文摘
各种统计方法被用来测量的影响,治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重。泊松回归最近被推荐为适当的方法但模型并不满意占患者之间的差异。相比之下,使用负二项模型,它对应于独立的泊松假设参数为每个病人,提供了一个更有吸引力的方法。
本文回顾分析方法,特别关注负二项模型。说明来自使用不同的分析方法的差异,我们有重新分析数据从两个大的研究,在其他目标,调查的有效性吸入型皮质类固醇激素在减少COPD恶化率。
使用负二项模型可利用特里斯坦与伊索尔德的数据研究,恶化率在每个治疗手臂的整体估计和置信区间比较高的治疗方法是广泛的,但特里斯坦与伊索尔德的总体结论关于减少急性加重保持不变。
负二项方法似乎提供了一个比之前更好的适合数据的分布方法,目前的方法选择。进一步的研究需要继续改善恶化的分析数据的方法。
急性加重的慢性阻塞性肺病(COPD)病人导致重大负担。频繁的发作与更快速的肺功能下降1,2,严重影响患者的生活质量3,4和增加死亡率5。因此,减少急性加重的数量是一个关键的治疗慢性阻塞性肺病的目标管理6。
许多不同的方法来定义一个恶化的方法已被开发,从每日记录症状self-completed日记卡7,8在诊所访问和自述症状9,集定义为症状的增加导致改变治疗6,10。后一种方法被用于许多最近的临床试验,因为它是相对明确的和客观的。然而,这仍然是一个需要提高测量的精度和可靠性。
无论使用何种定义,很明显,发作与症状峰值离散事件,然后解决7集需要医疗,虽然持续时间并不总是明确的。此外,有些病人会加剧相对频繁,一些不报告这些事件甚至多年的观察和其他人可能退出之前的一项研究经历了一个恶化11,12。因此,提供一个准确的总结恶化频率远比报告连续变量如肺功能或症状评分,或离散结果像死亡。
Suissa13讨论了统计分析的重要问题的恶化率从慢性阻塞性肺病的临床试验,提出了使用一个特定的模型,泊松。许多不同的方法已经被使用和统计技术继续发展。这是一个重要的问题,因为不同的统计方法可以产生不同的估计治疗的有效性。本文综述了不同方法的分析急性加重,提供问题的解释和讨论每种方法的优点。本文还提出了一种再分析两个主要试验使用适当的方法来解释病人的可变性,Suissa要求13,包括细节关于恶化率分布的试验和比较数据平均利率。
简单的分析
恶化的分析数据有时会局限于简单的比例比较患者的恶化或时间先恶化。熟悉这些方法从分析其他数据和相对容易理解。
比较事件不占的比例患者参与研究了可变长度的时间,这是一个大多数长期研究在慢性阻塞性肺病的突出特征。分析的时间先恶化允许不完整的后续所有的病人,但估计之间的风险比假定一个常数比治疗跨越时间。在研究从研究因急性加重患者停用14,15第一个事件,分析时间可能提供最好的方法。
然而,在许多研究中,这些方法忽略的一个关键特性数据,即是否恶化的病人经历不止一次,每个病人的数据是减少到一个简单的问题(当)是否病人经历了恶化。从临床的角度,他们忽略了一个关键的潜在优势治疗可能减少多个发作在同一病人。从统计的角度来看他们也不是有效的,因为他们不利用收集到的所有数据。
非参数分析
为了使使用额外的数据来自多个发作,一种方法是直接比较急性加重的数量/主题16,但这并不考虑不同长度的治疗每个病人。最好得到恶化率分别为每个病人,然后比较这些率治疗组之间。恶化率每年可以计算为急性加重的数量除以时间治疗。这些利率通常是非常扭曲的分布和治疗之间的比较是不合适的利率使用测试基于正态分布(如t)。另一种是使用非参数法,不承担任何特定的分布数据。一个选项比较恶化率治疗组之间是使用方法基于Wilcoxon rank-sum测试。该方法被用于分析伊索尔德(在欧洲的阻塞性肺疾病吸入类固醇)试验11和计划分析隆起(理解潜在的长期影响函数tiotropium)试验17。
通常,恶化率随协变量如基线疾病严重程度(如。所描述的基线的一秒钟用力呼气量(FEV1))。因此,更大的权力可以通过使用ANCOVA排名18,牺牲一些增加复杂性。
临床试验在监管环境中,通常是有利的能够支持一个主要基于模型的分析和非参数分析并不能使抽样分布的假设。从理论的角度来看,这种分析只取决于病人被随机的事实争议的审判,因此是免费的建模假设是否满意。
应用非参数方法来恶化率的主要限制是他们不提供适当的方法来评估治疗的效果19。因此,非参数方法最好被视为支持分析而不是主要的分析。
泊松回归
为了直接分析的发作率,并提供适当的估计治疗效果的大小,需要更多合适的假设和数据的统计模型。常用分布的统计数据(如数量的事件)是泊松分布。在泊松分析中,每单位时间加权平均。整体恶化率是通过把所有急性加重,除以总时间研究的患者中,如。病人研究给出了12个月12倍的重量一个学习了1个月。这种方法将低估了真正的恶化率,因为患者恶化率高更容易学习了更少的时间比低的基础利率。
广义线性模型的方法论允许安装这个分布恶化数据。这些模型明确的时间占病人一直在治疗,从而使平均估计恶化率为每一个治疗组,以及估计的相对减少恶化率相比治疗。该方法被用于分析特里斯坦(试行的吸入类固醇和长效β2受体激动剂)试验20.。
泊松回归OVERDISPERSION校正
泊松回归,如上所述,病人之间没有明确占可变性,恶化通常比预期更分散的数据一个泊松分布,因为个体差异本质上倾向加剧。
泊松回归可以通过使用一个overdispersion修正改进。这样一个校正增加治疗估计的标准误差允许在利率与病人之间的变化不完全用泊松分布来解释。有两种常用的修正:偏差校正和皮尔森修正21。另一种修正是通过利用广义估计方程22。一个问题是没有具体统计使用的共识。泊松回归与overdispersion Suissa建议的修正方法13并用于分析两个布地奈德/ formoterol试验23,24。
一个重要的问题是,这是一个通用的校正和患者之间的差异不显式模型的一部分。简单泊松回归如上所述,模型不适当的帐户的情况下,受试者退出早期更可能有频繁的发作比那些完成试验25。未能正确计算这些病人的贡献很可能低估了真实的治疗中获益。
负二项回归
最近,统计研究表明,负二项回归26,27提供了一种改进的恶化率数据与泊松回归模型。这个模型假定每个人都有自己的内在的速度加剧。急性加重的数量为每个单独的遵循泊松分布,但预期的数量可以根据不同患者伽马分布26。伽马分布是另一种著名的正态分布的统计分布;与正态分布相比不允许消极的价值观和积极的尾巴更长。
伽马分布的形状参数显式地表示病人之间变化。负二项模型符合泊松模型当这个色散参数等于零。如果没有overdispersion,那么没有什么是输了使用这种方法。图1⇓显示了负二项分布的例子的恶化率总体平均每年1.5。形状参数越大,就越分散分布。当形状参数很小,利率平均值集群更密切。
泊松模型的模型有几个优点overdispersion修正。首先,它依赖于一个更少的简单假设可变性在患者身上比泊松模型:统计假定不同意味着每个病人不同,意味着不同的人口,而不是不同的关于共同对整个人口。其次,从泊松模型估计假设人口普遍率和体重每单位时间一样。例如,一个病人随访12个月将12倍的重量病人随访1个月。因为病人恶化倾向于早些时候退出试验25,这种方法低估了真正的发作率。相反,负二项模型明确包括造型与病人之间变化的估计。如果发作的数量为每个单独的遵循上述分布,那么这个模型更有效地增加恶化事件占患者早期撤军。负二项模型的统计应用程序的细节分析慢性阻塞性肺病的试验已经在其他地方发表19。这种方法已被用于分析的恶化率火炬(慢性阻塞性肺病走向革命健康)试验12。
多重比较方法
发作也可以被视为重复事件发生在时间。这些数据可以使用多重比较分析方法,这延长分析时间第一个事件的简单的方法。最常用的方法是Andersen-Gill计数过程模型28。
这些模型的优势在恶化的直接分析通过泊松或负二项回归是他们不隐式地假定每个病人的恶化率随时间保持不变。
在呼吸方面,关键的临床重点是相对的发作率。直接的方法导致的估计相对率治疗组之间的事件,一个比较主要的临床利益。比较方法给出的估计风险比率不专门比较利率和更有问题的解释。这些方法还假设一个常数之间的风险比治疗。虽然这些方法的关注已经重复事件的统计研究分析随着时间的推移,他们迄今为止还没有被广泛用于分析慢性阻塞性肺病急性加重。
统计方法在临床试验结果的影响
特里斯坦
特里斯坦20.大(n = 1465), 1年,双盲、随机研究比较慢性阻塞性肺病的影响/丙酸氟替卡松加沙美特罗组合产品(证监会)单独氟替卡松加沙美特罗(SAL)丙酸(FP)和安慰剂。剂量是50/500μg(证监会),50μg (SAL)和500μg (FP),每天两次。尽管主要终点是pre-bronchodilator FEV1,加重的数量是一个重要的次要终点。急性发作的发生是在每一个诊所访问调查。发作被定义先天的为COPD恶化的症状,需要用抗生素治疗,口服皮质类固醇或两者兼而有之。三个不完整基线患者被排除在恶化分析协变量信息。
图2⇓介绍了由病人恶化率,清楚地显示这些数据的偏态分布。
表1⇓显示了治疗恶化率的估计。协变量模型中包括治疗、年龄、性别、国家、基线严重程度和吸烟状况(现任或前任烟民)。最初发布的估计恶化率使用泊松模型20.。默认情况下,权重统计软件的水平同样,反是;如。估计利率好像有相同数量的男性和女性在审判;这是最初的出版物中所采取的方法20.。然而,在临床试验中最好是反映了抽样人口一般,估计已经以这种方式重新计算,如。平均73%的男性和27%的女性。这并不影响对比治疗。
这一分析表明,如上所述,泊松模型低估了真正的恶化率试验。使用overdispersion校正不影响恶化率估计。
表2⇓显示了比率的恶化率在每个积极治疗相对于安慰剂,与它们相关的95%的置信区间和假定值。值1表示同样的速度作为安慰剂;比率越低越减少与安慰剂比较。
泊松模型上施加一个overdispersion校正置信区间的大小增加和减少的假定值的大小对比治疗,而没有overdispersion泊松回归。不过,这些都仍明显不同于安慰剂,估计影响的大小不变。然而,调查的残差的模型通过考试符合数据表明负二项模型更适合与overdispersion与泊松模型12。
负二项模型提供了更大的估计治疗效果相关理解为什么发生这种情况。图3⇓显示了一个阴谋时间撤军的治疗。这清楚地表明一个微分戒断治疗组模式。
退出率高,尤其是在安慰剂,39%的患者在年底前撤出审判。表3⇓显示整体恶化率的时间在治疗急性加重。急性加重恶化率计算的数量除以治疗的时间。可以看到,早期患者退出了高得多的恶化率比那些完成了研究。因此患者完成试验往往是较低的利率的恶化。
如上所述,在泊松分析(有或没有overdispersion)每单位时间的权重是一样的。相反,负二项模型,它允许独立的潜在恶化率为每一个病人,让更有代表性的恶化率的估计。同样,因为安慰剂的病人往往比那些早些时候撤回积极治疗手臂,泊松模型将低估的治疗比较治疗效果的大小相比更具代表性估计从负二项模型。
伊索尔德
伊索尔德11每天两次随机751例接受FP和安慰剂3年。尽管FEV主要终点是下降1发作的频率是一个重要的次要终点。发作被定义先天的呼吸道症状的恶化,需要用抗生素治疗,口服皮质类固醇或两者兼而有之。图4⇓显示了病人的恶化速度。这些利率不太分散比观测到的特里斯坦审判。
表4⇓显示了估计的恶化率的治疗使用原始的非参数分析和泊松回归和负二项分析。据利率的非参数分析观察到的利率为每个病人的中位数。
泊松和负二项模型的估计从非参数分析反映,高于偏态分布的数据。泊松和负二项分析的假定值小于那些从最初的分析,反映了更大的权力的基于模型的分析而非参数分析。减少之间的差异在伊索德试验比在特里斯坦的结果负二项和泊松分析。伊索德,特里斯坦相比,患者撤回如果发作的数量需要皮质类固醇超过三个月的期间内两个;这些撤资可能减少了数据的分散。
一般的结论
上面描述的方法都有优点和缺点。简单的统计方法,它只使用数据从第一恶化可以显示不同的方向,但不适当的量化的区别。使用恶化率更多的信息是关于人口的信号大小的审判。
目前,负二项回归似乎是一个特别有价值的方法。这个模型直接分析的发作率并提供估计的相对速度之间发作治疗组,与比较方法。负二项模型是基于合理的假设,每个人都有自己的发作率。这地址Suissa提出的担忧13在调整主客体之间的变化。模型显得更加合理和科学合理的泊松比的方法,它假定一个率为所有的病人,然后介绍了任意overdispersion校正。如果确实恶化的数量为每个单独的遵循泊松分布和预期的数量在不同患者根据伽马分布,然后负二项模型将提供无偏估计的恶化率27。
评估一个特定的模型是否符合一组数据比另一个不能被证明是数学。标准模型适合的评估方法是通过剩余情节,这表明更适合负二项模型比泊松模型19。一个模型,更好地描述了数据会减少噪音少而精确的一个。减少噪声与信号导致更准确的估计。令人欣慰的是,再分析的特里斯坦与伊索尔德支持结论,吸入型皮质类固醇激素减少急性加重。
病人退出揭示早期治疗疗效的重要信息。时间加权估计从泊松模型,基于恶化和人年数,不占整体恶化率较高的患者退出,因此,大大低估了真正的恶化率。相反,负二项模型提供了更合适的恶化率的估计。
发作率的负二项分析隐式地假定随机后治疗效果长时间不变。为了进一步探索这个固有的假设之间没有互动的治疗效果和时间,一种方法是时间分割成一系列的间隔,计算经历急性加重患者的数量在每一个时间间隔。这种分析需要更复杂的统计技术的使用。模型可以使用一个类似的负二项模型在每个时期与独立的利率为每个时期。然而,复杂的调整需要考虑数据的重复措施自然(观察序列在每个病人)通过随机效应模型或者使用广义估计方程方法29日。一个问题是,方法使强假设的性质随时间丢失的数据,因此可能需要嫁祸于病人的数据提前撤回。这些方法值得进一步研究他们的应用程序的分析恶化率但不能推荐目前作为主要的分析。
调查是很重要的敏感性试验结论的假设的统计分析。因此,尤其是在重大试验,主要分析使用负二项模型可以辅以二级多重比较分析,对缺失的数据,这使得不同的假设和非参数分析,使没有分布的假设。事实上,一个分析不太可能完全概括整个在任何慢性阻塞性肺病急性加重的分布研究的复杂性。
在任何临床试验分析,治疗效应的估计适用于观察到的组织作为一个整体。减少急性加重看到反映了对人口平均影响,其中包括患者经常会加剧不积极治疗以及患者将加剧较少,。
许多因素影响患者经历一个恶化的可能性,包括事件本身的定义、发生之前的急性加重,肺功能基线和以前的治疗。显然这些变量的差异有助于解释一些莫名其妙的差异报告事件率在临床试验中。微妙的,但同样重要的是,由于不同统计方法采用有影响,至少是一样大,由这些因素更明显。关键读者试图评估这个领域应该意识到这一点,小心当池在任何统计数据分析了不同方法的总结治疗的有效性。希望未来的试验将采取更加标准化和健壮的方法,像那些描述,减少混乱如何频繁发作时出现慢性阻塞性肺病患者在大型临床试验研究。
发作的临床试验的统计分析是具有挑战性的。与每一个临床试验在慢性阻塞性肺疾病,获得了更多的理解关于恶化率是如何分布在人口和他们如何可能会影响到病人撤军。的统计方法分析这些数据随着时间推移而不断进展,继续活跃在这一领域的科学研究。重要的是临床医生和那些评估临床证据意识到这个变化领域的发展。
感兴趣的语句
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确认
作者感谢l .必须(葛兰素史克研发,中的,英国)编程统计分析。
- 收到了2007年11月30日。
- 接受2008年3月11日。
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