抽象的
背景在当代管理慢性阻塞性肺病(COPD)中,频繁的加剧器表型,基于COPD(AECOPD)的12个月急性加剧史,是治疗建议的主要决定因素。但是,随着时间的推移,对这种表型的稳定性有相当大的辩论。
方法我们在时间-事件分析中使用了基本原则,以证明频繁加重者表型的变化有两个主要来源:潜在AECOPD发生率的变异性和单个AECOPD发生的随机性。我们重新分析了两个大队列的数据,即慢性阻塞性肺病纵向评估以确定预测替代终点(ECLIPSE)研究和慢性阻塞性肺病亚群和中期结果(SPIROMICS),使用贝叶斯模型分离这些变异性来源。然后我们评估了基于这些结果的频繁加剧表型的稳定性。
结果在两个队列中,AECOPD的模式强烈支持个体特异性潜在AECOPD率的存在,该率随时间的推移是稳定的(贝叶斯因子小于0.001)。尽管如此,观察到的AECOPD率在个体患者中每年都有显著变化。对于潜在事件率为0.8-3.1事件·年的-1,根据观察到的速率,在连续两年的时间里,仅仅由于偶然因素,频繁加重者的分类有超过30%的时间发生变化。如果潜在事件率为1.2-2.2事件·年,该值将增加到45%以上-1.
结论虽然潜在的AECOPD率是一个稳定的性状,但基于观察到的AECOPD模式的频繁加重者表型是不稳定的,以至于它是否适合作为治疗决定的依据应该受到质疑。评估长期的AECOPD病史或使用多变量预测模型是否能导致更稳定的表型需要进行评估。
抽象的
基于前一年观察到的事件数量对COPD加重频率进行二分,导致表型内在不稳定,以至于它们对治疗决策的适宜性应该受到严重质疑https://bit.ly/34nfclc.
介绍
慢性阻塞性肺病(COPD)是航空公司的常见疾病,负责世界许多地区的住院和死亡率的高度比例[1].COPD急性加重(AECOPDs)是该疾病的一个决定性特征,也是发病率和死亡率的主要来源[2].由于aecopd负担沉重,其预防是当前COPD管理策略的主要目标。在一些当代的COPD指南中,观察到的前一年的AECOPD率被用于确定频繁的加重因子表型,进而指导初始和后续治疗的选择。例如,全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)建议在过去12个月≥2个中度AECOPD或≥1个重度AECOPD阈值为“频繁加重者”的患者使用吸入性皮质激素[3.].加拿大指南遵循常见的恶化的表型的类似定义[4.].
鉴于其在通知治疗选择方面的核心作用,如果要用于向患者提供逻辑和一致的治疗建议,则需要稳定的加剧器表型。几位研究人员研究了纵向COPD队列中这种表型的稳定性[5.-9.]. 两个被高度引用的例子是COPD纵向评估以确定预测性替代终点(ECLIPSE)研究[5.]COPD研究中的亚群和中间结果(螺旋组学)[6.]队列。对于这些群组中的每一个,研究人员使用类似的方法来确定频繁和不频率的恶化表型超过3年的稳定性。有趣的是,他们抵达了不同的结论。Eclipse调查人员得出结论,“......常见的加剧COPD是一种明显的表型......”,“......频繁的恶化表型可以根据加剧的历史识别......”。另一方面,螺旋调查人员得出结论,“......随着时间的推移频率高度变化......”......每年≥2个恶化所定义的频繁恶化状态明显罕见......“。鉴于这些不和谐的调查结果,关于频繁的重要性(甚至存在)有相当大的辩论与临床实践中的非频繁加重者表型及其在临床实践指南中的应用[10].
在这项工作中,我们表明,在给定的时间段内,AECOPD观察数量的变化受两个主要因素的影响:个体特定的潜在AECOPD率的变化和AECOPD事件发生的随机性。从这个角度评估AECOPD的模式有助于揭示以往研究解释中的不一致性,并为基于AECOPD历史的当前表型的实用性提供新的见解。本研究的第一个目标是评估ECLIPSE和SPIROMICS研究的数据是否支持个体特定的潜在AECOPD率的存在,该比率随时间稳定。第二个目标是,根据第一个目标的结果,探索12个月内观察到的AECOPD计数的随机性,以确定该因素对表型分类的适用性。
方法
作为真实特征的个体特定基础AECOPD率
在对复发事件的分析中,存在两个相关但截然不同的概念。一个是事件的强度函数(也称为瞬时速率),第二个是事件的实际频率[11]. 给定患者在某个时间间隔内的强度函数捕捉该个体在该时间间隔内任何给定时间体验感兴趣事件的趋势。例如,如果在冬季出现更多AECOPD,则AECOPD的强度函数在冬季月份的值高于夏季。单个患者的强度函数无法直接观察到;然而,当一个人在患者样本中观察AECOPD时,它是可以估计的。重复事件的强度函数类似于非重复事件的危险函数(例如死亡率)。
对于反复发作的事件,如AECOPD,在任何时间间隔内,AECOPD的“预期”数量等于该时间间隔内强度函数曲线下的面积。然而,对于每个个体患者,“观察到的”事件数量是一个随机变量。时间-事件分析的基本理论认为,在某些一般条件下,在一个周期内所经历的事件的数量是一个服从泊松分布的随机变量[12].这在一个程式化的例子中被说明图1A. 这里,描述了假设的COPD患者的强度函数。该患者的潜在平均事件率(曲线下的区域)为1.5(注意,虽然实际事件数始终为整数,但平均事件率是一个连续变量,可以取任何非负值)。也就是说,如果我们对10名患者进行12小时的AECOPD强度函数相同的随访 几个月后,他们将平均总共经历15次事件。然而,这些患者的AECOPD数量是随机的。
对于任何给定的基础AECOPD率,可以使用泊松分布研究观察到的AECOPD数量的随机性,如中所述图1B.[13].该面板显示了同一患者在12个月间隔期间观察到一定数量AECOPD的可能性(基础AECOPD率为每年1.5)。我们是否知道该患者的潜在AECOPD率(阈值定义为<2 AECOPD·年)-1,我们会把这个病人归类为非频繁发作者。然而,根据图1,患者在12个月内(最左边的条形图)没有发生任何AECOPD的几率只有22%,只有34%的几率有一次AECOPD(第二条条形图)。因此,根据观察到的AECOPD发病率,在任何给定的12个月内,该患者被归类为非频繁发作者的几率仅为56%(22%+34%),被错误归类为频繁发作者的几率为44%。
在该框架中,频繁加重者定义随时间的变化可分解为两个部分:潜在AECOPD率随时间的潜在不稳定性引起的变化和给定相同基础率时观察到的AECOPD计数的随机性。可以使用纵向AECOPD数据正式研究这些变化来源。
第一个目标:检测潜在的、稳定的AECOPD率
我们重新分析了ECLIPSE和SPIROMICS中观察到的AECOPD模式,以确定基础AECOPD率是否随时间保持稳定。ECLIPSE和SPIROMICS是两项独立的、非干预性的、多中心的、为期3年的前瞻性队列研究,其设计在别处发表[14那15].ECLIPSE的总体目标是评估COPD亚型和预测疾病进展的因素,而SPIROMICS的目标是确定COPD患者的不同亚组,以便在未来的临床试验中有针对性地纳入,并发现和验证中间终点。两项研究都预先规定了多个终点,并在每次随访中评估aecopd作为一个具体的结果。
我们的分析基于评估频繁加剧器表型的稳定性的两项研究的总结结果。基于Eclipse Cohort的研究包括2138名患者[5.],而基于SPIROMICS的研究包括1105例患者[6.].这些样本的人口统计特征载于各自的刊物[5.那6.].这两项研究都将每个患者年份分为零,一个或两个或多个(编码为两个)AECOPD。超过3年的观察,患者将落入27个可能的eCopd计数模式中的一个(0/1/1,2 / 0,1 / 0/1等)。我们在这些27组中的每一个(从原始出版物获得)中报告的患者数量,以适应两个贝叶斯等级模型。首先,我们拟合了一个“不稳定的底层率”模型,假设潜在的AECOPD率从一年内随机变化,而个别患者在其潜在的AECOPD率中没有彼此不同。第二种模型基于“稳定的潜在率”假设,这假设每个人具有独特的潜在的助剂率,其在3年跨度范围内保持不变。该模型与观察到频率的机会可变性的底层AECOPD率之间的各种变化(异质性)分开。在两者中,在给定年份观察到的澳累族人数遵循泊松分布。符合原始分析,我们没有适应任何其他变量。在openbugs中实现的模型[16)的详细描述补充材料.
在拟合这些模型后,我们通过绘制27种模式的观察频率与相应预测频率的对比图,确定他们在多大程度上解释了两项研究中观察到的AECOPD模式。我们还计算了Bayes因子,以评估支持不稳定基础利率模型的支持量与稳定的基础利率模型(贝叶斯因子越低,对稳定模型的支持度越高)[17].
第二个目的:检查频繁加剧器表型的可变性程度
如前所述,即使存在稳定的潜在的AECOPD率,所观察到的澳门省的澳累族人数也会因年年度而异。目前常见的恶化attbator表型的效用取决于它从一年到另一年度保持稳定的程度,使得前一年的AECOPD模式可以通知临床医生随着时间的推移而上升或下降疗法。通过计算具有给定潜在的AECOPD率的个体的频繁恶化的频繁分类的概率可以量化的稳定性可以量化。使用泊松分布的概率质量函数计算这种概率,并作为下面的AECOPD速率绘制。为了保持与Eclipse和Spiromics的原始分析对齐,我们使用≥2中等/严重的AECOPDS的定义,用于频繁的加剧器表型。替代定义,包括黄金和美国胸部社会(ATS)采用的定义[18都是在补充材料.
结果
ECLIPSE和SPIROMICS中潜在的AECOPD速率是否稳定?
给出了两个群组的3年的3年的AECOPD模式,以及不稳定和稳定的潜在速率模型的预测模式图2.我们发现,不稳定的底层速率模型导致了从日食和螺旋中报道的相对频率广泛不同的AECOPD计数导致预测的相对频率。另一方面,估计与稳定的基础速率模型的群组中观察到的相对频率更接近。平均差异(IE。与ECLIPSE中的不稳定模型相比,稳定基础利率模型在27个类别中观察到的和预测到的患者比例之间的平均绝对差异要小83%。在SPIROMICS中,相应值为63%。Bayes因子<0.001,表明基本利率模型稳定。因此,来自ECLIPSE和SPIROMICS的数据都支持个体特定的、稳定的潜在AECOPD率,观察到的AECOPD数量是泊松分布的随机变量。
为什么Eclipse和Spiromics达到不同的结论,关于频繁的加剧器表型的稳定性?
鉴于上述观察,稳定的潜在速率模型为两项研究的数据提供了一个非常好的解释,一个明显的问题是“……为什么ECLIPSE和SPIROMICS研究人员得出了关于频繁加剧表型稳定性的如此不一致的结论?……”答案在于潜在的AECOPD率的分布。所示图3,与螺旋状物相比,对患者的潜在的AECOPD率的分布在日食中是更异味的,前者具有长尾,表示存在往往频繁加剧的个体的存在。频繁恶化剂的模型估计比例(潜在的AECOPD率≥2的患者)在Eclipse中为18.7%,但螺旋状物仅为3.5%。因此,在螺旋中真正的频繁加剧器组中的个体稀缺。两项研究之间的潜在的AECOPD率分布的这些差异可能反映了不同的设计策略(IE。具有轻度金级的个人我不包括在日食中)。这是通过每人的第一年平均年化澳累浦汇率经验,为0.38的螺旋和1.21在Eclipse中。
频繁发作者表型稳定吗?
考虑到ECLIPSE和SPIROMICS的结果,本部分的结果是基于以下假设:潜在的AECOPD率在连续两年保持不变,频繁加剧者表型中的“噪声”纯粹是由于AECOPD事件的随机性。当潜在AECOPD率在两年内保持不变时,根据潜在AECOPD率,患者在连续两年内被分为不同加重者类别的概率为图4.该图显示,对于潜在AECOPD发生率在0.8 - 3.1事件·年之间的患者-1,频繁的Exacerbator分类(通过使用≥2观察到的AECOPDS的分类定义)将超过一年的时间从一年内变为30%。对于潜在的AECOPD率的速率为1.2和2.2事件·年,这种概率增加到超过45%以上-1. 同样,尽管假定基础AECOPD速率在2年内保持不变,但仍会发生这种情况 年。
讨论
文献中的一个难题是频繁加剧器表型的稳定性(或不稳定)。两个有影响力的研究(日食和螺旋)在这方面达到了不同的结论(考虑到表型稳定的人,另一个认为这是不稳定的)。在这项工作中,我们表明表型的稳定性受到两个主要因素的影响:潜在的AECOPD率的稳定性以及各个事件发生的随机性。通过从这两个队列重新分析数据,我们认为这两个研究对稳定模型提供了更强大的支持。因此,对日食的不和谐解释与螺旋组学可能是由于两个队列之间病例组合的重要差异,而不是潜在特征不稳定性的差异。
尽管有证据支持存在稳定的潜在AECOPD发病率,但我们发现,由于AECOPD发生的内在随机性,在12个月的窗口期内观察到的AECOPD发病率每年都会有很大的变化。对于基础AECOPD率在0.8和3.1之间的个体 事件·年-1,频繁恶化表型(基于观察到的AECOPD发病率)将在一年到下一年的30%或更多时间内发生变化,原因仅是偶然性。大多数COPD患者的AECOPD发生率在这个范围内[19].对于潜在的AECOPD率的患者均为1.2和2.2事件·年-1,这一概率增加到45%以上,接近与掷硬币相关的偶然发现。鉴于每年观察到的AECOPD发病率不稳定,基于前一年AECOPD评估的治疗建议可能存在问题。对于药物疗法来说,这个问题被夸大了,因为药物疗法在降低AECOPD风险方面的效果有限。事实上,在这种情况下,药物的任何生物学影响都可能被AECOPD发生率每年的巨大变化所掩盖。
除了ECLIPSE和SPIROMICS之外,其他研究也评估了频繁加重因子表型的稳定性。使用来自多个来源的索赔数据,Blagev等.[7.]确定了严重aecopd 6年以上的稳定性。他们的结论是,虽然非加重者表型是稳定的,但频繁加重者表型随时间显著变化。这些发现可以解释的事实是,严重的aecopd比中度和严重的要少得多。因此,在给定的年份中,大多数患者不会经历任何严重的病情加重,并会落入无病情加重表型。只有一小部分患者每年会经历多次严重恶化(很可能是偶然的),这些患者中的大多数在随后的一年没有经历严重恶化(类似于回归均值的现象),并导致不稳定的频繁恶化表型。这些结果强调了单个AECOPD事件的随机性,即使潜在的AECOPD率是稳定的。
为了确保我们的发现与日食和螺旋状物的原始分析相比,我们使用了频繁恶化的定义和3年的AECOPD模式的分类。出于同样的原因,我们没有调整协变量。鉴于常见的恶化剂表型纯粹是基于AECOPD的数量定制的,其他因素(例如合并症)的贡献对于研究其稳定性不相关。另一方面,治疗对AECOPD率的影响值得进一步考虑。预计会影响影响疾病的风险,例如治疗的变化,如潜在的AECOPD率的增加的变异来源。因此,鉴于这些队列中可能不同的处理,可以争辩说,鉴于这些队列中的潜在不同的处理,Eclipse和螺旋状数据与稳定的底层率模型更加兼容。
为了为AECOPD预防的治疗决策提供信息,我们需要一个更稳定、更不容易出现突发奇想的表型定义。如何做到这一点?一种可能的解决方案是依靠在较长时间内收集的信息(例如3-4年)建立AECOPD表型,如前所述[9.].但是,这种方法会有局限性。一方面,不可能将这种方法应用于最近诊断的患者,并且患者召回患者呼吁在更长的时间范围内的患者召回患者(尽管后者可以通过更多客观的方法来解决,例如使用电子病历)。更有前途的解决方案是将评估窗口保持为12个月,但要收集更多信息,这些信息可能更清楚地描绘潜在的AECOPD表型。这可以通过使用依赖于AECOPD历史的细微临床预测模型来实现这一点,但在众多其他预测因子变量上。AECOPD的最近风险预测模型表明,使用易核性的患者特征可以显着提高AECOPD的可预测性,尤其是严重的(在本研究中观察到0.11的C统计的改善)[20.].随着多维数据的可用性,人们可以超越容易验证的预测因素,包括来自成像的值(例如支气管扩张)、血液或痰生物标记物(例如嗜酸性粒细胞),电子病历的合并症和其他因素。从理论上讲,这些模型所预测的风险随着时间的推移应该会更加稳定,因为患者的多种特征相对稳定,不太容易受到偶然事件的影响。使用多变量预测模型来补充AECOPD历史影响的效果尚待研究。
总之,目前的AECOPD表型定义是一个由传统智慧决定的定义,即“…未来AECOPD的最佳预测是以前的AECOPD历史…” [5.].然而,随着我们的结果证明,仅仅是对未来AECOPDS的单一最佳预测因子的历史,而且足以充当可靠的表型定义以通知治疗选择的基础。为了确定一种更稳定的加剧表型,我们可能需要从目前的定期方法移动到更全面的风险分类,一个基于多重患者和疾病特征。数据丰富的纵向COPD队列的可用性增加,结合使用可以将真正的潜在模式与机会可变性分开的统计方法,应使该领域实现这一目标,这反过来将导致更强大和一致的患者管理战略。
补充材料
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脚注
作者贡献:M. Sadatsafavi, J. McCormack, L.D. Lynd和D.D. Sin提出了最初的想法。M. Sadatsafavi和J. Petkau提出了研究问题。M. Sadatsafavi和T.Y. Lee进行了文献检索。M. Sadatsafavi、L.D. Lynd和D.D. Sin设计了这项研究。M. Sadatsafavi和J. Petkau进行了分析。T.Y. Lee和J. Petkau审查了结果,并提供了关键的反馈。M. Sadatsafavi和D.D. Sin撰写了初稿。所有作者都为手稿提供了大量的输入。
这篇文章的补充材料可从www.qdcxjkg.com.
本研究的所有数据均可从原始研究报告中获得。经整理的资料载于补充材料.
利益冲突:M。萨达萨法维没有什么要透露的。
利益冲突:J.麦科马克没有什么可披露的。
利益冲突:J.佩特考没有什么可透露的。
利益冲突:L.D.Lynd没有什么要披露的。
利益冲突:T.Y.李没有披露。
利益冲突:D.D.SIN报告Astrazeneca的讲座,从Beehringer Ingelheim的讲座的个人费用以及IKMed的讲义,在提交的工作之外提供了讲座。
支持声明:本研究由加拿大卫生研究院资助(催化剂授予155554)。该资助者在本研究的任何方面没有任何作用,并不知道这份手稿。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 收到2020年6月2日。
- 公认2020年8月17日。
- ©ERS 2021
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