抽象的
在1年,45%的严重哮喘变化分子表型,如痰转录组分析所确定的。与痰粒细胞标记物一起伴随的伴随,这可能表明该不稳定组中的驱动机制的可变性。https://bit.ly/35aj489.
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用于预测呼吸道疾病结果(U-BIOPRED)项目的非偏见的生物标志物描述了使用系统生物学方法的严重哮喘的表型差异。我们使用在T2高和T2-LOW之间的差异表达转录物的分层聚类获得了三种分子表型称期转录相关簇(TAC)[1]。TAC1的特征是受体IL33R,CCR3和TSLPR,具有最高的IL-13 / Type-2(T2)炎症与痰嗜酸性粒细胞的炎症的最高富集;TAC2通过炎症相关基因,干扰素-α(IFN-α)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α) - 具有痰性中性粒细胞的分配基因;通过代谢和线粒体函数基因与Pauci-grarubytic炎症的TAC3。鉴于痰嗜酸性粒细胞症可能随着许多哮喘受试者而随时间而变化[2那3.],我们假设TAC状态也可能随着时间而改变。
在基线访问中具有严重哮喘的421个U-Biopred受试者,通过诱导差分细胞计数的高渗盐水诱导和全痰样品返回321次进行第二次访问,并在两次访问中进行转录组分析。在过去的4周内,当受试者没有加剧时,所有访问都是在一次。使用Affymetrix U133加2.0(Affymetrix,Santa Clara,CA,USA)微阵列进行表达分析,其中RNA从痰电池中提取。在38名返回第二次访问的患者中,我们从痰细胞获得了良好的质量转录组数据[4.]。基于欧几里德距离的分层聚类使用定义原始三个TAC的减少的77个基因集对转录组数据进行了对转录组数据进行的[1]。这导致了与先前定义的相同三个TAC的定义,以保留每个TAC的特征。与第一次访问中发现相比,三个TAC之间的痰嗜酸性粒细胞(EOS)和痰中中性粒细胞(NEU)的分布(报告为25-75%的平均值)(以25-75%的间接范围和数量)保持不变(TAC1,第一次访问:44%(24.2-53.4%,n = 6)EOS和45.1%(30.2-65.3%,n = 6)Neu,第二次访问:28%(15.3-44.5%,n = 12)EOS和41.6%(31.7-6.5.。1%, n=12) NEU; TAC2, first visit: 1.4% (0.5–5.0%, n=16) EOS and 78.2% (65.9–84.8%, n=16) NEU, and second visit: 2% (0.3–2.8%, n=8) EOS and 92.3% (84.9–94.3, n=8) NEU; TAC3, first visit: 2.7% (1.1–10.8%, n=16) EOS and 52.3% (40.5–59.4%, n=16) NEU, and second visit: 1.5% (0.2–3.9%, n=18) EOS and 50.6% (44.5–62.4%, n=18) NEU). Thus, the pattern of sputum granulocytic-defined inflammation within the TACs remained unchanged (图1A)。因此,对于整个组,基线之间的痰粒细胞组成无显着差异和1年随访。
但是,当在第一和第二访问之间的TAC的各个换档方面分析数据时,如SANKEY流程图所示,显示粒细胞炎症状态与基线之间的TAC集群相关的粒细胞炎症状态的运动访问,流量宽度与受试者的数量成比例(图1B.),38例中有21例患者在1年内保持在同一TAC(TAC1中的5个,TAC2中的八个中的5个,18名TAC3)。在其余的,七个TAC1患者变为TAC2(n = 4,33%的基线TAC1)或TAC3(n = 3,25%的基线TAC1),三个TAC2受试者移动到TAC1(n = 1,12%基线TAC2)或TAC3(N = 2,基线TAC2的25%),而七个TAC3受试者变为TAC2(占基线TAC3的61%)。Kappa统计数据为0.24(95%CI -0.08-0.56),表明与匹配样品的后续TAC相比,基线之间的TACS之间的达成款。
我们确定在第一次访问中是否有任何特征,可以将那些仍然稳定的人区分,以及改变三个TAC类别中的TAC状态的人。在每个TAC之间的颗粒细胞炎症的血液或痰标记物没有显着差异,它们之间的每个TAC在稳定的那些之间的血液炎症和移动的那些。对于那些从TAc1转移的人,过敏性鼻炎(P <0.001)和湿疹(P = 0.0005),但与稳定的TAC1组相比,炎性标志物没有差异。对于那些从TAC2改变的人与稳定的TAC2改变,它们是非吸烟者(P <0.001),鼻息肉少(P <0.001)和湿疹(P <0.001),但更多是口腔皮质类固醇治疗(P <0.001)总血清IgE(P = 0.05)和肺炎前一史的可能性较小。对于那些从TAC3改变的人,它们具有更过敏的鼻炎(P <0.001),更多的湿疹(P <0.001),与稳定的TAC3相比,肺炎的肺炎(P <0.01)较少的口腔皮质类固醇使用(P <0.001)。因此,可能存在在1年内确定三种TAC中的每一个的分子不稳定性。
我们使用基因集变化分析(GSVA)来确定特定途径的相对表达分数[5.]根据使用IL-13-TH2的签名与TAC状态相关[6.],先天淋巴型2(ILC2)[7.],中性粒细胞[8.]和炎症活化[9.],氧化磷酸化[10.]和衰老签名[11.]。我们证实,TAC2受试者继续具有中性粒细胞和炎症激活的最高表达分数和毒药和老化签名的TAC3受试者(图1C.)[1],类似于基线访问中描述的。然而,在随访的TAC1受试者中降低了IL13 / TH2和ILC2签名富集。因此,GSVA表示,随着TAC分配的偏移,特定途径的相对重要性从基线改变了每个TAC的变化。
虽然只代表了一小部分原始U-Biopred严重哮喘队列,但我们已经表明,源自痰转录组的分析的严重哮喘的分子表型可以在近一半的患者的1年内不稳定。TAC任务在大多数患者(55%)稳定1年,但在45%的患者中,TAC身份发生变化,主要来自TAC1或TAC3至TAC2地位。在七个受试者中,在TAC1和改为TAC2或TAC3中,痰嗜酸性粒细胞计数从25.2%下降到16.3%(P <0.003),表明TAC的这种转变可以通过影响嗜酸性炎症的因素来确定作为依从或使用皮质类固醇治疗。在基线的TAC2或TAC3受试者内,在口腔皮质类固醇上的人更有可能切换到其他TAC类别。在保持稳定的人之间没有显着差异,并且在抗生素,生物学(抗IgE抗体)和系统性皮质类固醇使用的爆发中改变TAC状态的人。
我们研究中的主要缺点是相对较少的受试者横向研究。需要在多个时间点完成更大数量的后续患者进行更大的纵向研究,以确认这些发现转录组群的不稳定性。然而,本研究支持基于临床,生理和生物标志物炎症数据随时间的临床群体不稳定性报告[12.-15.]。78例哮喘患者呼出的代谢物指纹的一个无偏见的聚类分析,U-Biopred队列的严重哮喘导致三个不同簇的定义,1年的后续聚类还表明,41%的簇稳定,而59%移动到另外两个群集[16.]。如图所示,表型中的这些变化伴随着粒细胞炎症的适当变化。因此,尽管哮喘受试者可以改变TAC状态,但是每个TAC类的组成保持稳定,炎症和转录物谱保持稳定。在某些患者中驱动分子开关的机制仍然不确定这项研究,但这可能涉及存在亚临床感染,缺陷的分辨机制或环境或慢性治疗条件的变化。我们有限的数据表明患者因素,例如患者的存在和口腔皮质类固醇治疗的存在可能会确定TAC状态的稳定性。我们没有发现不稳定与频繁的恶化相关。TAC的不稳定性表明,在从TAC1转变为TAC2或TAC3的那些中,靶向生物疗法可能变得较低,该靶向生物疗法可能变得较低。
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脚注
利益冲突:N.Z.Kermani没有什么可披露的。
利益冲突:S. Pavlidis无需披露。
利益冲突:J.谢无所事事。
利益冲突:K. Sun无需披露。
兴趣冲突:M. Loza是Janssen R&D,Johnson&Johnson的制药公司的员工和股东。
利益冲突:F. Baribaud是Janssen R&D,Johnson&Johnson的制药公司的员工和股东。
利益冲突:S.J.福勒报告了在研究期间的创新药物倡议(IMI)的赠款;Flaxosmithkline,Astrazeneca,Boehringer Ingelheim和诺华州的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:D.E.Shaw报告了GSK,Astrazeneca,Teva和Boehringer Ingelheim的个人费用,在提交的工作之外。
兴趣冲突:L.J. Fleming向Novartis,Vectura和Boehringer Ingelheim报告咨询委员会成员资格的个人费用;来自哮喘英国和BLF的研究的补助金;在提交的工作之外,诺华的讲座的个人费用。
利益冲突:P.H.罗湖报告了GSK作为全球医学专家的兼职工作。
利益冲突:A.R.Sousa没有什么可披露的。
利益冲突:J.Corfield没有什么可披露的。
利益冲突:C. Auffray没有什么可以披露的。
利益冲突:B. de Muelder无需披露。
利益冲突:P.J.STERK在研究期间报告了创新药物倡议(IMI)的赠款,在该研究期间。
利益冲突:Y. Guo没有什么可披露的。
利益冲突:M. uddin是Astrazeneca的雇员,并在本公司持有股份。
利益冲突:R. Djukanovic报告了Tevaris的Teva,赠款和个人费用的个人费用,以及在提交的工作之外的个人费用和Synairgen的个人费用和其他支持。
兴趣冲突:I.M. Adcock向GSK,Astrazeneca,Novartis,Boehringer Ingelehim和Vectura报告了咨询委员会成员资格的个人费用;辉瑞,GSK,MRC,欧盟,Boehringer Igelheim和创新药物倡议(IMI)的补助金;和个人费用的讲座,在提交的工作之外。
利益冲突:K.F.Chung为参加GSK,Astrazeneca,Novartis,Merck,Boehringer Ingelheim,Roche和Teva的咨询委员会会议,关于哮喘和COPD的治疗以及GSK保健消费者产品支持的清洁呼吸研究所的科学咨询委员会;并且还被报酬了在提交的工作之外发言Astrazeneca,Novartis和Merck的参与。
支持声明:U-BIOPRED项目通过创新的药品倡议联合承担,由授权协议115010,资源由欧洲联盟第七框架计划(FP7 / 2007-2013)和欧洲制药行业联合会组成的资源and Associations companies’ in-kind contributions (www.imi.europa.eu.)。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表。
- 已收到5月17日,2020年。
- 公认2020年8月27日。
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