志(ERJ)最近发表了几篇与bedaquiline的慈悲使用有关的文章[36.,37.]和基于欧洲呼吸学会(ERS)/世卫组织结核病联合治疗的delamanid同情规划[188bet官网地址38.- - - - - -45.].为了更好地理解贝达奎林在未来新方案中的作用,我们系统地回顾了关于这种药物的现有科学证据。
使用搜索引擎PubMed,关键词bedaquiline和功效/有效性被用于检索描述含bedaquiline方案结果的上市后研究。严格的选择标准,不包括个案报告和个案系列、信件、社论和评论。搜索中没有时间范围(直到2015年11月1日)或语言限制。总共检索了216条记录。除了少于10个病例系列/报告(包括对结核病/艾滋病合并感染者的临时队列分析)之外,迄今为止还没有发表上市后的实验研究,以评估上市前试验在普通人群中的有效性。搜索结果包括Pym等.[46.都概括为表1.
在这一期的ERJPym等.[46.]报告TMC207-C209研究结果。该研究是一项2期、多中心、开放标签、单组试验(TMC207-C209;ClinicalTrials.gov标识符:NCT00910871),以验证贝达奎林的安全性和有效性。该试验纳入了233名患者(63.5%的耐多药结核患者、18.9%的广泛耐药结核前患者和16.3%的广泛耐药结核患者)。多数患者(87.1%)在既往治疗中已接受二线药物治疗。在疗效方面,Pym等.[46.]观察到培养转化在24周时是持久的,并且在120周时极有可能产生反应。120周时最终培养转化率为72.2%,随着抗性模式的恶化,转化率降低。即。在耐多药结核、广泛耐药结核前和广泛耐药结核病例中分别为73.1%、70.5%和62.2%。
在考虑安全性时,最常见的不良事件是耐多药结核治疗期间通常观察到的不良事件。此外,只有6名(2.6%)受试者在第24周之前因耐多药结核病相关的不良事件或事件而停用贝达奎林;停用背景方案更为频繁。需要强调的是,只有两名患者临床显著的QTcF延长(>500 ms):其中一名患者使用了bedaquiline,而两名患者均使用了氯法齐明(已知的心脏毒性);1例报告低钾血症。尽管在bedaquiline治疗期间只有3例死亡(1例死于肾损害,2例死于晚期结核病),但仍观察到显著的死亡率(16例(6.9%)死亡)。正如其他地方所指出的,调查人员必须更深入地评估具体的死亡原因和与死亡相关的风险因素[47.].最常见的死亡原因是结核病或相关疾病,16例死亡患者中有10例从未进行痰涂片和培养转换。在对所有患者的死亡原因进行修订后,死亡患者中没有QTcF延长>500 ms或发生3或4级肝脏不良事件(即。肝衰竭或肝功能测试升高超过正常水平的3倍)。
贝达奎林:作用机理
Bedaquiline是属于二芳基喹啉基团的新型化合物(以前称为TMC207和R207910)(图2).它是由Janssen制药公司(Titusville, NJ, USA)开发的[48.].这种新的抗TB药物是其阶级的第一个,并呈现喹啉中央杂环,其具有醇和胺侧链,其负责其抗致剂活性。这是唯一针对分枝杆菌的能量代谢的唯一抗TB药物,抑制分枝杆菌ATP合酶[48.,49.].贝达奎林并不是专门针对耐药性的M肺结核分离物,但也针对药物易感菌株。它有效半衰期> 24小时。[48.].
贝达喹啉已在美国(2012年)和欧洲(2014年)获得加速或有条件批准用于耐多药结核病,世卫组织提供了其使用的临时指南[46.,50.].
试验
最初进行了一项剂量发现研究,以调查贝达奎林的早期杀菌活性、安全性、耐受性和药代动力学[51.].随后,专注于耐多药结核病的II期C208试验招募了47名患者,随机分配给安慰剂或bedquiline [52.].在暴露于贝壳丝丝的人中观察到更高的培养转化率。同一研究的第二阶段(C208第2阶段)是涉及160个受试者的IIB,随机化,多元双盲,安慰剂对照研究[53.].在使用贝达奎林治疗的患者中,痰涂片和培养转换的时间显著减少。
方案介绍的步骤
在新国家的耐药结核病治疗的贝壳内尿苷的引入通常在“标准监管登记”之前。它可以通过许多替代或互补机制发生[54.- - - - - -57.].
通过国际项目进行管理的“慈悲使用”要么是制造商发起的,要么是捐助者牵头的。这一机制将持续到制造商提交注册文件和地方当局允许临时注册,或直到开始一个扩大的接入方案。
扩大获取方案是向更多人提供药物的管理方案,但仍以有限的方式。要求用药的处方中心通常必须满足几种条件,病人的选择应遵循特定的规则。这将持续到项目完成(如果已经安排了最大数量的治疗)或药物最终注册。
临时登记允许由指定的专业临床中心开出处方,但这种药物在国内可以买到,而且地方卫生当局或医疗保险可以报销。在此阶段将进行进一步的研究以评估药物的有效性和安全性。此外,在当地建立药物警惕性以及早识别潜在的尚未识别的不良事件。
开放的问题
安全性和耐受性
最常见的药物不良反应(即。在对照试验中,在>10%的患者中观察到的是恶心、关节痛和头痛。然而,与安全性和耐受性有关的两个关键问题仍然是开放的,只有额外的数据,如在本期的报告erj,将在这些问题上提供清晰度[53.].
第一个问题是,在一项基于120周随访窗口的研究中,贝达奎林治疗组(79例中有9例(11.4%))与安慰剂治疗组(81例中有2例(2.5%))报告的死亡风险增加[53.].报告的死亡人数不平衡仍未得到解释,也未在随后的试验中得到证实[46.,58.,59.].
第二个问题是QTc延期。在最初的研究中,即使在停药后,贝达奎林组的QT间期仍较基线增加。此外,贝达奎林与QTc延长药物联合用药(如。氟喹诺酮类和氯法齐明)在大多数研究中显示了额外的效果[58.- - - - - -60.].基于这一论点,迄今为止,世卫组织尚未建议贝达奎林和德拉曼尼联合用药[6,45.,61.].实际上,他们的介绍和(最终)应在世界卫生组织的建议之后发生并达到具体标准[45.].事实上,谁建议,新的药物Bedaquiline和Delamanid在优化的背景中的声音TB控制程序内规定,根据世界卫生组织的指导原则,在适当的药物检修系统,获得患者的知情同意并实施适当的监测(即。监测QT间隔,专门用于贝壳键)[50.,61.,62.]。在为偶发病例联合用药提出的标准中,最相关的标准可能是:不可能以其他方式设计有效的治疗方案;治疗中心至少具有国家资质;有知情同意;药物警戒已经到位;专家意见支持同时开两种新药的选择[45.].
耐药性和药敏试验
可能发生对贝达奎林的耐药性。一个突变体阿特佩基因似乎与这种抗性有关[63.].在Pym等.[46.]所有12名基线检查后的患者≥贝达喹啉最小抑制浓度增加4倍,导致MmpS5-MmpL5外排泵的转录抑制因子Rv0678发生突变[46.,48.].最近,这种新的耐药性外排机制已被确认是贝达奎林和氯法齐明低水平耐药性的原因[48.,64.,65].不幸的是,到目前为止,还没有制定和商定一项充分的测试bedaquiline敏感性的方案[34.,35.].
儿科使用
一些关于bedaquiline的研究已经完成,导致它只被批准用于成人[46.,52.,53.].因此,目前,如果绝对需要一种额外的活性药物来治疗受MDR/XDR-TB影响的儿童,只有在无法构建有效的治疗方案的情况下,bedaquiline才能在逐个病例的基础上使用[66].
一项开放标签的儿科II期多中心研究已规划,该研究应包括确诊或可能患有肺部耐多药结核病的0-18岁青年受试者,以评估贝达奎林联合背景方案的药代动力学(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02354014).
结论
贝达奎林是一种治疗耐多药结核和广泛耐药结核的新药。新的证据表明耐受性比预期的好,报道的QT间期的影响可以在专门的中心得到妥善处理。
因此,bedaquiline可能被用于治疗MDR/XDR-TB的新的有效方案,其中不包括利福平和异烟肼(MDR- tb的两种药物)。这将(希望)允许用相同的方案治疗药物敏感和耐药病例。此外,在抗逆转录病毒药物和利福霉素之间没有任何负相互作用的情况下,这些新方案将使艾滋病毒合并感染者的管理更容易。Bedaquiline也是MDR-TB治疗缩短方案的候选成分[67].事实上,目的是找到应对耐多药结核病治疗带来的挑战,国际防痨和肺部疾病联合会已经与英国医学研究理事会单位伦敦大学学院进行的临床试验来评估对缩短耐多药结核病的治疗方案,在第二阶段的研究中,贝达奎林已被纳入测试更短的方案[67,68].此外,为了支持访问bedaquiline和其他新抗结核药物在发展中国家,2014年,国际药品采购机制国际药品采购机制与金融健康伙伴(美国)发起了一个项目,旨在3200耐多药结核病患者的治疗方案,还包括新的抗结核药物在接下来的4年(69].
世卫组织目前不建议联合使用德拉曼尼和贝达喹啉的问题[45.,50.,61.],需要进一步证据保护患者免受两种新药组合相关的潜在不良事件,除了从背景中使用的药物中衍生出来。最近描述了对此进行进一步研究的可能标准已被描述[45.].
此外,贝达喹啉治疗潜伏性结核感染的潜力在未来可能值得关注[70].
脚注
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年11月13日。
- 接受2015年11月16日。
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