文摘
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)针对bcr - abl癌蛋白彻底改变了治疗慢性粒细胞性白血病。伊马替尼的成功后,第二代和第三代分子。不同的激酶抑制和TKIs脱靶效应有差异,导致广泛的潜在毒性。
肺部并发症是最经常观察到的达沙替尼,但所有其他bcr - abl TKIs牵连其中。胸膜腔积液最常见的肺部并发症TKIs,通常与达沙替尼和bosutinib有关。肺动脉高血压是一种少见但严重并发症的达沙替尼,这通常是可逆的中止。Bosutinib和ponatinib也被与肺动脉高血压有关,而伊马替尼。很少,间质性肺病与TKIs有关,主要与伊马替尼。
机械化,达沙替尼影响维护正常的肺内皮完整性线粒体氧化应激通过生成,诱导内皮细胞凋亡和剂量依赖性的方式损害血管渗透性。其他机制TKI-related并发症在很大程度上是未知的。意识和肺部并发症的早期诊断bcr - abl TKIs至关重要鉴于其严重性,潜在的可逆性,并影响未来潜在的慢性髓细胞性白血病的治疗方案。
文摘
bcr - abl酪氨酸激酶抑制剂与某些相关肺部并发症,包括渗出性胸腔积液、乳糜胸、肺间质疾病、肺动脉高血压https://bit.ly/3cG6QnG
箱1关键信息
bcr - abl酪氨酸激酶抑制剂与某些相关肺部并发症,包括渗出性胸腔积液、乳糜胸、肺间质疾病、肺动脉高血压。由于其广泛的非目标蛋白激酶抑制作用及其对内皮细胞功能的影响,达沙替尼是酪氨酸激酶抑制剂最经常与胸腔积液和肺动脉高血压有关。
临床医生和病人都应该意识到潜在的不良肺股之前,酪氨酸激酶抑制剂的影响。原因不明的呼吸道症状需要进一步评估包括胸部x光片和/或ct胸部,经胸廓的超声心动图,肺功能测试和中位数水平以上病人等心脏生物标记物。
许多肺部并发症是可逆的违规停药后药物和通常不会发生如果另一个酪氨酸激酶抑制剂。然而,多学科管理和密切的临床随访是必要的,以确保分辨率和检测早期复发。
介绍
慢性粒细胞白血病(CML)是一种骨髓增生障碍的特点是费城染色体的细胞遗传学特点及其相关的t (9; 22) (q34; q11.2)易位。这在一个易位的结果bcr - abl1融合基因编码一个bcr - abl1癌蛋白与持续活跃的酪氨酸激酶活性(1]。bcr - abl诱发类似疾病的能力在老鼠身上证实它的致病作用,导致酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的发展,一种新的抗癌药物。TKIs的发现和临床使用,由伊马替尼和随后富含第二代(达沙替尼,nilotinib和bosutinib)和第三代(ponatinib) TKIs,治疗慢性CML[有了翻天覆地的变化2]。在TKI时代,与CML病人诊断慢性阶段可能预期正常寿命(3]。因此,在西方国家CML的患病率增加。大多数病人将经历一个长期持久的治疗提供一个“最优”或一个中间“警告”响应欧洲LeukemiaNet所定义的标准(4]。在这种情况下,没有区别在生存之间可以证明伊马替尼和第二代TKIs用作第一行(5,6]。患者实现持续deep-molecular响应,由bcr - abl1定义是量化后至少1年不到0.01%治疗至少3年时间,超过一半可以成功地阻止他们TKI进入免费治疗缓解期(7]。第二代TKIs可能实现更快和更深入的分子响应比伊马替尼和越来越多的提议作为一线选择病人,尽管承认不良事件的风险更高,包括著名的肺部并发症。叙述的目标回顾总结当前知识在流行病学、临床特征、病理生理学和管理的bcr - abl TKIs肺部并发症。
搜索策略
引用包括叙述评论被确定通过搜索PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)文章发表到2019年6月1日和一个更新搜索完成4月21日,2020年,使用术语“肺动脉高压”,“胸腔积液”、“肺炎”或“间质性肺病”和“激酶抑制剂”,“bcr - abl”,“伊马替尼”,“达沙替尼”,“nilotinib”、“bosutinib”或“ponatinib”,这导致了2190篇文章。这些搜索带来的文章和相关参考文献引用这些文章筛选。文章综述了英语或法语。文章综述了其他语言和英文摘要如果足够的细节中抽象的。文章涉及non-Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂没有评估。
bcr - abl TKIs
伊马替尼是第一个bcr - abl蛋白对CML TKI发达。伊马替尼是一种竞争性抑制剂三磷酸腺苷(ATP)针对bcr - abl的活动形式。绑定时催化部位的ATP,伊马替尼保持bcr - abl的活动形式抑制bcr - abl细胞增殖和促进细胞凋亡(8]。然而,突变Abl基因导致伊马替尼无效或抵抗曾被观察到。这些突变涉及修改的催化部位,减少伊马替尼绑定。已报告80多特定类型的替换;其中,T315I突变是最耐药。因此,第二代bcr - abl TKIs(达沙替尼,nilotinib bosutinib)开发,紧随其后的是第三代ponatinib。Nilotinib和ponatinib具有相同的作用机制为伊马替尼在阻止bcr - abl的活动形式(II型抑制剂),而达沙替尼和bosutinib阻止活性形式(I型抑制剂)9]。达沙替尼,nilotinib和bosutinib效力高于伊马替尼可以在大多数活跃的伊马替尼Bcr-Abl-resistant细胞(10]。然而,只有ponatinib能够在T315I突变的情况下11]。
伊马替尼、nilotinib bosutinib和达沙替尼表示在CML的一线治疗在慢性阶段(12]。关于利益,之间没有显著的生存差异报告这三个TKIs。然而,在法国为例,由于临床益处被当局判断不足,达沙替尼不是作为一线治疗CML报销。除了报销的问题,选择TKI应该基于病人的特征(年龄、并发症、药物有关,等),为每个TKI不良事件的风险。bcr - abl TKIs有许多潜在的负面影响。其中一些是常见的,如皮肤和皮下组织反应或hepato-biliary紊乱。然而,某些TKIs偏爱导致特定的并发症。例如,达沙替尼可以促进胸膜腔积液的发展,肺动脉高血压(多环芳烃)和出血并发症;nilotinib可能诱导代谢和营养障碍和血管事件,和ponatinib与静脉和动脉血栓形成有关。bcr - abl TKIs详细的特点表1。
尽管他们的名字作为Bcr-Abl-targeted疗法,伊马替尼nilotinib,达沙替尼,bosutinib和ponatinib实际上multi-kinase抑制剂,与非目标效应取决于特定药物和剂量。抑制非目标的光谱,除了bcr - abl,范围从6 (nilotinib) 28(达沙替尼)其他蛋白质目标(表2)。例如,伊马替尼也能阻止血小板衍生生长因子(PDGF)受体和桅杆/干细胞生长因子受体设备;达沙替尼可以抑制原癌基因酪氨酸受体激酶Src, ponatinib抑制血管内皮生长因子受体2和纤维母细胞生长因子受体1到4 (13]。每个bcr - abl TKI的其他目标中描述表2。调制的这些目标可能会容忍的临床影响每种药物,处方医生需要知道。重要的是要强调,因为TKIs multi-kinase抑制剂,非目标抑制bcr - abl TKIs重叠与TKIs用于其他适应症。例如,bcr - abl TKIs用于治疗CML分享几个不相干的激酶抑制表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂用于治疗非小细胞肺癌(如。埃罗替尼、吉非替尼)(14]。检查重叠抑制概要文件有可能阐明潜在的毒性机制共同组bcr - abl和non-Bcr-Abl TKIs,如间质性肺病(ILD)或肺炎(15,16]。
病理生理学的bcr - abl TKI毒性
病理生理学的肺毒性而言,大多数可用的数据涉及达沙替尼。达沙替尼是一种高度有效的费城阳性multi-kinase抑制剂批准用于一线治疗CML和所有阶段的费城阳性CML与阻力或不耐受疗法之前,包括伊马替尼。然而,胸膜积液和多环芳烃是两个不受欢迎的肺效果观察使用达沙替尼(17- - - - - -22]。虽然很多准确的细胞事件和特定信号通路被不完全理解,这些副作用通常停药后部分或完全可逆的。因此,我们缺乏有效的概略介绍筛选策略和系统,对多环芳烃发生在dasatinib-treated病人的治疗方案。此外,更好的理解机制dasatinib-induced PAH不仅有助于改善dasatinib-treated病人的管理,也将改善我们的知识的病理生理机制PAH的发展。了解心肺毒性的机制也对未来发展至关重要的以证据为基础的预防性策略(23,24]。同样,机制TKI-related ILD尚不清楚。药物过敏反应或药理效应的酪氨酸激酶抑制可能性但是没有机械的数据。
内皮细胞损伤和功能障碍方面研究
内皮细胞的完整性的维护是必不可少的无数的生物分子和功能在其控制下(25),和一些在活的有机体内和在体外证据表明,某些TKIs可能导致一些特定的内皮功能的削弱。例如,老鼠接受高剂量的达沙替尼展览增加伊文思蓝染料外渗进肺实质,支持达沙替尼可以改变内皮完整性鼠肺(22]。符合这些在活的有机体内观察,它已经表明,达沙替尼导致快速和可逆paracellular渗透率增加层的人类肺内皮细胞或脐静脉内皮细胞(HUVECs) [22,26]。实际上,当汇合的内皮单层膜暴露在增加剂量的达沙替尼,通过大分子的增加,血管内皮钙粘蛋白和损失zonula occludens从信息连接(佐薇)1,压力肌动蛋白纤维的发展(22]。这些现象与伊马替尼(未找到22]。值得注意的是,这种内皮通透性的增加依赖于活性氧(ROS)生产引起的达沙替尼。事实上,co-treatment抗氧化剂代理N乙酰-l半胱氨酸(NAC)被发现保护肺内皮细胞对这种损失的完整性在活的有机体内和在体外(22]。使用免疫荧光共焦显微镜分析,这些作者也指出扩张的淋巴管鼠肺治疗高剂量的达沙替尼与车辆或高剂量imatinib-treated老鼠22]。
这是一个开放的问题是否这些特定的达沙替尼对肺血管的影响相关血管细胞对氧化应激的敏感性或其特定表达/某些蛋白激酶的活性。然而,它已被证实,慢性达沙替尼治疗导致肺血管内皮损伤在人类和啮齿动物(21]。的确,在高剂量,达沙替尼治疗减毒缺氧性肺血管收缩反应和增加对实验性肺动脉高压(PH)在大鼠(21]。已经表明,预处理大鼠高剂量的达沙替尼,但不是伊马替尼,PH值的增加他们的反应诱发者,密切模仿这些发现中观察到人类(21]。它已经表明,达沙替尼诱发肺内皮细胞凋亡存在剂量依赖的相关性,而伊马替尼不。过程中内皮损伤,诱导内质网应激、线粒体ROS生产被证明是发挥核心作用(图1),这一现象被证明是独立于Src家族激酶(21]。高浓度的活性氧破坏蛋白质,核酸,脂质膜,但也造成DNA损伤。当DNA损伤的修复是充分的,这可能导致改变特定关键基因的转录,紧随其后的是细胞功能障碍,最终,细胞凋亡(27]。符合这些发现,海拔在标记的内皮功能障碍和血管损伤更丰富的CML患者的血清处理达沙替尼,与CML患者相比,伊马替尼(21]。此外,这些数据是一致的一份报告协议et al。(28]的描述存在不可逆肺血管病变在肺移植的情况下严重dasatinib-induced多环芳烃。
平滑肌离子通道和调节血管的基调
其他机制的肺部并发症TKIs抑制等提出了不同的钾离子(K+)渠道29日),激活的ρ激酶途径22,26)或改变平滑肌收缩和功能障碍(29日- - - - - -33]。然而,进一步的研究需要阐明肺血管功能障碍的潜在机制,等几个TKIs伊马替尼(31日,33,34],nilotinib [31日,33和索拉非尼33)已被证明有强有力的vasorelaxant效应。在最近的一项研究中,Rieg等。(31日)报道,伊马替尼的血管舒张机制和nilotinib展示肺片(pcl)与代营,主要依赖于激活的K三磷酸腺苷,汉堡王Ca2 +和Kv频道。Nagarajet al。(29日)报道,TWIK-related acid-sensitive钾通道1(任务1,由KCNK3编码)和Src co-localise人类肺动脉平滑肌细胞的质膜(PA-SMCs),需要Src的功能任务1频道。包括和通风鼠肺,Fazakaset al。(26)还发现,100海里的达沙替尼肺动脉压力增加,这种现象完全废除由Rho-kinase抑制剂Y27632(10µM);然而,合并施打Y27632 100海里的达沙替尼没有积极的影响性肺水肿体外模型。这些观察与P的结果相一致汉et al。(22)这表明,内皮细胞通透性不够解释岩石激活或抑制报到。
其他提议TKI毒性的机制
信号机制支撑TKI毒性很复杂,可能包括改变成骨蛋白(35核factor-κB [],36,37),和一种蛋白激酶/ mTOR [38,39信号通路。然而,它也表明,剂量,给药方案和interpatient变异性药物接触发挥作用的发生这些不良的影响TKIs [40- - - - - -44),强烈支持这一概念,pharmacokinetic-guided剂量个性化战略有助于提高安全性。在第三阶段剂量发现审判,年代哈等。(45]的确显示胸膜腔积液的发生率较低的病人接受每日剂量为100毫克一次比药物剂量70毫克每天。与这些观察结果一致,据报道,老鼠接受高剂量的达沙替尼(10 mg·公斤−1·天−1,也就是相当于10×临床相关的剂量)开发的胸腔积液8周期间,从第5周开始(21]。值得注意的是,这种现象不是老鼠达沙替尼治疗观察的临床相关的剂量(1×)或老鼠接受高剂量的伊马替尼(22]。这种剂量反应关系中观察到人类和老鼠强烈表明,这些不良事件可能由于损失/抑制一些低亲和力的目标达沙替尼的激酶,单独或结合抑制Src或其他Src家族激酶如林恩,是的,菲英岛(35,46,47]。
总之,很可能几个重叠导致TKI毒性机制;然而,直接细胞毒性,内皮功能障碍,多余的细胞ROS水平或间接inflammatory-mediated事件强烈怀疑扮演一个角色。
胸膜腔积液和间质性肺疾病
流行病学和临床特征
胸膜腔积液是最常见的呼吸道并发症可能TKIs管理复杂化。根据TKI发生率不同,胸膜腔积液最常与达沙替尼。由于最近批准bosutinib和ponatinib,关于他们的长期毒性资料较少的数据存在,包括呼吸道并发症。更好的知识,发病率的危险因素和临床特点TKI-induced胸膜积液允许的优化管理。虽然罕见,间质性肺疾病也与TKI有关,或多或少的急性临床表现和相应的各种组织模式。积液和间质疾病应怀疑出现特异性的呼吸道症状,如呼吸困难,咳嗽或胸痛,或他们可能会偶然地在后续诊断胸部成像。
达沙替尼
胸膜腔积液的发生复杂的管理达沙替尼被描述在CML最早的达沙替尼的疗效评价研究[48]。进一步的研究证实,达沙替尼对CML患者多达28%的5年时间,33%在7年时间内开发胸膜腔积液(5,20.)的发病率每年新发病例是相似的(5,49]。达沙替尼治疗方案,包括每天剂量和剂量,很快就指出与胸膜腔积液的发生(50),导致修改药品管理局的100毫克每日一次。最近的一项研究还发现6%的新诊断CML慢性期患者治疗胸腔积液的发生率与达沙替尼50 mg·天(51]。其他风险因素被识别为TKI-induced胸膜腔积液,如CML阶段(高级阶段)患者的增加(52],存在心脏病史、高血压、血胆甾醇过多和自身免疫性疾病史53- - - - - -55]。发现风险因素可能占多数的不同目的的积液除了dasatinib-induced,如心脏功能障碍、感染或恶性原因,包括与潜在的血液学的疾病有关。然而,在临床研究中,开发胸膜腔积液的最重要的危险因素是年龄、伴随着达沙替尼(即。最低浓度高值,C最小值)[5,43,49]。值得注意的是,胸膜effusion-associated与达沙替尼不存在与液体潴留有关(53]。胸膜腔积液可以单边或双边和尺寸从最小到大量的变量。分析胸膜液主要演示了渗出液与淋巴细胞的优势;然而,一些渗出液也被报道(54,56]。乳糜胸也被报道(54,56- - - - - -59]。乳糜胸的发病率可能并不总是被忽视,因为胸膜液体宏观乳糜性和乳糜胸的诊断需要系统化的胸膜液体甘油三酸酯量化。fibrothorax,特点是厚公司纤维性胸膜的弥漫性胸膜切除术,据报道与达沙替尼之后的历史轮回chylothoraces [60]。据报道,在某些情况下,胸腔积液与其他相关的副作用,如心包积液、间质性肺炎或肺高血压5,19,54,56]。总体响应达沙替尼,无进展生存和总生存期之间的相似患者胸腔积液和那些不49]。
更很少,达沙替尼与肺实质异常有关单独或与胸腔积液(图2)[54,61年- - - - - -64年]。在回顾性研究中,Bergeron等。(54)确定,9(22.5%)与CML慢性期患者40例接受达沙替尼发达肺异常。其中,七个病人实质异常如磨砂玻璃的透明、合并和/或小叶间隔增厚与胸膜腔积液的四个病人。呼吸道症状包括呼吸困难、咳嗽和胸部疼痛之间的平均时间达沙替尼治疗起始和呼吸道症状的229天(范围20 - 510天)。两名患者出现发烧和肌痛。支气管肺泡灌洗显示淋巴细胞牙槽炎在大多数情况下(54,64年]。达沙替尼中断后,肺实质表现通常解决不治疗但糖皮质激素已经制定了在某些情况下(54,62年- - - - - -64年]。肺炎复发的只有一个病人来说,达沙替尼是低剂量的重新54]。
伊马替尼
尽管外围和眶周的水肿是最频繁的imatinib-associated不良事件,发生在60%的患者中,胸膜腔积液是只有0 - 0.8%的病人接受伊马替尼为5年(5,65年]。几例胸腔积液,主要是在与心包积液,已报告,通常在一个上下文的外围液体潴留(66年,67年]。已报告几例imatinib-associated间质性肺疾病(68年- - - - - -72年]。Ohnishiet al。(72年]报告27例药物引起的间质性疾病(ILD)与伊马替尼。所有的病人出现呼吸困难和16个低氧血的平均时间从伊马替尼起始49天(范围10 - 282天)。伊马替尼的平均日剂量400毫克(范围200 - 600毫克)。作者发现没有明确的相关性imatinib-related肺炎的发展和伊马替尼治疗的剂量和持续时间。计算机断层扫描(CT)扫描模式包括弥漫性磨砂玻璃的透明,结节consolidative模式符合组织肺炎,有或没有肺纤维化的迹象。Transbronchial活检发现非特异性组织学模式包括炎症和纤维化。伊马替尼是停止所有患者和24例用糖皮质激素治疗。治疗后,ILD要么完全解决(26%)、改善(59%)或没有改善(15%),而一个病人患有肺纤维化。ILD改善后,伊马替尼是重新在低剂量(范围100 - 400 mg·天−1)在11个病人导致4名患者的复发。另一种情况下,伊马替尼是重新引入,发达不可逆肺纤维化(71年]。肺肺泡蛋白质沉积症,特点是肺泡蛋白质物质的积累和胸部CT“疯狂铺平道路”模式,据报道与伊马替尼,加剧了切换时达沙替尼(73年]。
Nilotinib
Nilotinib-associated肺副作用很少报道(74年]。只有零星病例报告的胸腔积液和肺炎已发表(74年- - - - - -76年]。在回顾性研究120例患者接受nilotinib作为二线治疗,据报道在2%的病人胸腔积液74年]。的biopsy-proven组织肺炎被描述nilotinib启动后的3年(75年]。4周的病人出现咳嗽,没有其他的呼吸道症状,降低CT扫描叶肺泡整合。改进后皮质类固醇政府后,nilotinib重新在低剂量没有肺炎复发。
Bosutinib
bosutinib相关胸膜腔积液的发生率低于5%的患者5年bosutinib [77年,78年]。胸膜腔积液在老年患者更频繁地报道(78年,79年]。一例bosutinib-related肺炎与胸腔积液也被报道(80年]。在这种情况下,CT模式建议组织肺炎和肺组织学证实组织肺炎与纤维素性渗出物,间质嗜酸性渗透和肺小动脉异常80年]。
Ponatinib
没有具体例胸腔积液或间质性肺炎与ponatinib迄今为止,除了一个案例报告的间质性肺病在第一阶段研究中评估ponatinib在耐火CML的影响11]。因为ponatinib和bosutinib是更新的和更少的广泛使用,肺部并发症的实际风险可能不清楚。
管理TKI-associated胸腔积液和间质性肺疾病
TKI-associated肺的治疗副作用应该考虑呼吸道的严重程度的参与也底层CML的控制和预后,包括可用的治疗方案。这个管理计划必须包括与血液学学者密切合作,应该在个案基础上讨论。
不同引起的胸膜积液已确定,需要详细的调查。如果积液有足够的容量,应该执行一个诊断胸腔穿刺术渗出液与漏出物,文化和排除胸腔感染,分析多孔性差缩小鉴别诊断的范围。管理经验利尿剂和/或糖皮质激素被报道(81年];然而,这一策略从未介入研究评估。很可能任何治疗的疗效取决于胸腔积液的根本原因。特定的管理将不同取决于大小和胸腔积液的后果。TKI的情况下以最小的液体,延续与临床和放射性监测可以考虑,而在中等或大型胸膜腔积液的情况下,减少剂量,撤军或改变TKI应该考虑根据替代CML治疗方案。然而,在最近的一项研究中,达沙替尼剂量减少第一集后胸腔积液并没有阻止复发的不良事件(81年]。在5年的分析从三期达沙替尼与伊马替尼研究CML (DASISION)试验中,22%的患者胸腔积液需要药物中断(5]。治疗胸腔穿刺术可能很少是必要的(5]。在一个不受控制的情况下一系列六耐火dasatinib-induced胸膜积液和严重的呼吸困难,患者oyama等。(82年抗利尿激素V2-antagonist]报道,tolvaptan,除了利尿剂改善症状和胸腔积液5 6个病人,这样达沙替尼可以继续或重新在这些患者。TKI治疗药物监测可能有助于减少胸膜腔积液的发生率但不是广泛应用于实践83年]。
值得注意的是,患者dasatinib-associated胸腔积液,随后收到bosutinib可能产生相同的副作用bosutinib [77年,84年]。回顾性研究,包括20 CML患者胸腔积液发展达沙替尼,谁后来收到bosutinib期间,只有30%的人再次发生胸腔积液(85年]。
肺实质混浊的发生在一个病人接受TKIs还必须导致详细评估。自从TKIs ILD似乎是一种罕见的并发症,非典型感染等其他原因,伴随药物,敞口,应该考虑和其他不相关的医疗条件。TKI相关肺炎的演变似乎是有利与自发性决议TKI撤军(68年,80年糖皮质激素()或之后54,70年,71年,75年]。任何回头挑战疑似违规TKI应该考虑根据个别患者感知到的风险收益平衡。基于有限的数据,imatinib-associated也许当转向nilotinib不会发生间质性肺病(86年,87年]。
肺动脉高血压
流行病学
多环芳烃的特点是平均肺动脉压力升高(肺动脉平均)(> 20毫米汞柱)和肺血管阻力(PVR)(3木单位)与正常左心充盈压(肺动脉楔压(PAWP)≤15毫米汞柱)(88年]。第一个可逆多环芳烃与达沙替尼的案例报告出版于2009年(89年,90年]。然后,在2012年,Montani等。(17]描述了一系列的9名患者严重的多环芳烃(肺动脉平均范围从30-59 mmHg)患者达沙替尼,达沙替尼之后是可逆的,在某些情况下中止。从米ontani等。(17)研究中,估计每年最低PAH dasatinib-treated患者发病率在法国为0.45%。然而,最近从澳大利亚212 dasatinib-treated患者的多中心研究发现更高的估计在超声心动图肺动脉高血压患病率为5%,尽管没有人确认与右心catheterisation [91年]。有超过440例多环芳烃与蛋白激酶抑制剂相关报告给世界卫生组织药物警戒数据库(Vigibase) 12月31日,201735]。达沙替尼,到目前为止,最常涉及Bcr-Abr TKI与多环芳烃和现在被认为是药物引起的“明确的”原因多环芳烃在最近6日世界研讨会肺动脉高压(88年]。最近诊断为PAH和/或多环芳烃恶化的报道与其他bcr - abl TKIs如bosutinib [18,92年,93年],ponatinib [94年],nilotinib [95年]。然而,这些分子之间的关系和多环芳烃不如达沙替尼,建立尽可能多的患者特征在这些报告是不完全正确的心脏catheterisation或先前与达沙替尼治疗。在Vigibase研究Cornet等。(35),报告比值比(ROR:多环芳烃的比例情况下与TKI与多环芳烃的比例情况下与其他药物)是最高的达沙替尼(28.6),其次是bosutinib(13.4)和ponatinib (3.88)。伊马替尼,第一个最常用TKI CML,尚未与多环芳烃的发展有关。事实上,临床前数据和二期的一项研究表明,伊马替尼可能有效的治疗多环芳烃(96年]。然而,尽管改善运动能力和血液动力学的III期随机、安慰剂对照试验,伊马替尼的安全性是不可接受的停药率高的和意想不到的不良事件与安慰剂相比,包括硬膜下血肿(97年]。
临床特征和结果
21例患者的长期随访研究从法国肺动脉高压注册与右心catheterisation-confirmed dasatinib-induced PAH, 71%的患者是女性,平均年龄是52岁19]。中位数暴露于PAH诊断之前达沙替尼42(8 - 74)个月。62%有并发胸腔积液、心包积液有六名病人(29%)。所有患者达沙替尼停止,11个21患者接受PAH-targeted疗法,如西地那非,应用波生坦或钙通道阻滞剂,显著改善临床和血液动力学的参数在后续对心脏catheterisation (图3)。有趣的是,虽然从45到肺动脉平均中位数下降26毫米汞柱,PVR的平均下降6.1到2.6木台,有持久的多环芳烃在37%的情况下(19]。此外,两个异常患者血液动力学的运动反应符合运动肺动脉高压,可能显示一些残余肺血管疾病。多达68%的PAH患者并发胸腔积液,远高于25%的达沙替尼的临床试验在CML [98年]。
而可逆的情况下可能会造成强烈的肺动脉血管收缩,PAH的频繁的持久性表明增加易感性的发展不可逆转肺动脉重塑dasatinib-treated病人。这后来证明组织学分析肺移植的患者严重,进步dasatinib-induced PAH谁需要肺移植(28]。典型多环芳烃严重动脉病的组织病理学特征,如小动脉的闭塞,丛状的病变,内侧肥大和内膜的增厚是这个病人中发现的。最近的两个案例报告再次倒的“击中”假说dasatinib-induced PAH在感染人类。第一种情况描述dasatinib-induced PAH在系统性硬化患者99年),患者倾向于多环芳烃的一种疾病,高达24%的终生风险(One hundred.]。另一报道达沙替尼治疗CML可逆的多环芳烃在上下文中的一个神秘异常肺部静脉连接和静脉窦心房中隔缺损,病变与肺血管疾病有关,但更有可能导致dasatinib-induced PAH的完整的可逆性在这种情况下(101年]。的62例右心catheterisation-confirmed dasatinib-induced PAH的两大研究,没有直接死亡归因于PAH报告(19,102年]。生存在1、3、5年在法国注册研究分别为90.5%,90.5%和85.7%,分别,这是非常类似于随机试验长期生存CML的达沙替尼(5,19,20.]。然而,一次致命的dasatinib-induced PAH在一个36岁的女人已经被报道103年]。
诊断和管理TKI-associated的多环芳烃
考虑到PAH TKI-treated患者症状的发生率相对较低,系统的无症状患者的筛查是不切实际的,不推荐。可能和可行时,基线超声心动图可执行提前启动达沙替尼作为参考,以文档存在肺动脉高压的存在与否。在患者不明原因的呼吸困难和/或症状的上下文中对心脏功能障碍的TKI治疗,第一步是评估肺动脉高压的可能性通过超声心动图和执行胸部x线摄影,肺功能测试,和心脏生物标记物(如肌钙蛋白或N终端pro-brain利钠肽(NT-pro-BNP))来评估胸膜腔积液等其他可能的解释,间质或阻塞性肺疾病、肺炎、缺血性心脏病或左侧心力衰竭(图4)。根据当前PAH指南,如果一个超声心动图显示升高三尖瓣返流速度(和)> 3.4 m·s−1,或者如果和< 3.4 m·s−1与继发性肺动脉高压的迹象(如压扁的室间隔或右心腔扩张),然后右心catheterisation推荐。等其它原因造成的肺动脉高压肺实质疾病或慢性血栓栓塞,应排除高分辨率CT扫描和ventilation-perfusion扫描,分别为(104年]。尽管6%的静脉血栓栓塞疾病的风险与ponatinib[有关105年),没有报告例慢性血栓栓塞肺动脉高压与TKIs协会。必须强调,右心catheterisation是正确诊断的关键和描述血液动力学的概要文件,自TKI-induced PAH患者可能并发双边肋膜积水,否则,错误地认为post-capillary由于心脏病左肺动脉高压。接受TKIs也可能post-capillary肺动脉高压的患者由于左心脏压力升高(肺动脉平均> 20毫米汞柱和PAWP > 15毫米汞柱),或者他们可能由于高动力性的肺动脉压力升高循环从贫血或感染,它的特点是高心输出量和正常PVR。
在这种情况下,对心脏catheterisation证实post-capillary肺动脉高压或高动力性的状态,没有必要停止TKI。然而,如果多环芳烃被证实,冒犯TKI应立即停止。
中间或高风险的特性,比如严重患者症状(纽约心脏协会(NYHA)功能类iii iv),严重的血液动力学的错乱(心脏指数< 2.5 L·分钟−1·米−2),或者右心衰的临床症状,多环芳烃疗法应该建立和谐PAH治疗指南(19,104年,106年]。对多环芳烃当前可用的治疗方案包括5型磷酸二酯酶抑制剂(如。西地那非、他达拉非),可溶性鸟苷酸环化酶刺激器(如。riociguat)、内皮素受体拮抗剂(如。应用波生坦,macitentan)、环前列腺素类似物(如。epoprostenol treprostinil)和口服环前列腺素受体受体激动剂(如。selexipag)。曾有一些报道说TKI-induced PAH的成功治疗的初始联合治疗内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂(19,107年,108年]。对低风险患者轻微症状(NYHA i ii),没有右心衰和低风险的血液动力学(右心房压力< 8 mmHg和心脏指数> 2.5 - 3 L·分钟−1·米−2没有多环芳烃)、准管理治疗和中止的TKI可以被认为是(18]。然而,短期在3 - 4个月应该进行重新评估所有患者无论PAH疗法已经启动,并且应该尽可能包括入侵血液动力学的评估,由于持续的高速率多环芳烃(109年]。一个多学科的方法是必要的,以确定哪些替代TKI是合适的和当它应该开始,根据潜在的CML PAH的严重程度和状态。达沙替尼不应该和病人重新启用转向bosutinib或ponatinib应该密切关注不断恶化的可能性或复发性多环芳烃在此设置18,93年,94年]。
结论
的设计和临床开发bcr - abl酪氨酸激酶抑制剂已经彻底改变了慢性粒细胞性白血病患者的治疗和预后。然而,这些分子并不特定于bcr - abl和影响许多其他蛋白激酶和非蛋白激酶。严重和致命的肺部并发症发生bcr - abl TKI治疗,包括胸腔积液,ILD和多环芳烃,这需要一个综合评价和TKI通常需要停药。不明原因的呼吸系统症状的病人接受TKI应当进行进一步的调查,包括胸部x光和肺功能测试,超音波检查发现利钠肽,如中位数水平以上病人的CT和胸部。不利影响的知识概要文件的每个bcr - abl TKI可以有利于临床医生,例如,多环芳烃是最频繁与达沙替尼,但尚未与伊马替尼。因此,发现肺动脉高压的患者服用伊马替尼应该提示一个详尽的搜索其他原因。更深入地理解这些并发症的机制可以帮助从业人员预测新TKIs发展的潜在风险和可能在未来指导监控和监视策略。
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脚注
作者的贡献:文献检索:j . Weatherald l . Bondeelle mc。Chaumais, c . Guignabert p . Rousselot m·亨伯特a . Bergeron d Montani;数据和表:j . Weatherald l . Bondeelle c . Guignabert mc。Chaumais;写作:所有作者修正导致写作手稿和至关重要的。
利益冲突:j . Weatherald报告拨款,个人费用和非金融詹森inc .和Actelion股价的支持,个人费用和非金融支持从拜耳,诺华的个人费用,从阿尔伯塔省肺脏协会资助,加拿大的血管网络,胸欧洲呼吸学会和加拿大社会,在提交工作。188bet官网地址
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利益冲突:c . Guignabert没有披露。
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- 收到了2020年2月9日。
- 接受2020年6月2日。
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