摘要
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在特发性肺纤维化(IPF)的发病机制中发挥作用。Omipalisib (GSK2126458)是一种有效的PI3K/mTOR抑制剂。
进行了随机,安慰剂控制,双盲,重复剂量升级,在IPF受试者中对Omipalisib的实验医学研究(nct01725139.)检测安全性、耐受性、药代动力学和药效学。Omipalisib的剂量分别为0.25 mg, 1 mg和2 mg,每日两次,共8天,在4个队列中,4名受试者随机3:1接受Omipalisib或安慰剂(2个队列接受2 mg,每日两次)。
纳入17例IPF患者。最常见的不良事件是腹泻,有4名参与者报告了这一事件。观察到胰岛素和葡萄糖的剂量相关增加。药代动力学分析表明,在血液中暴露预示着肺部暴露。磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸和pAKT的暴露依赖抑制证实了在血液和肺中的靶点参与。18.F-2-fluoro-2-deoxy -D.-葡萄糖(FDG)-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示暴露依赖的减少18.F-FDG在肺纤维化区域的摄取,通过目标与背景的比值测量,从而证实了药效学活性。
这项实验性医学研究表明,在系统和肺部均确认了目标接触的暴露条件下,奥米帕利西布对IPF受试者具有可接受的耐受性。
摘要
Omipalisib是一种PI3K/mTOR抑制剂,在IPF患者的肺中系统地参与靶点。通过抑制pAKT/AKT, PIP3/PIP2和18.F-FDG-PET。http://ow.ly/7dMu30mZvcS
脚注
这篇文章的补充材料可从www.qdcxjkg.com.
本研究登记于clinicaltrials.gov标识号nct01725139..这项研究的结果摘要(nct01725139.或IPF116711)可在GSK临床研究登记册上提供www.gsk-clinicalstudyregister.com..匿名患者级别的数据将提供给独立研究人员,由一个独立小组审查,在www.clinicalstudydatarequest.com出版后6个月内。为了保护参与我们研究的患者和个人的隐私,GSK没有公开患者层面的数据。
作者贡献:P. t . Lukey, S.A. Harrison, S. Yang, J.K. Simpson, P. Bareille, A.M.格罗夫斯、R.P.马歇尔和T.M.马赫对这项研究的概念和设计做出了重大贡献。Y. Man, B.F. Holman, A. Rashidnasab, G. Azzopardi, M. Grayer, LP, H.V. Woodcock, R. Toshner, P. Saunders, P. l . Molyneaux, K. thielmans, F.J. Wilson, P. f . Mercer, R. c . Chambers和W.A. Fahy为该研究的数据获取、分析或解释做出了重大贡献。所有作者都对手稿的起草或重要知识内容的批判性修改做出了贡献;所有作者最终批准了即将出版的版本;所有作者同意对工作的各个方面负责,以确保与工作的任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。
利益冲突:P.T.Lukey是在研究时的GSK员工,仍然是股东。P.T.Lukey现在工作或曾担任GSK研发,弗朗西斯克里克学院,Syncona,Mereo Biopharma,Peptinnovate,Bergenbio,Morphic治疗和升降生物科学的独立顾问。
利益冲突:S.A. Harrison报告称该研究由Glaxosmithkline提供资金;在提交的工作之外,在GlaxoSmithkline的员工并持有股份。
利益冲突:S. Yang报告称该研究是由葛兰素史克公司资助的;在提交的工作之外,在GlaxoSmithkline的员工并持有股份。
利益冲突:曼没有什么可透露的。
利益冲突:B.F. Holman报告EPSRC的拨款,在进行研究期间。
利益冲突:A. Rashidnasab在研究期间报告了GSK的赠款。
利益冲突:G. Azzopardi无需披露。
利益冲突:M. Grayer报告称该研究是由葛兰素史克公司资助的;在提交的工作之外,作为葛兰素史克的外派承包商,从葛兰素史克那里获得了完成统计分析的个人费用。
利益冲突:J.K.SIMPSON是一名员工,并在GlaxoSmithkline中持有股票。
利益冲突:P. Bareille是葛兰素史克的员工,并持有该公司的股份。
利益冲突:保罗没有什么可透露的。
利益冲突:H.V.伍德科克在研究期间报道了Glaxosmithkline的赠款。
利益冲突:r·托什纳没有什么可披露的。
利益冲突:P.桑德斯没有什么可透露的。
利益冲突:P.L.Molyneaux没有什么可以披露的。
利益冲突:K. thielmans报告了葛兰素史克在开展研究期间的拨款;来自GE医疗保健的补助金,不包括提交的工作。
利益冲突:F.J.Wilson是员工,并在Glaxosmithkline持有股票。
利益冲突:P.F. Mercer是通过与葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的一项合作框架协议获得资金的。
利益冲突:R.C. Chambers报告了葛兰素史克(GSK)在进行该研究期间的拨款;钱伯斯的配偶是葛兰素史克的一名员工。
利益冲突:上午树林没有什么可以披露的。
利益冲突:W.A.Fahy是员工在GlaxoSmithkline中持有股份。
兴趣冲突:R.P.Marshall是一名员工,并在提交的工作之外的Glaxosmithkline持有股份。
利益冲突:下午通过他的机构拥有从Glaxosmithkine研发和UCB获得的行业学术资助,并获得了Apellis,Astra Zeneca,Atyr Pharma,拜耳,Biogen Idec,Boehringer Ingelheim,Galapagos,Glaxosmithkline研发,概要,Roche,Sanumed和UCB。
支持声明:GSK R&D赞助并资助了这项研究。T.M. Maher获得了NIHR临床医生科学家奖学金(NIHR Ref: chs -2013-13-017)和英国肺基金会呼吸研究主席(C17-3)的支持。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
- 收到了2018年8月2日。
- 公认2018年12月11日。
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