抽象的
现实世界的数据提供了在被排除在试验之外的群体中产生药物治疗效果的证据的潜力,但缺乏严格的、经过验证的方法来这样做。我们调查了应用于真实世界数据的非介入方法是否可以重现具有里程碑意义的TORCH COPD试验的结果。
我们在英国的临床实践研究数据链路(残疾人权利公约)执行的慢性阻塞性肺病的药物治疗效果的历史队列研究(2000-2017)。两个对照组通过施加TORCH纳入/排除标准和1从CPRD选自:1个匹配TORCH参与者,如下所述。对照组1:患有COPD没有规定丙酸氟替卡松(FP)-salmeterol(SAL);对照组2:人只有COPD规定SAL。FP-SAL暴露组然后从CPRD通过倾向评分匹配至每个控制群组。结果本研究是COPD急性加重,任何原因的肺炎死亡。
2652 FP-SAL暴露的人是倾向得分与2652个FP-SAL未曝光的人匹配,而991 FP-SAL暴露的人则倾向得分与991个萨尔暴露的人匹配。加热率比与FP-SAL的火炬相当相对SAL(0.85,95%CI 0.74-0.97相对0.88, 0.81-0.95),但FP-SAL不适用相对无FP-SAL (1.30, 1.19-1.42相对0.75,0.69-0.81)。此外,活性比较器结果与火炬符合死亡率(危险比0.93,0.65-1.32相对0.93, 0.77-1.13)和肺炎(风险比1.39,1.04-1.87)相对1.47,1.25-1.73)。
我们获得了与TORCH试验非常相似的活性比较物分析结果,但无法复制安慰剂对照结果。将这些经过验证的方法用于对被排除在随机对照试验之外的组进行积极比较分析,为促进证据基础和支持COPD治疗决策提供了一种实用的方法。
抽象的
在基于相似性的TORCH RCT的参与者从真实世界数据中选择的COPD患者,产生的非介入性方法可比较的结果到LABA-ICS的TORCH分析相对Laba与加剧,死亡率和肺炎有关https://bit.ly/33ky5D0
介绍
长效β2激动剂(LABA)-inhaled皮质类固醇(ICS)的组合产物丙酸氟替卡松(FP)+沙美特罗(SAL)是使用最广泛的慢性阻塞性肺病的治疗方法之一。它在大型随机试验(如具有里程碑意义的研究TORCH研究[1]),但治疗在未包括或在试验中的重要患者群体中的影响是未知的。虽然现实世界的观测数据具有用于在从试验中排除的组中进行对COPD药物治疗效果的非介入性研究,但这些数据用于估算治疗效果的使用是在其初期。证明非介入方法可以解释在真实环境中没有治疗随机化是一个特殊的挑战。需要严格,验证的方法将这些复杂数据转化为可靠的证据[2].
一种方法是分析来自非介入数据来源的“随机对照试验(RCT) - 甘露队”;如果结果与参考RCT产生的结果相当,这应该增加对结果的有效性的置信度,以及用于获得它们的非介入方法。然后,经过验证的非介入方法可以继续用于分析临床实践中规定的药物中的治疗效果,他们将被排除在(或处于强项中)RCT [2].
在这项研究中,我们1)应用试验的入选和排除标准来检测来自真实世界的数据试“合格”的参与者;2)从这些“合格”的参与者选择以获得谁是作为类似于TORCH参与者可以通过使用TORCH数据个别匹配的基团;和3)施加标准观测方法以考虑混杂[1].
然后我们评价了在此现实世界人群的治疗效果是否比得上那些由TORCH试验中的FP-SAL的作用来测量固定在1)加重组合产品;2)死亡率;和3)肺炎。
材料和方法
研究设计
一项历史队列研究,对随机对照试验结果进行验证。
设置/数据来源
本研究使用来自火炬RCT的各个试验数据(获得通过www.clinicalstudydatarequest.com)来自英国临床实践研究数据链接(CPRD)的非介入数据与医院剧集统计(HES)数据相关联。我们已经描述了在本研究中使用CPRD以及以前出版物中的火炬的特征(复制附录1) [2].
诊断和治疗代码者
所有诊断及治疗程式码表文件均可下载(https://datacompass.lshtm.ac.uk/1655/).
参与者选择:FP-SAL暴露相对未曝光
第1步:所有可能符合条件的患者的选择
初始队列从2004年1月1日至2017年1月1日期间在CPRD积极注册的所有hess相关患者中选择,符合TORCH纳入标准(补充表a_11) [1].符合所有纳入标准且在CPRD注册前≥12个月的日期为“合格火炬纳入”日期。
第2步:未暴露患者的选择
患者未暴露于FP-SAL,且发生在符合火炬纳入日期或之后且不符合任何火炬药物暴露排除标准的时间段(补充表a_11) (补充图A1-1) [1].未曝光时间段的后续日期(索引日期)的开始是在未曝光期的开始和结束之间的随机日期(补充图A1-1).CPRD中的个人能够为未暴露时间段的总池贡献超过一个这样的未曝光时间段(补充图A1-1).如果患者在指标日期之前满足任何剩余的TORCH研究排除标准,则将未暴露时间段从队列中删除[1].
步骤3:未接触到FP-SAL人选择按1:1个匹配FP-SAL的时间段来参加火炬
从焊炬RCT每个单独TORCH参与者(获得通过www.clinicalstudydatarequest.com如前所述,如前所述,在下列火炬基线特征上最接近的FP-SAR时间段的最接近的可用:年龄,性别,体重指数(BMI),1年历史的加剧史需要住院,历史心血管疾病和肺功能(1 s中强制呼气量(FEV1))(附录1).个人只能为最终火炬匹配的未曝光队列贡献一个未曝光期(补充图A1-1);因此,该步骤的产出是未曝光的FP-SAL人的群组。
步骤4:选择暴露于FP-SAR时间段和割炬排除标准的应用
所有在第1步和第2步中规定的首次符合纳入TORCH的日期或之后开始的FP-SAL处方,都是在任何TORCH研究药物的处方结束后≥4周。创建FP-SAL暴露时间段,将索引日期指定为FP-SAL处方的开始日期。同样的排除标准适用于未暴露的FP-SAL时间段(步骤3)。如果一个个体对未暴露(步骤2)和暴露(步骤4)队列都贡献了时间周期,他们对每个队列贡献了不同的时间(步骤2的fp - sal前治疗)相对第4步的FP-SAR处理)(补充图A1-1).
步骤5:通过将FP-SAL暴露的时间段与FP-SAL未曝光的人匹配来选择可比的FP-SAL暴露参与者
使用指标日期基线特征,对步骤3中选择的(火炬匹配的)FP-SAL未接触者和步骤4中选择的FP-SAL接触时间段计算接受FP-SAL的倾向得分。步骤3中选择的每个FP-SAL未暴露(火炬匹配)的人与步骤4中倾向评分最接近的FP-SAL暴露时间段进行1:1匹配。在最终倾向评分匹配的队列中,个体只能作为暴露参与者出现一次,这意味着该步骤从最初的FP-SAL暴露时间池中选择了FP-SAL暴露参与者。同一人可能被纳入FP-SAL未暴露组和FP-SAL暴露组,每个组的随访起始日期不同。
请注意,我们没有将匹配与火炬试验相匹配,以便选择我们的FP-SAL暴露群体,因为我们希望开发用于获得均衡组的倾向评分方法,然后可以应用于未包括的患者组的研究在试验中。
参与者选择:FP-SAL暴露相对萨尔暴露
参与者选择方法类似于暴露的FP-SAL相对FP-SAL未暴露的受试者选择,除了比较组为暴露于SAL的受试者,研究期间为2000-2017年(以获得足够的SAL暴露人数)。在参与者选择方面的其他差异详见附录1。
暴露,成果和协
曝光
使用CPRD规定记录确定曝光状态。被规定的FP-SAL是兴趣的主要暴露,比较暴露组是1)人不被规定的FP-SAL和2)仅在规定SAL的人。有关详细信息,请参阅附录1。
结果
结果是COPD加剧,全导致死亡率,肺炎和治疗停止时间(参考附录1:结果-结果定义的进一步细节)。
统计分析
寻求混淆的倾向分数
根据基于的初始变量池先天的知识/临床专长。然后除去与粗析分析结果无关的那些变量,然后在施用多变量的逻辑回归(对药物暴露状态)以产生倾向分数[2].被选择以包括在最终的倾向变量使用似然比测试为拟合优度得分多变量logistic回归模型。从初始充分调整模型,其中包括所有的初始变量发现与结果相关开始,拟合优度从逻辑回归模型(从最弱与暴露在充分调整模型关联的变量)依次除去变量之后进行测试。用似然比检验的p值变量> 0.1被从模型中删除。独立倾向得分是在这样每个结果发展。标准化的差异被用来评估任何残余不平衡匹配之后(与sd> 0.1表示实质/重要的不平衡)[3.].
分析方法
在3年的时间里,对暴露于FP-SAL的人进行了每种结果的比较相对人未接触到FP-SAL(上倾向得分匹配)和2)人接触到FP-SAL相对人接触到SAL(上倾向得分匹配)。所有的分析是根据意向性治疗原则进行(附录1),估计与TORCH相同的效应度量。使用负二项模型对恶化次数进行建模,以处理时间的对数作为补偿变量。死亡时间和停止治疗采用Cox比例风险回归分析,肺炎风险采用泊松回归分析。
缺失数据
由于缺失数据比例较低(只有社会经济地位、酒精或BMI有缺失数据,在这些变量中,没有一个变量有>5%的缺失数据),因此采用了完整的记录分析。
TORCH匹配和TORCH标准的影响分析(事后分析)
一种事后分析评估1)省略TORCH匹配和2)同时省略TORCH匹配和应用TORCH试验纳入/排除标准的影响(参见附录1详情)。
伦理
科学的审批是由卫生和热带医学研究伦理commitee的伦敦经济学院(参考文献11997)和药品的独立的科学咨询委员会和保健品管理局(协议没有。17_114R)提供。残疾人权利公约数据已批准通过一种国家研究伦理委员会,纯粹是对这种类型的纯粹介入研究。从惠康信托,相关的赞助商(GSK)和独立审查小组获得使用武器试验数据的批准。
结果
参与者
FP-SAL暴露相对FP-SAL未曝光
2004年1月1日至2017年1月1日期间,有125 671名慢性阻塞性肺病患者被诊断为COPD,其中73 889人(59%)来自hess相关的慢性阻塞性肺病(图1).焊炬包容标准的应用将其降低至18个715人,促使未曝光至FP-SAR时间段的35 746和暴露于FP-SAR时间段的26个390。在施加火炬排除标准后,将记录丢失与缺失的协变量数据并将未曝光患者与火炬参与者匹配,有4196名未曝光患者可用于倾向得分与10 463 FP-SAL暴露时间段。最终倾向得分匹配队列包括2652名患者在每次暴露组中,用于加剧分析,2708例死亡率和2779例肺炎。
FP-SAL暴露相对萨尔暴露
为FP-SAL相对S.一种L.一个nalysis, there were 154 785 people with a diagnosis of COPD in CPRD between January 1, 2000 and January 1, 2017, 91 733 (59%) of whom were from HES-linked CPRD practices (图2).1146例SAL暴露患者与11 235例fp -SAL暴露期的倾向评分匹配。最终的倾向评分匹配队列包括每个暴露组991例(加重)、432例(死亡)、935例(肺炎)和996例(停止治疗)患者。
火炬纳入/排除标准的应用和火炬的匹配
应用TORCH纳入/排除标准并与TORCH进行匹配,结果得出的队列与TORCH试验招募的人群更为相似(例如FEV.1为FP-SAL相对在施加任何标准或匹配之前,CPRD预测的抗曝光为66.3%,而在这些步骤后的47.2%的比较,而44.2%prev;补充表A2-1).TORCH安慰剂组的最大剩余差异对于既有比较为先前的心血管疾病(补充表A2-1和A2-2).
CPRD队列的倾向得分匹配
提供了最终倾向分数模型中包含的变量的细节补充表A2-3。
主要结果
FP-SAL暴露相对FP-SAL未曝光
在恶化分析中,倾向评分匹配组的比率为1.30 (95% CI 1.19-1.42) (表3).根据我们预先指定的方案,这种(有害的)关联被认为与相同结果(0.75,0.69-0.81)的(保护性的)TORCH安慰剂对照结果不一致[2].类似地,我们对死亡结果(危害比(HR)1.11,95%CI 0.95-1.26)的结果与武器安慰剂控制结果相反(0.83,0.68-1.00)。对于肺炎分析,我们发现与FP-SAL相关的风险增加14%(风险比1.14,0.96-1.34),这与火炬安慰剂对照分析(1.59,1.35)的更强的有害关联不一致-1.88)。
FP-SAL暴露相对萨尔暴露
对于加剧分析,我们获得了倾向得分匹配率比为0.85(95%CI 0.74-0.97)。根据我们预先指定的议定方案(保护性)效应被认为是与火炬FP-SAL一致的相对相同结果的SAL结果(0.88,0.81-0.95)(表4.) [2].同样,我们对死亡结果(HR 0.93,95%CI 0.65-1.32)的结果与火炬FP-SAL一致相对SAL结果(0.93,0.77-1.13)。对于肺炎分析,我们发现与FP-SAL相关的风险增加39%(风险比1.39,95% CI 1.04-1.87),这也与TORCH FP-SAL发现的有害关联一致相对SAL分析(1.47,1.25-1.73)。对于时间治疗中断分析,效果显然强得多的试验之外(非介入HR 0.23; 95%CI 0.20-0.27相对火炬0.89,0.79 - -0.99)。
讨论
我们已经证明,应用于非介入性数据的方法可以产生与COPD治疗效果的活性比较试验相当的结果。相比之下,我们发现相同的方法无法复制安慰剂对照的试验结果。
与以往的研究比较
以前的研究适用类似的“试验复制”方法
尽管一些论文比较了观察性研究和随机对照试验的设计[4.-9.[一些研究产生了类似于早期或后续试验的结果[10-12],也有已经着手明确复制特定的试验人群,其结果极少数非干预性研究。
Hernan等等。[13复制了妇女健康倡议关于雌激素/黄体酮治疗对冠心病风险影响的随机试验的设计和结果。S.梅斯等等。[14分析了他汀类药物对一系列健康结果的影响,并复制了心脏保护研究的随机试验。Fralick等等。[15]施加试验条件和使用的倾向评分匹配复制从ONTARGET试验(比较替米沙坦雷米普利)心血管结果。
既往COPD药物治疗效果的研究
结果五(Laba / IC)相对LABA)介入研究(包括TORCH)在Cochrane综述中总结(比率比0.76,95% CI 0.68-0.84) [16].这五项研究中的三项估计效果大大大于火炬;当我们镜像火炬时,我们的结果将最接近火炬。
多项研究发现,出院后ICS治疗对生存率有很大的好处[17那18].在考虑了可能影响这些研究的时间相关偏差后,得出了一个无效效应(比率为0.94,95% CI 0.81-1.09) [19].我们所采用的方法获得的死亡率效应估计与旨在解释时间相关偏差的分析相当(0.93,95% CI 0.65-1.32)。
符合火炬,以前的研究发现,与含ICS治疗的肺炎有关的肺炎风险增加[20.那21那16].我们的结果(风险比1.39,95%CI 1.04-1.87)为符合试验的荟萃分析的结果LABA / ICS比较LABA制剂(1.55,1.20-2.01)〔16]非常类似于最近的非介入研究比较Laba / IC对喇嘛制剂(HR 1.37,95%CI 1.17-1.60)[22].
我们对FP-SAL的3年治疗概率(28%)与来自以前的非介入现实世界数据研究的非遵守数字相当(49%[23]和43%[24])。我们观察到的停用沙美特罗的概率(77%)高于之前的两项非干预研究,导致与TORCH的差异。我们假设,在我们的研究期间,由于初级保健的处方决定,大部分最初会使用沙美特罗的患者可能会转而使用FP-SAL;一个事后分析发现,沙美特罗规定人43%随访(相比,只有2从FP-SAL%切换到沙美特罗)期间切换到FP-SAL。
影响和进一步的工作
在研究慢性阻塞性肺病治疗效果时,如果1)分析是积极的比较对象;2)采用试验排除和纳入标准;3)我们为每个结果开发的倾向评分模型应用于平衡暴露组,那么在常规收集的非干预数据中进行的研究结果可以被认为是稳健的,因为它们将与试验结果具有高度的可比性。这现在为能够在真实世界的数据中分析慢性阻塞性肺病药物治疗效果提供了一个方方法框架,重点关注在试验中没有包括或代表性不足的群体[2].
我们无法复制安慰剂控制的分析表明,通过指示提出了不受控制的混淆[25].对于如何通过混杂指示可体现一种可能涉及到我们的研究设计方面,允许人们将包含在曝光和未曝光的同伙都;我们得到的结果可能是强烈的人最初在谁是相对健康的暴露的人群的影响,但随后得到病情加重随着时间的推移,需要FP-SAL处理和暴露组结束了。然而,在事后分析我们在队列中出现的730人(每组2652人),我们的效果估计几乎相同(率比1.33,95%CI 1.20-1.47)。然而,我们确实认为,因为COPD治疗基于升压方法,很可能没有暴露于常规初级保健中的FP-SAL的患者通常可能是较温和COPD的患者。
值得注意的一点涉及火炬安慰剂组之间发病率的巨大差异(每人每年1.13加重)和本公司的FP-SAL暴露的人群(每人每年0.53加重)。为了研究这种差异背后的原因,我们进行了事后在分析中,我们比较了来自TORCH的1753人的特征,这些人不能与我们在步骤3中未暴露于FP-SAL人群的匹配,以及那些成功匹配的人。我们发现那些不匹配的人更年轻(平均年龄60.7岁)相对65.8岁),病情(例如心血管疾病的历史93%相对46%),肺功能越差(例如FEV.134.9%的预见相对45.9%的PRED),包括从东欧试验网站招募的更高比例(27%)相对17%)。具有这些特征的人可能非常适合招募临床试验,但在英国初级保健中很难找到,并说明了为什么基于历史历史上的单个国家内的模拟队列中获得可比绝对率可能具有挑战性国际试验。
以前的作者建议在尝试模拟试验结果时,选择有效的比较员试验非常重要[15].但是,也有例子,其中安慰剂对照分析已经被成功复制[13那14].安慰剂对照结果的一种可能性是,复制可以更美好,即使你的药物研究1)预防和2)通常用于健康人群(例如,引用的研究他汀类药物和绝经后激素治疗的规定在某些情况下,没有一个特定的人潜在的慢性疾病,与我们研究中接受治疗的COPD患者相比)。我们认为,进一步的研究可能会跟进,以了解是否有可能在非介入的COPD治疗环境中复制安慰剂对照研究。这可能包括应用高维倾向评分或使用工具变量。此外,我们的工作表明,在非介入数据的情况下,治疗中断可能是由与试验中看到的非常不同的因素驱动的,至少在COPD的情况下,可能不是一个有用的研究结果。例如,很难从常规收集的数据中确定患者是否真的停止服药,或只是服用了与处方不同的药物(例如服用的药物比长期服用的药物少)。
最后,在我们的事后分析发现,在这种情况下,应用试验匹配步骤并不比单独应用试验标准具有任何优势。这表明,在这个治疗领域,治疗协变量的相互作用并不像我们最初认为的那样重要。
限制
一些火炬纳入标准并不完全课税使用残疾人权利的数据,这意味着包含/排除标准是类似火炬的标准,但我们承认它们是不相同的。我们原计划在去年申请COPD治疗处方的频率作为匹配字符/标准。在实践中,这是不可行的。然而,看来在匹配这种详细程度是不要求能够复制试验结果为活性比较分析。Finally, within TORCH, the dose of the fixed combination product FP-SAL was specified as 500 µg of FP and 50 µg of SAL (500/50), and the dose of SAL alone as 50 µg, whereas in our study we did not limit to a specific dose. The reason for this is that dosage information is incompletely captured in CPRD, but as these are the only approved doses of FP-SAL and of SAL for COPD in the UK, we consider the doses that people were prescribed in our study would have been generally similar to that administered in the TORCH trial.
结论
通过复制在真实世界数据的COPD TORCH试验甄选程序和包含/排除标准和发展倾向评分模型,以账户组之间的任何剩余的差异,我们能够获得高度可比的相对影响估计为TORCH RCT活跃的比较分析病情加重,死亡率和肺炎。安慰剂对照分析的复制是不可能的,进一步的工作,以调查是否被指示可能干扰因素都不能占到这一治疗领域是必要的。分析了在人数不足或试验排除提供了充满对关键证据的差距一条可行之路组慢性阻塞性肺病的药物治疗效果在这里开发的主动比较相同的选择程序和倾向评分模型中的应用。
补充材料
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脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com.
利益冲突:K.永有没有透露。
利益冲突:E.威廉姆森有没有透露。
利益冲突:J.R. Carpenter报告了来自MRC (MC_UU_12023/21和MC_UU_12023/29)的资助,来自诺华和葛兰素史克的个人咨询费用,并参与了葛兰素史克、拜耳和勃林格的教育项目,在提交的工作之外。
利益冲突:L. Wise报告了在提交的工作之外的制药行业咨询的个人费用。
利益冲突:S. Schneeweiss报告从WHISCON有限责任公司,为个人顾问费咨询个人费用及Aetion拥有股权,拜耳,基因泰克公司和勃林格,外提交的作品补助。
利益冲突:L. Smeeth报告了来自Wellcome, MRC, NIHR, BHF, Diabetes UK, ESRC, EU和GSK的资助,来自GSK和阿斯利康的个人费用,以及英国心脏基金会的受托人,在提交的工作之外。
利益冲突:J.K.Quint报告来自MRC,Wellcome,Blf,GSK,Boehringer,Astrazeneca和Insmmed的授予,外部的工作。
利益冲突:I. Douglas在提交的工作之外报告拨款、个人咨询费用和持有GSK股票。
支持声明:NIHR Grant编号15/80/28支持这项工作。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表。
- 收到了2020年5月5日。
- 公认2020年9月26日。
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