摘要
结节病是一种以肉芽肿形成为特征的疾病。除了皮质类固醇之外,对新治疗策略的需求尚未得到满足。NLRP3炎症体途径在先天性免疫细胞中表达,并感知危险信号以诱导炎症性白细胞介素(IL)-1β;它最近已成为一个药物靶标。这促使我们测试NLRP3炎症体和IL-1β通路在肉芽肿形成和结节病中的作用。
19名结节患者和19名健康志愿者被纳入这项初步研究。采用免疫组织化学、Western blot、逆转录酶PCR和ELISA检测支气管肺泡灌洗(BAL)细胞、肺和皮肤活检中NLRP3炎症小体活性。为在活的有机体内实验采用海藻糖6,6′-二霉菌酸肉芽肿小鼠模型,评估miR-223敲除小鼠和NLRP3敲除小鼠肺肉芽肿负荷,以及MCC950和抗il -1β抗体治疗的治疗效果。
与健康志愿者相比,我们发现NLRP3炎性体途径强烈上调,表现为激活的NLRP3炎性体成分的表达,包括在肺肉芽肿中切割的caspase-1和IL-1β,并且肉瘤患者BAL细胞的IL-1β释放增加(p=0.006)。肉瘤患者肺泡巨噬细胞中miR-223(一种下调NLRP3的微RNA)的mRNA水平降低,NLRP3 mRNA相应增加(p<0.005)。与野生型小鼠相比,NLRP3基因敲除小鼠肉芽肿形成减少,而miR-223基因敲除小鼠肉芽肿形成增加。使用NLRP3途径抑制剂MCC950或抗IL-1β抗体进行药理学干预可减少肉芽肿的形成(p<0.02)。
总之,我们的数据提供了在结节病中上调炎症小体和IL-1β通路激活的证据,并表明两者都是有效的治疗靶点。
摘要
这项初步研究强调了NLRP3炎症体和MIR-223在结节病发病机制中的关键作用。NLRP3炎症体途径抑制剂和抗IL-1β抗体对肉芽肿形成的有益作用得到证实。http://bit.ly/36StvLe
脚注
这篇文章的补充材料可从www.qdcxjkg.com
作者贡献:概念与设计:C.Huppertz、B.Jäger、G.Wieczorek S.J.Oliver、F-G.Bauernfeind、V.Hornung和A.Prasse。人体材料实验和分析:C.Huppertz、B.Jäger、G.Wieczorek、S.J.Oliver、F-G.Bauernfeind和A.Prasse。用小鼠和小鼠材料进行的实验和分析:C.Huppertz、P.Engelhard、B.Jäger、G.Wieczorek、F-G.Bauernfeind和A.Prasse。稿件准备:C.Huppertz、B.Jäger、G.Wieczorek、S.J.Oliver、P.Engelhard、A.Littlewood Evans、F-G.Bauernfeind、V.Hornung和A.Prasse。
利益冲突:C. Huppertz是诺华制药公司的雇员,并拥有该公司的股份。
利益冲突:B.Jäger没有什么要披露的。
利益冲突:G. Wieczorek是诺华制药公司的雇员,并拥有该公司的股份。
利益冲突:P.Engelhard无需披露任何信息。
利益冲突:S.J. Oliver是诺华制药公司的雇员,并拥有该公司的股份。
利益冲突:F-G.Bauernfeind无需披露任何信息。
利益冲突:A.利特尔伍德-埃文斯是诺华制药公司的雇员,并拥有该公司的股份。
利益冲突:T. Welte报告了诺华在研究期间的资助;诺华咨询委员会工作的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:V. Hornung没有什么可披露的。
利益冲突:A. Prasse报告了诺华的资助,在研究进行期间;勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和阿斯利康(AstraZeneca)的演讲拨款和个人费用,罗氏(Roche)、诺华(Novartis)和赛诺菲安万特(Sanofi Aventis)提交的工作之外的演讲个人费用。
支持声明:这项工作的一部分由诺华公司向弗莱堡大学医学中心(PI:a.Prasse)提供的研究资助。DZL呼吸公司提供了进一步的资金。本文的资金信息已存放在Crossref资助者注册表.
- 收到2019年1月17日。
- 接受2019年12月18日。
- 版权©2020人队