肺部并发症的酪氨酸激酶抑制剂在骨髓增殖性疾病
- 曼努埃尔·j·里希特,
- Athiththan Yogeswaran和
- Khodr Tello
- 曼努埃尔·j·里希特,肺动脉高压,医疗诊所,大学医院吉森、马尔堡GmbH Klinikstrasse 36岁,35392年吉森,德国。电子邮件:manuel.richter在{}innere.med.uni-giessen.de
文摘
肺毒性的肺内科医生必须意识到如果病人与酪氨酸激酶抑制剂治疗。相关的化合物有不同的治疗目标和不同区段肺部并发症。https://bit.ly/3gXUF8h
生活改变了慢性粒细胞白血病(CML)患者由于断点的引入集群region-Abelson (bcr - abl酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在1990年代末。TKIs的时代开始之前,5例CML患者总体生存率大约28 - 66%,根据风险组,化疗方案和干扰素使用(1]。1996年,第一个口服TKI进行临床前研究,显示惊人的减少肿瘤细胞的形成2]。这TKI,后来命名为伊马替尼,是第一个获得美国和欧盟批准2001年CML [3- - - - - -5),大大增加了长期存活率在6年76 - 94%,根据风险集团(6]。自那时以来,各种开发了一代又一代的bcr - abl TKIs,诱导更高、更快的速度比第一代TKIs完全细胞遗传学反应。迄今为止,bcr - abl TKIs提供成功的基础治疗的潜在的骨髓增殖性疾病(7]。
然而,这种治疗类并非没有毒性。初期的发展,第一代TKIs的副作用被认为是良性的,伴有呕吐、腹泻、贫血和嗜中性白血球减少症观察到最高剂量水平的临床前研究伊马替尼(8)和最小的不良事件(最常见的恶心、肌痛、水肿和腹泻)在一个关键的临床试验报告(3]。然而,从2007年起很明显从案例报告和回顾注册表分析bcr - abl TKIs展览心脏(9)和主要临床相关的肺毒性(10- - - - - -12),独立于肺并发症与白血病有关本身(13]。
在当下的问题欧洲呼吸杂志Weatheraldet al。(14全面检查TKIs的肺部并发症。他们总结的关键病理生理机制,并得出结论,内皮功能障碍,直接细胞毒性,增强细胞的活性氧水平,和/或炎症事件导致肺部并发症的发生(14,15]。有趣的是,除了分享bcr - abl致癌基因的主要目标,提出TKI家族成员的其他分子目标有很大差异和肺部并发症的发生。这种多样性bcr - abl TKI家族的影响不仅治疗骨髓增生障碍也调查的其他迹象。
在2005年(前一段时间的认识肺并发症开始生长),新兴临床前和病例报告数据显示第一个TKI伊马替尼甚至可能有益影响肺脉管系统(16,17]。特别是临床前研究结果被认为是很有前途的时间:伊马替尼是第一个代理这个类的展示的能力扭转实验诱导肺动脉高压(PH)施加anti-proliferative和pro-apoptotic影响肺脉管系统(17]。在临床试验中包括肺动脉高血压患者(PAH),伊马替尼改善血液动力学和运动能力(18,19]。然而,研究设计和结果和解释结果的争论的主题。伊马替尼PAH不寻求批准,由于严重的肺动脉以外的发生不良事件(包括硬膜下血肿的患者接受抗凝治疗(18,19])。
然而,也突出了W的审查eatheraldet al。(14)、伊马替尼和TKI家族的新成员,如nilotinib bosutinib, ponatinib,尤其是达沙替尼被发现与肺部并发症的发病率高有关,如胸腔积液,甚至诱导PH值在个案或间质性肺疾病。这提示问题:做所有bcr - abl TKIs导致类似肺并发症或伊马替尼可能显示一个更有利的资料吗?为了解决这个问题,我们进行了系统的分析新一代bcr - abl TKIs W(包括在审查eatheraldet al。(14])与伊马替尼。我们从8个随机,包括数据控制,3期临床试验(七CML患者,转移患者胃肠道间质肿瘤)与控制[伊马替尼20.- - - - - -27]。我们的数据显示,各年级肺部并发症的风险率与新一代TKIs与伊马替尼为3.56 (95% CI 0.78 - -16.29)总体而言,虽然很大程度的异质性(我2= 80%)。风险率的变化取决于新一代TKI,和最高达沙替尼(图1)。
显然,TKIs主要重要的风险。很少有研究系统地记录了肺部并发症,但一些现有的数据揭示伊马替尼的更有利的风险,特别是在与达沙替尼进行比较。很好地描述的Weatheraldet al。(14),这可能是由于不同的目标phosphokinome。Bosutinib ponatinib和概要文件和达沙替尼有部分重叠,与伊马替尼相比,目标Src激酶和蛋白激酶家族与内皮功能和线粒体活性氧的生产,这可能是观察到的肺部并发症。现有数据不证明谴责TKIs增加肺的不良事件的风险,但是他们强调需要频繁的跟进,意识和TKI治疗开始后的管理。
话虽这么说,伊马替尼的有利影响PAH患者肺血液动力学(18)可能仍值得进一步调查。更仔细选择病人,不包括例如病人接受抗凝治疗前和引进强制性的大脑成像,甚至可能为伊马替尼成为PAH表示。作为PH值是罕见的疾病修饰药物,试验使用anti-proliferative急需的药物。了解不良事件的概要文件和仔细监测,研究使用的特制伊马替尼(www.clinicaltrials.govNCT04416750)或吸入修改(28在PH值是可行的。
我们祝贺Weatheraldet al。(14)的全面审查和带来的肺部并发症bcr - abl TKIs的前台欧洲呼吸杂志。肺内科医生必须意识到肺毒性如果bcr - abl TKIs对待病人,因为尽管美国TKI家族,这些化合物有不同的治疗靶点和不同程度肺并发症有关。
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确认
编辑提供的援助是克莱尔·穆里根(信标医疗通讯有限公司、布赖顿、英国),由吉森大学。
脚注
利益冲突:M.J. Richter报告赠款从卓越集群心肺系统(ECCPS)和合作研究中心(SFB) 1213 -肺动脉高压和肺心病,格兰特SFB1213/1数量,项目B08和A08(德国研究基金会,德国波恩)非金融(编辑)支持吉森大学期间进行的研究;赠款联合疗法,赠款和个人费用从拜耳咨询和讲座,讲座个人费用从Actelion股价,在提交工作。
利益冲突:a . Yogeswaran没有披露。
利益冲突:k . Tello报告赠款从卓越集群心肺系统(ECCPS)和合作研究中心(SFB) 1213 -肺动脉高压和肺心病,格兰特SFB1213/1数量,项目B08和A08(德国研究基金会,德国波恩)非金融(编辑)支持吉森大学期间进行的研究;讲座从Actelion股价和拜耳,个人费用外提交的工作。
- 收到了2020年7月6日。
- 接受2020年7月8日。
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