摘要
背景历史数据表明,15%的实验动物工作者出现IgE过敏,10%的实验动物过敏(LAA)症状,包括职业性哮喘。个体通风笼(IVC)正在取代传统的开放笼;我们试图评估它们对LAA发展的影响。
方法我们调查了750名实验室动物工作人员,并测量了英国7家机构中小鼠过敏原(Mus m1)的空气水平。我们比较了小鼠蛋白致敏(通过特异性IgE试验或皮肤点刺试验)和与工作相关的过敏症状在仅下腔静脉和开放式笼子中的发生率。
结果下腔静脉全班Mus m1水平低于开笼单元(几何平均值1.00 (95% CI 0.73-1.36))与8.35 (95% CI 6.97-9.95) ng·m−3.;p<0.001),但在IVC单位内变化8倍(几何平均值范围0.33–4.12) 纳姆−3.).对216名接触小鼠≤3年的参与者的数据进行的初步分析显示,下腔静脉单位工作的小鼠的致敏发生率低于传统笼子单位(2.4% (n=2))。与9.8% (n = 13);p = 0.052)。下腔静脉单位的敏感性从0%到12.5%不等;使用合适的呼吸保护较少常见的下腔静脉单位,敏感性发生率较高。与工作相关的过敏症状在小鼠敏感个体中更常见(46.7%)与10.9%;p<0.001),且仅适用于在开放式笼式装置中工作的人员。
结论在当代实践中,LAA现在在很大程度上可以使用IVC系统和可明智地使用适当的呼吸保护。
摘要
实验动物过敏是职业性哮喘的一种重要形式,在现代研究单位可以通过多方面的方法预防,包括单独通风的笼子,以容纳空气过敏原暴露和小心使用呼吸保护http://ow.ly/r6dM30oj3Ij
介绍
实验室动物过敏(LAA)是对动物蛋白的IgE相关敏化的表现,是职业过敏和哮喘的常见原因。已经建立了空中大鼠尿蛋白和LAA之间的曝光 - 反应关系的证据,随着IgE致敏和Laa的较高曝光程度的风险增加[1.–3.];对老鼠蛋白质过敏的证据尚不清楚[4.,5.].
以前对LAA的研究表明,在使用开放式笼子饲养老鼠的设施中,主要是对工作人员进行的研究表明,接触到LAA的工作人员中有~ 15%出现特异性IgE致敏,10%出现临床明显疾病[6.].最近,动物研究机构的实践发生了重大变化,许多已发表的关于LAA的文献可能已经过时。重要的是,传统的开放式笼正在被昂贵的单独通风笼(IVCs)所取代,以在微生物控制的环境中保持细菌菌落;IVCs通常与其他工程控制“系统”一起使用,例如在处理小鼠时使用带有局部排气通风的通风罩,在某些情况下,也可能有降低空气过敏原水平的效果[5.,7.,8.].此外,随着基因操作技术的进步,现在主要的动物模型是老鼠,而不是大鼠,如。2017年,在英国对动物进行的379万次手术中,74%使用了老鼠[9].小鼠主要尿蛋白Mus m1的特征很好,主要从尿中排出[10]并通过处理老鼠或其被褥材料的任务使其在空中飞行。
迄今为止,还没有发表干预研究来评估在动物设施中降低空气变应原水平对减少致敏和变应性疾病频率的有效性。我们利用向部分(但不是全部)动物单位引入下腔静脉,来研究下腔静脉设施中空气变应原水平是否较低,以及空气变应原水平的任何降低是否与小鼠蛋白和LAA的较低致敏发生率相关。作为第二个目标,我们研究了是否有任何单个因素可能混淆空气变应原暴露和特异性IgE致敏之间的关系。
方法
2014年7月至2017年3月期间,我们调查了七家英国研究机构的员工,这些机构饲养老鼠(有或没有老鼠)。我们通过注册动物使用者和研究小组成员名单确定了潜在参与者。所有员工至少有4只老鼠 (当前)职业暴露于小鼠的月数合格。北爱尔兰研究伦理委员会办公室(13/NI/0208)授予伦理许可。
该调查是在现场进行的。获悉同意后,我们对普通航空理体的提取物进行皮肤刺刺测试(猫,草和Dermatophagoides pteronyssinus),小鼠和大鼠上皮,以及组胺(阳性)和盐水(阴性)对照(DiaGics,Milton Keynes,UK和Stallergenes,伦敦英国)。采用血清特异性IgE对小鼠尿液和上皮(Thermo Fisher Scientific,Uppsala,Sweden)进行血液样品。我们邀请参与者完成一个在线问卷,其中包括关于当前和以前接触实验动物的问题,使用个人防护设备,症状和与工作相关过敏的诊断以及相关的以前的健康状况。
我们通过对小鼠尿液(e72)或小鼠上皮(e71)(ImmunoCAP;Phadia,Uppsala,Sweden;≥0.35 库·L−1.),对小鼠上皮或两者的阳性盐水调节皮肤刺刺试验(小小直径≥2mm),或两者11,12].我们通过对一种或多种常见的空气过敏原进行盐水调节阳性皮肤点刺试验来定义特应性。
此外,我们在不同单位中测量了背景水平和个人接触,肌肉M 1;报告了这些方法补充材料.
统计方法
我们的主要目的是比较仅在IVC单位工作过的患者与以前或现在在传统开放式笼子单位工作过的患者的敏感化发生率。为了将幸存者偏见(“健康工人效应”)的影响降到最低,我们将主要分析对象限制在≤3名工人多年的职业接触小鼠[1.,13].
空气过敏原测量的分布为对数正态分布,并通过其几何平均值和95%置信区间进行总结。我们通过其平均值和标准偏差或中位数和范围表示其他连续变量,并以百分比表示分类变量。对于组间的比较,我们使用Kruskal–Wallis检验非过敏原参数连续数据和比例卡方检验(或Fisher精确检验,如适用)。所有测试都是双向的。我们进行了逻辑回归以测试敏感性与IVC/开放式笼子、吸烟和特应性之间的独立关联。最后,我们对敏感性与单位之间的关系进行了生态分析。我们使用Stata版本14(美国德克萨斯州大学站StataCorp)进行所有分析。
结果
IVC单元的空气过敏原水平始终较低
研究背景下腔静脉单元的Mus m1水平显著低于开放式笼子单元(n=189个样本;几何平均值0.04 (95% CI 0.02-0.10)与0.53 (95% CI 0.30-0.95) ng·m−3.;p < 0.001)。同样,我们收集了241次全班,代表性,个人曝光样品(中位数(范围)采样时间为365(180-550)分钟),发现在开放式笼子和混合中,跨越偏移的MU 1级别明显且始终如一。IVC /开放式笼子单元比IVC单位(几何平均8.35(95%CI 6.97-9.95)与1.00 (95% CI 0.73-1.36) ng·m−3.;p < 0.001)。然而,不同下腔静脉单位的个人空气过敏原暴露水平存在8倍的差异(几何平均范围0.33-4.12 ng·m)−3.).
在下腔静脉单位工作的参与者中,小鼠蛋白致敏的发生率较低
我们招聘了750名参与者(响应率85%),并有关743人的完整信息。在七所被调查的机构中,仅在IVCS(单位A,C,C,D,E和G)和一个(单位B)中的五只住宅小鼠的混合住房,员工员工主要在开放式笼子中与小鼠一起工作,但也是少数IVC;最后的机构(单位F)被纳入两名,因为员工在开放式笼子里工作(F.O)或IVC (F我) 单位。所有参与者的三分之二(65.8%)是研究科学家;总体而言,10.4%(n = 77)对小鼠敏感(表1).
我们仅对216名(29.1%)患有糖尿病的参与者进行进一步分析≤3.多年接触小鼠。该人群比总人口更年轻,更频繁地(44.1%),比例较高,参与者只有在IVC单位(38.4%)与28.1%) (表1).15名(6.9%)受试者对小鼠蛋白敏感;在这些人中,有12人以前没有在职业或宠物上接触过老鼠,这表明他们在目前的工作中发生了过敏反应。83名参与者仅在IVC单位工作。在这些人中,2人(2.4%)是敏感的,这一比例低于在开放式笼子单位工作的人(9.8%;p = 0.052) (表2).
与小鼠蛋白质敏感性相关的个体因素
在对小鼠敏感的参与者中,特应性患病率显著升高(80.0%)与40.8%;P =0.005)与11.9%;p < 0.001)。年龄,宠物啮齿动物所有权的职称和历史没有明显与敏感有关,也没有面具拟合试验或报告的佩戴面膜,同时开展可能与高过敏原暴露(处理小鼠或其患者)相关的任务弄脏了床上用品)(表2)。两名仅在IVC单元工作过的敏感个体均为科学家;在13名对老鼠敏感且曾在开放式笼子单元工作的参与者中,8名(61.5%)为科学家,4名(30.8%)为技术员,1名(7.7%)为单元经理,此前曾担任过动物技术员。
Logistic回归分析显示,仅在下腔静脉单位工作过的患者的原始和校正致敏率均较低,尽管差异没有统计学意义(校正后OR 0.24 (95% CI 0.05-1.15);p = 0.074) (表3).目前吸烟者(调整后的OR 6.43(95%CI 1.96–21.10);p=0.002)和对常见空气过敏原过敏的人(调整后的OR 6.93(95%CI 1.77–27.14);p=0.005)对小鼠过敏的几率显著增加。
在生态层面上穿戴与致敏相关的合适的呼吸保护装置
我们指出,对小鼠蛋白质的敏感性的患病率在开放式笼子单元(12例)中的6.7%至10.4%,IVC单位(三种情况下)的0%至12.5%。图1呈现不同单位的生态分析。与IVC单位相比,开放式笼子单元的气泡剂水平始终如一;然而,笼子类型和过敏原水平都没有充分解释了单位之间敏感性的患病率的变化。吸烟的患病率(4.4-19.5%)和特性(33.3-57.1%)在单位之间变化,但在生态学水平时,没有明显的模式将这些变量与鼠标敏感性相关(数据未显示)。然而,报告的面罩拟合试验率较高,并在三个单元上使用掩模,呼吸零或低的速度。
LAA的症状和识别
在≤3的人群中对小鼠接触小鼠,与小鼠蛋白敏感的人比那些没有敏感的人(46.7%),更常见的症状与10.9%;P <0.001);这些差异对于工作相关的鼻和眼部症状是显着的(表4).七个人敏感,报告了与工作有关的鼻腔或呼吸系统症状;所有人都在开放或混合的笼子单元中工作。
作为健康监测项目的一部分,只有少数对小鼠蛋白有症状致敏的参与者被正式诊断为LAA(在受限人群中,7人中有2人(28.6%),在总人口中,35人中有17人(48.6%))。在限制人群中有3人,在整个人群中有7人,他们之前被医疗专业人员告知对老鼠过敏,但在测试中没有对老鼠蛋白致敏的免疫学证据。
讨论
我们对实验室动物工作者进行的一项大型横断面多中心研究表明,现在有可能在个体致敏风险非常低的情况下运行一个现代小鼠研究单位,这表明LAA在很大程度上(如果不是完全)是可以预防的。在我们的研究中,小鼠致敏的发生率低于最近报道的[5.,14],尤其是在IVC部门,7个这样的部门中有3个近期没有任何员工受到影响。正如我们已经证明的那样,致敏的低流行率反映出,使用下腔静脉注射的环境中较低的Mus m1水平更好地控制了空气变应原。然而,尽管背景空气过敏原水平相似,不同下腔静脉单位之间的致敏差异相当大,这表明这不是唯一的解释,我们在实践中观察到下腔静脉单位之间的差异可能是相关的。在我们的生态分析中,我们证明了参加口罩适合测试和在任务中佩戴口罩的员工比例的变化可能与高过敏原暴露有关。在敏感化发生率很低或为零的单位,报告经常使用适当呼吸保护装置的工作人员比例较高:这种做法可能是仔细注意英国动物单位呼吸保护指南的替代品[15].重要的是,在对小鼠敏感的个体中,与工作相关的过敏症状在开放或混合笼中工作的个体中是唯一被报道的,这表明可能需要更高的空气过敏原水平来引发过敏后的症状。
与其他研究一致[1.,14]以及职业性哮喘的其他一些原因[16我们发现特应性与对小鼠的敏感性密切相关。我们还发现了当前吸烟和致敏之间的密切联系;这种关系在文献中不太一致。v使et al。[12]发现吸烟者对大鼠致敏风险显着增加;第二项研究还表明,对大鼠的敏化在吸烟者中更常见,但这种关联在多变量分析中丧失[17].然而,大多数研究发现,吸烟与主要是对大鼠和其他实验动物过敏原的过敏之间没有关联[1.,18–20.]。我们认为,一旦严格控制环境暴露,决定个体易感性的因素将变得更加突出。在贵金属精炼厂工人中进行了类似的观察,在铂盐暴露水平较低的情况下,人类白细胞抗原表型的影响更为显著[21.].
大多数关于实验动物工作者的报告都与老鼠有关,发表于开放式笼屋时代(迅速消失)。实验室工作人员对老鼠敏感的报道相对较少;所有这些都与使用传统笼子的单一中心有关,与我们的研究相比,人口较少,除一个例外,都发表在20岁以上 几年前。澳大利亚对121名中位接触史为3年的工人进行的研究年(范围3至41个月 年)的皮肤点刺试验结果显示,患病率为17.4%≥2. mm致小鼠过敏原[22.]荷兰的一项研究报告,2年内过敏发生率为16%(皮肤点刺试验结果呈阳性)≥3. 最近接触的实验动物工作者中的mm-小鼠蛋白或阳性特异性IgE[4.].在意大利的一项研究中,对75名工人中的两名受试者进行了跟踪,平均值为±SD.为3.84±1.5 多年来出现过敏反应(皮肤点刺试验呈阳性)≥3. 但尚不清楚这些工人是否都接触过老鼠[23.].一项对美国一个小鼠繁殖单位179名员工的纵向研究报告,2年内发病率为23% [5.].对于这种引人注目的高发病率可能的解释是与我们的研究相比,有患者和参与者的比例较高,与我们的研究相比(分别为45%和51%)或者繁殖单位与其他研究单位不同,如。在进行的程序和小鼠的饲养密度中。然而,瑞典最近对70名动物工作者(其中14%为吸烟者,37%为特应性)进行的一项研究表明,类似的2年发病率为19%;在这项研究中,动物被关在IVC和开放式笼子里,但没有关于笼子使用的敏感性差异的数据报告[14].
通常,与暴露的实验室动物工人的数量和各种控制有关的数据并不记得很好地记录;全球数量估计为几十万[24.].在英国,大约有12000人在160个不同的机构,主要是学术和医学研究机构,用老鼠做实验。9,25.].在美国,在国立实验室福利局国家卫生研究院确定的1033个机构的在线调查中,较低的回复率(19.2%)[26.].在198家做出回应的机构中,大多数(84%)是学术或研究机构,因此人口与我们研究的机构相似。作者报告了工作场所中降低LAA风险的做法的相当大的可变性,如。65%的机构使用了IVCs,不到三分之一的机构强制佩戴了呼吸保护装置。
LAA的风险在受雇初期最高[1.,13,16]据估计,在前3次开发Laa的95%的人暴露年限[13].通过限制我们在本窗口中雇用的主要分析我们的目标,我们旨在捕获大多数事件案例并减轻任何“健康工作者效应”的影响[1.,这是人们公认的横断面职业调查的局限性。此外,我们主要对当代实验动物工作的风险感兴趣。在受限制的人群中,38%的人只使用过IVCs,而总人口中只有28%的人使用过,这反映了研究单位对IVCs的使用不断增加。特应性疾病在受限人群中的患病率较高(44.1%)与38.9%)可能反映了出生队列效应或由于前些年LAA的发展,特应性个体远离动物工作的不同运动。
超过一半(53.3%)对小鼠敏感的那些报告没有与工作有关的鼻腔,眼部或呼吸系统症状。无症状致敏得到很好的认识性,可以反映永久性或从免疫致敏对症状的过渡阶段。如前所述,症状可能仅在过敏原水平更高的环境中表现出来。尽管我们调查的机密性质,但个人可能不愿意承认或报告症状。在总研究人口中,有46名敏感的个体具有与之相关的有关的症状,他们出现不被告知他们对小鼠过敏,暗示Laa被拒绝,没有关于如何最好地管理其暴露的建议(在短暂和长期),易于发展持续的哮喘。此外,已经告诉他们没有敏感的七个没有敏感的人,他们有Laa,这表明他们的症状是替代的解释。
我们的调查的一个优势是它是多中心的,包括“最先进的”动物设施和不太现代化的单位。我们的发现反映了广泛的实践,应该被广泛推广。我们承认,一些在职业生涯中很早就发展出LAA的员工可能已经离开了他们的工作场所,这可以解释在一些单位观察到的低敏感率。我们未能取得在招聘期间离职人士的全面名单,但我们会覆检5家受访机构的疑似病人转介至我们诊所的个案(所有接受调查机构的标准做法)在招募前几年,仅发现3例确诊的LAA(全部来自开放笼子),导致个人停止与动物接触。这表明低敏化率不太可能是由于生存效应;事实上,如果我们没有发现生存的影响,那么下腔静脉组和开放式笼子组之间的差异会更大。这可能是由于新员工没有足够的暴露来发展敏感,导致对LAA病例的低估,但小于1和1 - 2的参与者比例在单位之间暴露于小鼠的多年(数据未显示)相似。我们的高响应率有助于最大限度地减少参与者偏见的风险。我们的研究可能是以管理层积极保护其工人健康的单位进行的,导致低估了敏感的一般性普遍存在,尽管面具拟合测试中的广泛差异表明这不是普遍的真实。小鼠致敏的患病率低于预期,我们限制人口中的病例数量小,这限制了我们在单位之间测试差异的能力。最后,这是一个横截面研究,因此不可能归因于观察到的关联的任何确定性因果关系。由于IVC的高成本,随机对照试验将IVCS引入动物单位并不实用,致敏的低普及意味着对开放式笼和IVC单位的LAA发病率的纵向研究需要一个非常大的参与者的数量是充分供电的。
在可预见的未来,动物作品的使用仍然是呼吸和其他医学研究的关键部分[27.].LAA是一种在历史上困扰高达20%的训练有素的劳动力的疾病,对受影响的个人、其雇佣机构和更广泛的科学研究社区具有重要的健康和经济后果。我们的研究结果表明,在现代动物研究单位,通过使用mul,LAA在很大程度上是可以预防的t尽管在较低的空气过敏原暴露水平下,个体因素仍可能与其发展相关。
补充材料
致谢
我们感谢螺旋(实验室中减少过敏的安全操作)研究指导委员会、每个研究地点的管理和职业卫生部门以及所有研究参与者的帮助。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:斯科菲尔德没有什么可披露的。
利益冲突:J.Canizales无需披露任何信息。
利益冲突:菲茨杰拉德没有什么可披露的。
利益冲突:J. Potts无需披露。
利益冲突:琼斯没有什么可透露的。
利益冲突:P.Cullinan无需披露任何信息。
利益冲突:J.R.Feary没有什么要披露的。
支持声明:这项工作由国家健康研究所资助。本文的资金信息已存放在CrossRef Resder注册表.
- 收到了2019年1月24日。
- 认可的2019年3月23日。
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