摘要
如果患者用酪氨酸激酶抑制剂治疗,肺部医生必须意识到肺部毒性。该化合物具有不同的治疗靶标,与具有肺部并发症的不同范围有关。https://bit.ly/3gXUF8h
自上世纪90年代末引入断点聚集区abelson (Bcr-Abl)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)以来,慢性髓系白血病(CML)患者的生活发生了改变。在TKIs时代开始之前,CML患者的5年总生存率约为28-66%,这取决于风险组、化疗方案和干扰素的使用[1].1996年,首次口服TKI在临床前研究中进行了调查,结果显示肿瘤细胞形成显著减少[2].这种TKI,后来命名为伊马替尼,是2001年第一个获得美国和欧盟批准的CML [3.- - - - - -5并显著提高了6年的长期生存率至76-94%,这取决于风险人群[6].从那时起,不同代的Bcr-Abl TKIs被开发出来,它们比第一代TKIs诱导更高更快的完全细胞遗传应答率。迄今为止,Bcr-Abl TKIs为骨髓增生性疾病的成功治疗提供了基础[7].
然而,这类治疗并非没有毒性。在开发的早期,第一代TKIs的副作用被认为是相当良性的,在伊马替尼的临床前研究中,在最高剂量水平观察到呕吐、腹泻、贫血和中性粒细胞减少[8)和最小的不良事件(最常见的是恶心、肌痛、水肿和腹泻)报告在一项关键的临床试验[3.].然而,从2007年开始,从案例报告和回顾性注册表分析开始,BCR-ABL TKIS表现出心脏[9]并且主要是临床相关的肺毒性[10.- - - - - -12.],与白血病相关的肺部并发症无关本身[13.].
在最近一期的欧洲呼吸杂志,W.伊瑙et al。[14.]对TKIs的肺部并发症进行了综合综述。他们总结了关键的病理生理机制,并得出结论内皮功能障碍、直接细胞毒性、细胞活性氧水平的提高和/或炎症事件有助于肺部并发症的发生[14.,15.].有趣的是,除了Bcr-Abl癌基因的主要靶点相同外,现有的TKI家族成员在其他分子靶点和肺部并发症的发生方面存在显著差异。Bcr-Abl TKI家族的这种多样性不仅对骨髓增生性疾病的治疗有意义,而且对其他适应症的调查也有意义。
2005年(在对肺部并发症的认识开始增长之前不久),出现的临床前和病例报告数据表明,第一个TKI伊马替尼甚至可能对肺血管系统产生有益的影响[16.,17.].尤其是临床前研究结果在当时被认为非常有前景:伊马替尼是该类药物中第一个显示出通过在肺血管中发挥抗增殖和促凋亡作用逆转实验诱导的肺动脉高压(PH)的药物[17.].在一项包括肺动脉高压(PAH)患者的临床试验中,伊马替尼改善了血流动力学和运动能力[18.,19.].然而,研究设计和结果以及对结果的解释一直是争论的主题。由于发生了严重的非肺不良事件(包括接受抗凝治疗的患者硬膜下血肿),伊马替尼未获批准用于PAH [18.,19.])。
然而,正如W的审查所介绍的那样伊瑙et al。[14.]、伊马替尼和TKI家族的新成员,如尼洛替尼、波沙替尼、波那替尼,特别是达沙替尼,被发现与肺并发症的高发生率相关,如胸腔积液,甚至在个别病例中诱发的PH或间质性肺疾病。这就提出了一个问题:是否所有的Bcr-Abl TKIs都会导致类似的肺部并发症,还是伊马替尼可能表现出更有利的情况?为了解决这个问题,我们对新一代Bcr-Abl TKIs进行了系统的元分析(包括在W伊瑙et al。[14.])与伊马替尼。我们包括来自8例随机,受控,第3阶段临床试验(CML患者患者的七种,其中一个患者转移性胃肠间质量肿瘤中的数据),用伊马替尼作为对照[20.- - - - - -27.].我们的数据显示,新一代TKIs与伊马替尼相比,全级肺部并发症的风险比总体为3.56 (95% CI 0.78-16.29),尽管存在显著的异质性(I2= 80%)。风险比因新一代TKI而异,达沙替尼最高(图1)。
显然,TKIs的风险概况是非常重要的。很少有研究系统地记录了肺部并发症,但现有的数据显示伊马替尼的风险更有利,特别是与达沙替尼相比。正如W伊瑙et al。[14.],这可能是由于目标磷酸激酶组的差异。与伊马替尼相比,波舒替尼、ponatinib和达沙替尼有部分重叠的谱,靶向Src激酶和蛋白激酶家族与内皮功能和线粒体活性氧产生有关,这可能是所观察到的肺部并发症的基础。现有数据并不能证明TKI会增加肺部不良事件的风险,但它们确实强调了TKI治疗开始后需要频繁的随访、意识和管理。
据说,伊马替尼对PAH患者肺血管动力学的有益作用[18.可能仍值得进一步调查。更仔细地选择患者,排除例如接受抗凝和在治疗前引入强制性脑成像的患者,甚至可能为伊马替尼成为PAH的适应症铺平道路。由于在PH中治疗疾病的药物很少,因此迫切需要进行抗增殖药物的试验。有了对不良事件的了解和仔细监测,使用重新用途的伊马替尼(www.clinicaltrials.gov.nct04416750.)或吸入式修改[28.在PH中是可行的。
我们祝贺W伊瑙et al。[14.),并将Bcr-Abl TKIs的肺部并发症带到医院的前台欧洲呼吸杂志.如果患者使用Bcr-Abl TKI治疗,肺部医生必须意识到肺部毒性,因为尽管是一个统一的TKI家族,这些化合物有不同的治疗靶点,并在不同程度上与肺部并发症相关。
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确认
编辑援助由Claire Mulligan(Beacon Medical Communications Ltd,Brighton,UK)提供,由Giessen大学资助。
脚注
利益冲突:M.J. Richter报告了来自卓越心肺系统集群(ECCPS)和合作研究中心(SFB) 1213 -肺动脉高压和肺心病(Cor Pulmonale)的资助,资助号SFB1213/1,项目B08和A08(德国研究基金会,波恩,德国),非金融(编辑)支持吉森大学,在进行研究期间;来自联合治疗公司的资助,来自拜耳的咨询和讲座的资助和个人费用,来自Actelion的讲座个人费用,除了提交的工作。
利益冲突:A. Yogeswaran没有什么可披露的。
利益冲突:K. Tello报告卓越集群心脏肺系统(ECCP)和协作研究中心(SFB)1213 - 肺动脉高压和Cor Pumonale,授予号码SFB1213 / 1,项目B08和A08(德国研究基金会)在研究期间,在Giessen大学的非金融(编辑)支持;在提交的工作之外,拜耳和拜耳的讲座的个人费用。
- 已收到2020年7月6日。
- 接受7月8日,2020年7月8日。
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