文摘
重要性:冠状病毒疾病19 (COVID-19)造成的疾病严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),已被宣布为全球大流行以来,重大的发病率和死亡率第一次出现在武汉,中国,2019年年底。许多国家都应对流行病的爆发,药物治疗学仍然缺乏。机会之窗,以减轻下游发病率和死亡率是狭窄的,但仍然是开放的。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)的体内平衡至关重要的心血管和呼吸系统。重要的是,SARS-CoV-2直接利用和中断这个途径,可以描述为renin-angiotensin-aldosterone-SARS-CoV-2-axis (RAAS-SCoV-axis)。存在重大争议和困惑围绕降压药物如何函数沿着这个路径。本文关于RAAS-SCoV-axis探索知识的当前状态,通知到冠之前的研究,这与我们目前发展的大流行,这些见解如何指导我们下一步以证据为基础的方式。
观察:本文讨论RAAS-SCoV-axis在急性肺损伤的作用和影响,风险和药理方面的修改这个轴的好处。可能有机会利用老城抑制剂的不同方面来减轻间接viral-induced肺损伤。这种调制加剧人们的担忧可能会加剧疾病。虽然有关临床前实验模型到目前为止支持RAAS-SCoV-axis抑制对肺损伤的保护作用和生存,老城调制的作用相关临床数据的设置SARS-CoV-2仍然有限。
结论:提议的干预措施,SARS-CoV-2主要关注病毒微生物学和旨在抑制病毒细胞损伤。虽然这些疗法是有前途的,立即使用可能不可行,疗效仍然是一个主要的时间窗口没有回答的问题。另一种方法是具体的调制下游病理生理的影响由病毒引起,导致发病率和死亡率。我们提出一个优势的证据,支持临床均势关于RAAS-based干预措施的有效性,并即将需要多点随机对照临床试验来评估的抑制RAAS-SCoV-axis COVID-19急性肺损伤。
文摘
SARS-CoV-2与Renin-Angiotensin-Aldosterone-System可能的相互作用占其独特的病理。欣赏这种交互的程度和机制强调了潜在的治疗选项,包括封锁(arb)。
介绍
COVID-19,传染病造成的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),留下了超过180个国家和地区应对一场毁灭性的大流行。2019年12月,武汉,中国,被确认为此次疫情的中心。当时提交的报告COVID-19病例超过700 000年,有30多000人死亡1- - - - - -3]。(文章时提交)。虽然早期估计和真实值仍不确定,死亡率估计在0.4 - 3.4%之间(4,5)最初的发病率和死亡率不成比例地影响老年患者(6]。传染性(R0)估计为2.24到3.584,7]。COVID-19-related住院治疗上主要是由于呼吸支持的必要性和逐步更高级别的护理,是呼吸衰竭的潜在病因COVID-19-related死亡(8,9]。作为许多国家正艰难应对流行病的爆发,药物治疗学仍缺乏(10,11]。学习之前流行病和相关病毒可以集中我们的努力控制传播和治疗这些感染(12]。
这部小说冠状病毒密切相关的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(冠),导致爆发的疾病(SARS)在2003年。基因研究发现SARS-CoV-2股价几乎80%和50%非典冠状和中东的呼吸道病毒的序列的身份与冠状病毒(MERS-CoV),分别为(13]。冠之间的遗传变异和SARS-CoV-2转化为传染性的差异(14和免疫反应15]。尽管有这些差异,共享基因组转化为常见的临床微生物学的,生化表型。SARS-CoV-2模拟冠的感染机制利用血管紧张素转换酶2 (ACE2)、肾素血管紧张素醛固酮系统(老城)的一部分。绑定后,ACE2活动通过多种机制表达下调,防止执行其功能的健康,进一步总结以下(13,16- - - - - -18]。ACE2之间的关系和COVID-19植根于两个概念:SARS-CoV-2感染的机制和监管作用ACE2在老城overactivation。非典爆发后,广泛研究先进知识高度病态的冠状病毒感染(16- - - - - -25]。类似renin-angiotensin-aldosterone-SARS-CoV-2-axis两冠状病毒(RAAS-SCoV-axis)交互共享的提供一个机会来进一步了解这一独特的相互作用在我们追求的治疗方案。
SARS的早期尝试开发安全有效的疫苗或即成功。提出,当前工作需要时间发展,和可能是也可能不是有效的或未来的冠状病毒大流行(10,26- - - - - -28]。提出了许多潜在的治疗方法与目前正在调查一个子集29日,30.]。同时,广泛的努力到目前为止已经适当地集中在筛选,鉴定、和控制通过协作和全球和当地的卫生和政府机构之间的协调31日]。不幸的是,这些公共卫生措施,在最好的情况下,混合成功控制流行病的传播(32]。鉴于SARS-COV2的快速传播与感染相关的重要的发病率和死亡率,医学界应该评估和利用新颖的治疗功效,特别是如果他们已经可用,有既定的安全性。
老城封锁已被建议作为一个潜在的治疗SARS-CoV-2 [33- - - - - -36]。这个假设最初发表的太阳et al。(35,372020年)2月4日,和钢筋在药物开发研究出版在3月4日,202033]。其他评论表达担忧关于COVID-19和心血管疾病之间的关系(38),走得太远,假设持续老城封锁可能造成伤害,建议考虑停药(39]。前面的论点是基于这样的观察:药物阻断剂的老城可以上调ACE2表达,这可能会增加病毒进入细胞(39]。来自人体的证据来支持这样一个assertation不足,我们将会看到在这评论,临床前和当前的观测Covid-19证据支持相反的假设——停药的老城封锁可能是有害的。这些对比假设强调迫切需要评估潜在的机制,如果任何,通过老城调制将影响的病理生理学COVID-19 [35,38,40]。综述,我们打算编译现有证据,以讨论如何桥知识空白有关SARS-CoV-2之间的相互作用,ACE2,老城。
老城在健康的状态
血管紧张素ⅱ/在1受体的关系
血管紧张素ⅱ(Angⅱ),老城的主要生理产品系统,是一个强有力的血管收缩剂。见图1,ACE催化作用的转变我(和我)和血管紧张素II。Angⅱ抒发其影响通过激活两种受体:1型血管紧张素ⅱ(1)和2型血管紧张素ⅱ受体(2)受体(43]。Angⅱ在行动1与合成受体引起一连串炎症,血管收缩,动脉粥样化形成(44]。这些影响也促进胰岛素抵抗和血栓形成45]。相比之下,在2受体刺激引起血管扩张,降低血小板聚集,促进胰岛素的行动。然而,在的表达2受体低健康成人(45]。成人,Angⅱ的影响是由血管紧张素ⅱ调制和平衡的间接转换酶(ACE2), Angⅱ转换成lung-protective血管紧张素- (1 - 7)(Ang -[1 - 7]),类似于从影响2受体刺激(41,46]。概念上分组路径为一个Angⅱ/1受体及其反对通路ACE2 / Ang -(1 - 7)有助于理解打击部队和后遗症当发生不平衡(图1)。
过度的后果和II包括肺血管收缩、炎症和细胞因子诱导器官损伤(47)二次膜透性增加(48),并增加上皮细胞凋亡(49]。的影响主要是通过无对手的介导1受体激活二级ACE2水平下降(50]。此外,炎性级联(51和增加血管通透性48]over-activation引起的1受体在肺部直接诱导急性肺损伤(ALI),急性呼吸窘迫综合征(ARDS),和导致死亡10,33]。
血管紧张素转换酶2
ACE2表达在许多组织类型,包括呼吸道上皮细胞(52]。ACE2主要是表示在顶端表面和Angⅱ转换成lung-protective Ang -(1 - 7)和Ang -(1 - 9)发动通路,防止无对手的1受体激活。因此,ACE2函数作为其结构类似的同行抗衡ACE (53)通过Angⅱ转化为Ang -(1 - 7),与ACE,促进血管舒张,降低扩散,防止细胞凋亡53]。ACE2在健康个体水平,低(54]和ACE2水平随着年龄增长而减少55]。长期高浓度ACE2的疾病进展的独立预测指标;但有证据表明这些变化是补偿而不是因果(54]。
acei和arb而
血管紧张素转换酶抑制剂(acei)和血管紧张素受体阻滞剂(arb)增加组织和血浆肾素水平和和I (50) acei抑制和我Angⅱ转换,降低血清Angⅱ水平基线,没有亲和力ACE2 [56]。在临床剂量,acei只有部分影响这种转换,因为40%的Angⅱ形成发生在血管通路(57]。ACE水平依次降低通过负反馈Angⅱ水平高的州58]。Angⅱ水平提高各级arb,除了肾脏。这个增加是一个重定向的结果和二世通过抗炎和血管扩张性ACE2在活动2受体通路(56]。因此,ACE2,高手相比,调节地方Angⅱ和Ang -(1 - 7)在更大的程度上42]。Tikellis等。表明,ARBs药物,因此,有更高的潜力良好平衡老城的途径相比,ACEi [42]。此外,kallikrein-kinin系统是由ACE和ACE2规定。增加kallikrein-kinin系统的活动发生在促炎的情况下(59),特别是缓激肽和des-Arg-BK9,从而导致血管渗漏时不受ACE和ACE2,分别。这种机制被提出,至少在某种程度上,咳嗽的原因(60和肺水肿61年),提出独立的Angⅱ诱导静水压力。kallikrein-kinin特异表达系统的作用仍在COVID-19理论;然而,如果这是真的,1受体封锁可能青睐(ACE抑制)为了维护这个系统的调节机制(61年]。虽然可能仍然是一个关键角色的上下文中对ACE抑制当前疾病,我们将在下面几节中,阐明这些观察结果支持我们的决定,狭窄的重点综述下游老城修饰符,arb。
要点1
ACE2水平高的国家,可能继发于不足补偿反应过于活跃的老城的活动
COVID-19、高肺水肿和咳嗽可能是由于,在一定程度上,减少了故障减少缓激肽的王牌活动
ARBs药物可能过分活跃的RAAS-SCoV-axis提供至关重要的监管
老城在心血管疾病
调制的老城中心轴是心血管疾病的管理(62年]。心血管疾病、心脏衰竭、房颤和肾脏疾病与高浓度的ACE2 [60]。辨别至关重要,如果这些海拔是罪魁祸首还是疾病的后遗症以独立的协会从因果关系63年]。最近的意见建议ACE2代表作为生物标志物,而不是罪魁祸首,心血管疾病(64年]。
Ramchand等。证明ACE2水平升高是一个独立的危险因素主要心脏不良事件的患者的冠状动脉疾病,虽然这些数据,作者所指出的,不区分协会与因果关系(54]。开始解剖这种相互作用,我们转向临床前模型,特别是ACE2基因敲除小鼠的特点是严重心脏缺陷。至关重要的是,这些缺陷明显缺席在双王牌和ACE2基因敲除模型强调了高度平衡的ACE / Angⅱ/之间的相互作用1和ACE2 / Ang - (1 - 7)53,65年]。类似的保护作用,防止心血管疾病和中风被证实在小鼠模型中ACE2 [66年]。Rachmand等。认为ACE2可能“反映了一种持续升高患者尽管反调节过程不足转向远离平衡持续的有害影响和II激活。“(54]因此,ACE2过度可能是一个补偿机制减轻的影响无对手的Angⅱ刺激虽然增加退化成保护Ang - (1 - 7)67年]。
重要的是要注意,临床前动物模型治疗洛沙坦移植心脏ACE2 mRNA表达和增加ACE2活动(68年,69年]。然而,人类研究发现无显著差异,ACE2在患者的血浆水平ACEi或arb而尚未证实这样一个效果,尽管局部组织ACE2水平没有测量54]。通过轶事报道,COVID-19可能与高心肌炎、心力衰竭病危。虽然超出了这个建议的范围,我们将注意,增加和二世和减少ACE2也与受损的心脏收缩性有关,与洛沙坦(可以获救70年]。需要更多的观察数据来评估如果其他的迹象老城超速档(低钾血症、高血压)预示着糟糕的结果和可能与心律失常有关的疾病(71年]。然而,这可能会强调的潜在益处老城调制扩展超出了肺损伤的衰减。
要点2
acei和arb而中断不适应的病理生理的反应高度激活的老城。
arb和acei减轻有害的影响无对手的AT1受体途径激活,进而减少炎症、胰岛素抵抗和肺损伤
老城在肺病
慢性肺疾病
在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者ARBs药物(ACEi)相比减少了严重发作,发作减少总的来说,降低死亡率,降低机械通气需求,和更少的住院治疗上(72年]。此外,退伍军人至今已经有65多年的历史了,在arb之前和期间的住院肺炎患者未经治疗相比,降低了死亡率(73年]。
急性肺损伤
无对手的老城激活通过Angⅱ/1受体引起炎症(51)增加血管通透性(48)和严重肺损伤(10,33),而arb显著减弱这些变化(48- - - - - -51]。重要的是,高浓度的Angⅱ的存在可以进一步规范ACE2的表达,导致Angⅱ/特异表达1受体的活动(74年]。在老鼠身上,洛沙坦死亡率减少了削弱Ang II-associated增加可溶性环氧化物水解酶,促进肺损伤(75年]。与机械通气相关肺损伤的动物模型,展示了受益于洛沙坦,减轻Angⅱ和活动1受体表达(76年- - - - - -78年]。虽然大多数预处理的动物模型,研究包括救援模型也证明效力,ACE2的恢复水平,削弱PaO2下降,肺损伤的衰减50]。
在人类患者中,基因群组研究收益率进一步洞察老城和急性肺损伤之间的关系。Jerng等。发现ACE基因的多态性与ARDS的结果。这些发现被Adamzik证实等,确定患者ACE DD基因型(与ACE活性增加有关)的风险最高ARDS-related死亡(HR 5.7) (79年]。其他人类研究评估RAAS-inhibition之间的关系和ARDS保持观察。金等。发现ARDS患者服用ACEi或arb而最好存活率相比那些没有老城抑制(80年]。二次分析2010年急性呼吸衰竭患者随机控制试验表明,用ACEi / ARB治疗出院后急性呼吸衰竭的一集是在1年死亡率降低44% (81年]。最近,谢等。发现医院死亡率低调整赔率的脓毒症患者(有或没有冲击)人,ARB和ACEi治疗(82年]。摩顿森等。还发现在医院死亡的几率降低58%病人服用arb入学前(83年]。基于上述,呼吁进一步阐明ACEi和ARB的潜在好处在ARDS [84年]。然而,随机控制试验围绕这个话题并不确定在同行评议的文献或clinicaltrials.gov这个手稿的准备。
肺炎
虽然流感和其他类型的肺炎可能与老城轴,动物和人类的研究都说明清楚老城的间接影响某些流感毒株的设置。先前的研究表明Angⅱ水平预测死亡率在未分化的流感患者85年),在承认和延续老城抑制剂治疗与医院死亡率和减少插管在病毒性肺炎的几率86年]。老城可能影响其它病毒性肺炎,也顾等。发现儿童呼吸道合胞体病毒Angⅱ水平往往高于健康儿童(87年]。在此基础上观察,他们的利益重组ACE2治疗RSV感染在临床前小鼠模型。
至关重要的是,H7N9和H5N1流感已被证明导致肺损伤,差别通过ACE2对这些upregulation Angⅱ,1receptor-induced肺损伤(88年,89年]。小鼠模型的H5N1和H7N9降低il - 6,肺部水肿,肺损伤和死亡,如果接受洛沙坦(89年,90年]。洛沙坦预防肺损伤的机制可能不是单独存在在老城途径,然而[51]。刘等。表明洛沙坦抑制肺部树突状细胞的活化91年]。在老鼠的研究报告假单胞菌肺炎,1受体阻滞剂抑制中性粒细胞的激活机制,不涉及1受体下调(51,92年]。这种研究的担忧,洛沙坦治疗可能减少微生物间隙。实际上与此形成鲜明对比的是,研究结果证明降低病毒载量(90年)和细菌清除率增加(51在用洛沙坦治疗肺损伤模型。鉴于这些交互的复杂性,仍需要进一步阐明这些关系未来的调查。
ACE2绑定冠状病毒感染
2003年,ACE2被确认为冠的结合蛋白。在接下来的几年里,研究证明下游ACE2的差别的后果对这些合成Angⅱ的浓度的增加说明老城的中断造成的恶性循环,我们将在这个手稿称为RAAS-SARS-CoV-2 (RAAS-SCoV-axis) [18]。相关的当前流感大流行,Wrapp等。发现有10 - 20倍SARS-CoV-2亲和力ACE2高于冠。作者假设可能导致增加的传染性,这可能有助于解释的差异这两个流行的进化。
发热都含有四个结构蛋白,核衣壳膜,信封,突起蛋白(93年]。核衣壳、膜和膜蛋白在病毒复制作用,结构完整性和主机响应其他机制(93年]。的蛋白质,称为S-protein,积分将和感染宿主细胞(14,93年]。显象等。确定具体删除增加SARS-CoV-2飙升的潜力来逃避免疫反应。这些变化对初始和后续感染严重程度、免疫,开发一个有效的疫苗的可能性。更贴近当前评论,然而,是这种变化的潜在影响可能RAAS-SCoV-axis,这可以用来解释不仅自己偏爱导致呼吸衰竭,可能其他这些感染之间的共性。
冠状病毒感染会使表面结合蛋白的表达,ACE2,宿主细胞的关键组件条目17]。值得注意的是,低ACE2表达与表型严重程度增加体外人类呼吸道上皮细胞研究[24]。Imai等。在整体动物模型验证这些发现证明亏损ACE2基因敲除老鼠(KO)导致氧化损伤,炎症,增加和水肿而恶化WT段后小鼠肺损伤(23]。预处理在1受体抑制剂之前酸诱导ARDS显示显著降低肺损伤,确认1受体在应激反应中的作用[23]。随后,最关键的是,库巴地毯等。证明冠状突起蛋白增加Angⅱ增加,差别和ACE2对这些基因与合成肺损伤(17]。在这个模型中,洛沙坦可以减弱冠感染而引起的急性肺损伤的严重程度在两种预处理模型和更多的临床相关的感染后(救援)模型(17]。
随后的研究已经证实,建立在这些发现19]。在1移植受体封锁ACE2通过负反馈机制,并作为lung-protective机制转换的增加和II Ang -(1 - 7),有效地削弱肺部损伤的病毒(50]。这些发现使研究者认为ACE2 / Ang -(1 - 7)通路可能作为治疗目标打击的病理影响Angⅱ(74年]。为此,已经有至少一个审判的重组人类ACE2疗法治疗COVID-19试图利用这一关系,减轻下游肺损伤(23,35]。
冠的机制会使ACE2可能相关的新疗法的发展,。哈加等。表明冠绑定ACE2 ACE2脱落作为可溶性形式归纳为血清(20.,进一步的研究验证这些发现(19]。此外,ACE2蛋白的内吞作用发生绑定冠后,进一步降低ACE2活动(94年),与潜在影响和II / Ang1-7平衡描述整个审查。最后一个关键机制,不容忽视的角色包括1受体ACE2的差别在对这些。Desholtz等。发现诱导差别ACE2对这些持久海拔Angⅱ通过本地交互1受体,这引发了一个恶性循环和二世会使ACE2导致局部组织水平的进一步增加和二世(74年]。这些机制促进生命力Angⅱ/1受体轴(图1)。
ACE2-SARS / COVID-19相互作用导致了争议与临床意义。发现ACE2 KO小鼠感染是防止冠(17)提出了一个担心的调节ACE2有害设置冠和COVID感染,病毒不能进入细胞。相反,感染后差别ACE2对这些关于考虑临床前数据总结这一点,而不是显示一个公认的病因机制Angⅱ/盎(1 - 7)的进化SARS-CoV-2相关的急性肺损伤。即使废除ACE2是可行的,汉族等。发现替代受体,DC / l牌,介导冠条目ACE2的独立21]。
要点3
冠减少表面的表达ACE2在感染
减少ACE2活动导致增加AngⅱACE2的差别,进一步对这些恶性循环,导致急性肺损伤。
虽然主要的入口点涉及ACE2,其他受体可以独立调节冠感染
争论关于COVID-19 ACE2的致病作用
有限的机械的调查关于COVID-19目前存在(95年]。早期中国数据说明Ang-II进步增加水平设置的住院患者中确诊COVID-19 [96年),以及伴随的增加水平的il - 6水平,最高水平的non-survivors [97年]。H7N9患者类似的,2014年的一项分析显示逐步增加水平的Ang-II,感染后4周,发现与预后差(89年]。COVID-19病人最近的一项研究,量化Ang-II水平与病毒滴度呈正相关,与PaO2 /供给措施密切相关,表明感染之间的关系,老城,肺损伤。因此,研究人员推测血管紧张素受体封锁可能代表一个有前途的治疗目标96年]。
如前所述,ACE2在健康个体水平,低(54),减少随着年龄的增长,和较低的男性比女性(55,98年]。年龄是一种死亡率的独立危险因素患者承认COVID-19 [97年]。数据还表明一个不成比例的疾病发生,严重程度,和男性相比,女性更糟糕的结果在这大流行(99年]。这些协会可能解释为表明低ACE2在健康是合适的,但是能够调节功能亢进老城或RAAS-SCoV-axis疾病期间,至少部分依赖ACE2。例如,一项研究发现了一个更高的lung-protective的表达式2受体在女性中,这可以解释不成比例地降低死亡率在女性COVID-19科目(One hundred.]。ACE2位于x染色体上,有趣的是,已提出影响能力的男性保持足够的ACE2生产情况的严重疾病(即。、ARDS、COVID-19) [40]
或许最重要的是,的重病患者最常见的并发症包括高血压、糖尿病、冠状动脉心脏病(9]。这些并发症是与一个overactivation Angⅱ/1或缺乏ACE2 [42,45),所有显示受益于老城封锁在慢性疾病101年),包括一个衰减的1受体表达与洛沙坦(102年]。此外,吸烟会增加1受体表达(102年]随着ACE2表达在人类和小鼠上皮细胞(103年,104年]。老城激活状态的压力循环Angⅱ高水平可能特别有害的对于这样的病人,并至少可以解释观察到的临床结果。即,来自中国的数据发现疾病进展的可能性在那些COVID-19在吸烟者高出14倍8]。然而,我们承认曲解协会因果关系可能是危险的,潜在的急性和慢性病理条件可能不是等价的(105年]。然而,老城操纵仍是一个有吸引力的治疗目标不治疗或预防感染COVID-19,而是减轻其下游的后果。
老城操纵的副作用引起关注是可以理解的,特别是设置低血压和急性肾损伤的急性疾病。最严重的风险ARBs药物在妊娠的设置包括致畸性,超敏反应包括血管性水肿、症状性低血压,肾功能的恶化,和电解质异常;然而,最常见的副作用包括疲劳、无力、腹泻、胸痛和贫血。临床试验和上市后监测数据的洛沙坦展示一个优秀的安全性。在超过4000个患者中,有一个低的不良事件发生率(2.1%)与安慰剂(3.7%)(106年]。洛沙坦比安慰剂的临床中常见的影响更小,包括头晕(3%)与2%)、上呼吸道感染(8%与7%)、鼻塞(2%与1%)和背部疼痛(2%与1%)。而洛沙坦可能导致症状性低血压,四个研究已经确定了洛沙坦对休息有一个微不足道的影响血压和心率在健康的志愿者107年- - - - - -110年]。这些可靠的数据不能外推COVID-19病人;然而,当评估老城调制的风险/效益平衡,健康人群的基线风险出现低而再利用其他药物可能没有同样的良好的形象。也有担心ACE2的upregulation ARBs药物会加速SARS-CoV-2进入宿主细胞。这样的担忧更加相关,当一个人认为的观察高血压患者往往有更糟糕的结果,和许多高血压患者代理人可能上调ACE2表达。因此,一些医生认为,由于ACEi和arb而和病人切换到不同的降压类。然而,据我们所知,没有数据表明这种变化是有益的,也没有很好控制,按风险调整的分析表明这些药物是有害的。
实际上恰恰相反,数据总结综述表明,中止ACEi或arb而可能造成严重伤害的风险通过传播过度Angⅱ介导的急性肺损伤的差别,对这些保护ACE2。这一点,在最近的一次预印本,刘et al。回顾性研究了511 COVID-19高血压患者(年龄> 65岁)。患者分类基于降压方案。患者ARBs药物发展严重COVID-19疾病的几率明显降低单变量分析(或0.34,p = 0.025)和多变量分析(或0.25,p = 0.046),而没有其他药物证明改进的结果。两次回顾性研究了RAS封锁的保护作用,包括病毒载量显著减少(111年,112年]。最后,除了对AT1R抑制性影响,从伊朗前印刷出版物(113年)确定洛沙坦治疗作为一个潜在的候选人基于分子对接和动态仿真。除了对血管紧张素体内平衡的影响,因此,洛沙坦可以直接抑制病毒macrodomain和细胞周期113年]。即使之前这些观测数据,基于临床前证据和non-COVID-19研究,国际社会的高血压,心脏病的欧洲社会,和其他国际委员会强烈建议医生和患者继续治疗与常规降压治疗没有临床或科学证据表明ACEi或arb而应停止治疗的设置SARS-CoV-2流行在当前时间114年- - - - - -116年]。
结论
目前的临床证据不足以推荐处理或者扣缴老城封锁在这大流行。尽管ACE2水平升高被发现在慢性疾病州,ACE2的upregulation似乎更有可能一个适应性反应,而不是一个罪魁祸首67年]。显著的临床前数据和回顾人类数据显示老城抑制减少肺损伤,改善生存,同时降低病毒载量与病毒感染动物模型,利用ACE2受体。人类临床数据对老城抑制剂对结果的影响保持谦虚和一个活跃的研究领域。虽然高血压之间的关系和糟糕的结果可能是介导通过ACE2 upregulation和病毒的易感性增加,这些微分结果至少有可能和II-mediated肺损伤特异表达的结果。我们相信这是临床均势状态,设定老城抑制可能在患者感染COVID-19改善结果。此外,大范围的流感大流行期间严重突出COVID-19患者的异质性。不同的表型出现,某些子组(即。那些过于活跃的老城)可能对治疗的反应不同。时间也需要考虑。老城调制可能有显著不同的影响在疾病过程的早期相比后来RAAS-SCoV-axis的复杂性。这强调了紧急高质量证据调查任何重要的老城调制和肺部病理生理学之间的联系,关注ACE2-mediated病毒感染,特别是SARS-CoV-2。
表1总结(文本)。
表2总结(文本)
表3总结(文本)
确认
我们感激地承认这篇社论的帮助迈克尔•Lotti高级编辑的明尼苏达大学医学工程研究所。
脚注
从作者再版将不可用。所有作者大大促进了发展,写作,修改这个手稿。
资助者:国家心脏、肺和血液研究所;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/100000050;格兰特:T32HL07741。
利益冲突:英格拉博士没有披露。
利益冲突:诺曼博士没有披露。
利益冲突:Reilkoff博士没有披露。
利益冲突:Bezdicek博士没有披露。
利益冲突:Schacker博士没有披露。
利益冲突:该所没有披露。
利益冲突:Tignanelli博士没有披露。
利益冲突:Puskarich博士没有披露。
- 收到了2020年3月30日。
- 接受2020年4月18日。
- 版权©2020人队
本文是开放和分布式根据创作共用署188滚球软件名非商业性4.0许可证。