文摘
背景随机对照试验的辅助维生素D治疗肺结核(TB)已经产生了相互矛盾的结果。个人参与数据分析可以确定解释这种变化的因素。
方法我们meta-analysed个别参与者的维生素D来自随机对照试验的数据对肺结核病人接受抗生素治疗。主要结果是痰文化转换的时候了。二次痰涂片结果时间转换,意味着8周体重和不良事件的发生率。预先确定子群分析是根据基线维生素D状态、年龄、性别、药物敏感性,艾滋病毒状况、疾病的严重程度和维生素D受体基因型。
结果个人参与者数据获得1850年8个研究参与者。维生素D不影响时间痰文化转换整体(调整人力资源1.06,95%可信区间0.91 - -1.23),但它确实加速痰文化转换与耐多药肺结核参与者(调整人力资源13.44,95%可信区间2.96 - -60.90);没有这样的效果是在那些隔离对利福平是敏感和/或异烟肼(调整人力资源1.02,95%可信区间0.88 - -1.19;互动假定值= 0.02)。维生素D加速痰涂片转换整体(调整人力资源1.15,95% CI 1.01 - -1.31),但不影响其他次要结果。
结论维生素D不影响痰整体文化转换,但它加速耐多药肺结核患者痰文化转换。
文摘
个人参与者来自临床试验的数据分析报告,辅助维生素D加速耐多药结核病患者痰文化转换,而不是那些非疾病http://ow.ly/f2oN30n2OxJ
介绍
世界卫生组织估计有1000万人发达活动性结核病(TB)在2017年,160万人死于这种疾病1]。现有抗菌治疗活动性结核病需要冗长的管理高丸负担风险很大的毒性和耐药性疾病疗效有限。辅助host-directed疗法(即。免疫调节疗法给除了抗菌治疗)有可能减少遗传性的持续时间,缩短抗菌素耐药性疾病治疗和改善结果(2]。维生素D有兴趣作为一个潜在的候选人在其历史的基础上使用在结核病治疗(3),报告之间的联系缺乏维生素D和结核感染和疾病易感性4,5),其认可的角色在支持抗免疫反应(6,7]。相关的双盲,安慰剂对照的随机对照试验评估补充维生素D对痰文化的影响和/或涂片转换在接受抗菌素治疗肺结核的病人产生了相互矛盾的结果:四个有利的影响报道他们的人口作为一个整体研究的主要结果(8- - - - - -11),两个报道好处主要结果仅在子组(12,13)和四个报告没有干预的影响他们的主要结果14- - - - - -17]。系统评价和荟萃分析聚合数据包括至少部分这些研究[18- - - - - -21)都受限于缺乏个体参与者数据,这就排除了进行亚组分析探索方面的个人因素是否修改对维生素D的补充。这是一个重要的遗漏,因为参与者之间不均匀分布的效应修饰符在不同的设置可能会成为试验之间的变化结果见过的。例如,维生素D补充剂的影响可能被修改的一个病人的药敏结核分枝杆菌隔离;这可能会根据耐药患者疾病可能获得特别受益于host-directed疗法在抗菌疗法更有效2]。另外,维生素D补充剂的影响可能会更强,或者限制,基线维生素D状况较低的人,因为这些人可能会获得最大的受益于维生素D更换。这种现象已经证明在其他呼吸道疾病(22- - - - - -25]。因此我们开始获得个体参与者10临床试验的数据(8- - - - - -17)和meta-analyse他们为了获得一个更新估计的总体效果,并确定是否这种干预的影响根据不同修饰词是否存在潜在的影响。
方法
协议和登记
系统回顾和荟萃分析的方法被描述在大纲协议注册普洛斯彼罗国际潜在的系统评价(标识符CRD42015020288)。研究伦理委员会批准贡献个人参与者主要完成试验的数据对当前荟萃分析没有所需的任何研究。结果报告根据棱镜指南个人参与者的数据分析(26]。
选择的研究和参与者
双盲,安慰剂对照相关的辅助维生素D的补充,包括接受标准的抗菌素治疗肺结核的病人都有资格列入如果主试验研究伦理委员会批准,如果数据痰培养和/或涂片转换被报道。研究了维生素D结合另一个干预被排除在外,如果维生素D的影响不能孤立的(如。利用析因设计)。研究一个阶乘设计用于调查包括其他疗法与维生素D的影响,因为这些允许维生素D的影响被孤立。
个人参与资格研究被排除在外如果没有确诊肺结核痰培养或诽谤,即。我们只从个别病人包括数据的荟萃分析如果他们在基线阳性痰涂片或阳性痰文化基准,或两者兼而有之。
数据源和搜索
两个调查员(D.A.J.和A.R.M.)搜索PubMed、Embase,科克伦中央登记的对照试验(中央)和Web的科学使用描述的电子搜索策略补充材料。搜索是定期更新包括11月10日,2017年。没有语言的限令。两个调查人员(D.A.J.和A.R.M.)确定研究符合资格的标准。
数据提取和质量保证
个人参与者数据要求每个合格的试验的主要研究者和合作条款中指定的数据传输协议,签字代表数据的提供者和接受者(伦敦大学玛丽皇后,伦敦,英国)。数据传输之前消除识别信息在源头通过电子邮件。收据,两个调查员(D.A.J.和A.R.M.)数据完整性进行评估内部一致性检查,反复核查比例与积极的参与者和8周痰培养和涂片手臂在发表论文报告。研究的作者联系提供缺失的数据,解决查询因这些完整性检查。一旦查询得到解决,干净的数据上传到主要研究数据库,在占据/ IC版本12(美国StataCorp,大学城,TX)。
以下数据收集有关研究特征:研究背景,合格标准,辅助治疗的细节被评估在每个试验和后续的持续时间。个别参与者的数据提取以下变量相关的基线特征:年龄、性别、体重、循环体内25 -羟维生素D (25 (OH) D)浓度,药敏,艾滋病毒状况,基线胸部疾病的严重程度(以区域涉及的比例和空泡的存在与否),基因型为单核苷酸多态性(snp)在维生素D受体基因编码(论述:霍英东我和Taq我),研究分配(维生素D与安慰剂)。后续数据请求的时间从开始抗生素治疗痰稳定文化/涂片转换(稳定文化的日期/涂片转换之间的中点被估计为阳性痰文化最后的日期/痰涂片和最早的负面文化/诽谤之后);痰培养和涂片状态、体重和循环25 (OH) D浓度抗菌治疗8周后;和严重不良事件的发生、死亡、提款和潜在的不良反应研究维生素D补充(高钙血或肾石)。
个人偏见的风险评估研究
我们使用的Cochrane协作风险偏差工具(27评估以下变量:序列生成、分配隐藏,炫目的参与者,人员和结果评估,结果数据的完整性,选择性报告结果的证据,和其他潜在威胁的有效性。选择性报告评估通过比较研究协议对研究报告或特别要求研究的作者所有预先确定结果是否报道。研究质量是由两个独立评估人员(A.R.M.和D.A.J.),除了A.R.M.的试验是一个研究员(12,13),由水银血压计和M.A.H.差异评估通过共识来解决。
定义的结果
荟萃分析的主要结果是时候从起始的抗菌治疗痰稳定文化转换,估计之间的中点最后正面痰文化和第一个负面痰培养。这一结果被选为主要因为它是一个公认的替代治疗失败和复发,反映了文化的纵向剖面结果随着时间的推移,而不是一个单一的时间点(28]。参与者无法咳出痰自发在随访跨度为文化被认为是消极的。文化积极的参与者在8周随访(如果失访或更早在这个时间点之前),痰培养时间转换是由于日期的天数从治疗开始最后的随访中,审查的日期变量被分配一个零值表明痰文化转换的端点并没有实现。二次结果时间稳定痰涂片转换,估计最后之间的中点积极痰涂片和痰涂片之后首次出现负数;参与者的比例与阴性痰文化/涂片抗菌素治疗8周后;抗菌治疗8周后体重;和死亡的风险,取款和潜在的不良反应研究维生素D补充(高钙血或肾石)。时间痰文化/,痰涂片转换估计只对试验收集每隔≤2周,由于潜在的不精确的估计与少痰收集。
数据合成和分析
使用占据D.A.J. A.R.M.分析数据/ IC版本12。我们个人参与者数据荟萃分析方法之后发表的指南(29日]。我们做了一步法和两步个体参与者数据荟萃分析的主要结果痰文化转换的时候了。二次结果,我们做了一步个人参与者的数据分析。一步的方法,个人参与者的数据同时研究模仿而占参与者在研究集群。我们使用混合模型,随机效应为研究和固定效应对年龄和性别(反映一个假设年龄和性别的影响对治疗的反应不会不同试验)获得95%置信区间联合干预的效果。我们没有调整一些参与者共因为缺失值会导致他们被排除在统计分析。我们使用混合生存数据分析影响参数生存模型;干预时间的影响痰文化/涂片转换被表示为调整风险比率。生存时间痰培养和涂片转换数据被截断在8周为了捕捉辅助维生素D对标准化的背景强化阶段抗菌素治疗。我们分析了参与者经历事件的比例使用混合效果逻辑回归; effects of the intervention on dichotomous outcomes were expressed as adjusted odds ratios. In the two-step approach, individual participant data were first analysed for each separate study independently to produce a hazard ratio for the effect of allocation on time to sputum culture conversion for that study, adjusted for age and sex. We then calculated a weighted average of adjusted hazard ratios for each study and summarised heterogeneity using the我2统计。
探索影响的变化
确定因素修改补充维生素D的影响,我们做了预先确定子群分析的主要结果时间痰文化转换通过扩展一步荟萃分析框架,包括treatment-covariate交互方面。子组被定义根据基线维生素D状况(循环25 (OH) D浓度< 25与≥25 nmol·L−1),(< 30岁与≥30年,30年是中值),性别、药敏(耐多药(MDR;即。至少耐利福平和异烟肼)与不是),艾滋病毒状况(血清反应阴性的与血清反应阳性的),胸片的参与程度在基线(< 50%与≥50%的区域涉及和存在与没有空化),药物剂量维生素D(每日/每周与更少),论述基因型的霍英东我和Taq我单核苷酸多态性(使用每一个等位基因分析方法,即。在一个加法模型)。25 nmol·L−1截止25 (OH) D的基线浓度的亚组分析被选中,因为它是维生素D缺乏定义的阈值由英国卫生部门(30.),因为我们以前所示这个阈值修改主机响应呼吸道感染(22]。Benjamini-Hochberg过程的多个测试校正应用于假定值的家庭互动控制错误发现率为20%。
偏见的风险评估研究
主要分析,发表偏倚的可能性研究通过建设contour-enhanced漏斗图。
额外的分析
参与者分配给我们做了一个预先确定反应分析的干预子公司包括研究、比较痰文化转换在参与者达到循环25 (OH) D浓度≥75 nmol·L−1与那些没有。我们做了两个亚组分析的探索性调整评估患者的维生素D的效果与不耐多药结核病,维生素D控制基线状态(25 (OH) D < 25与≥25 nmol·L−1)和存在与没有空化在基线胸片,除了预先确定调整年龄、性别和集群的参与者在试验。预先确定敏感性分析排除研究高危认为偏见没有进行,因为没有包括审判陷入了这一类。
结果
研究选择和个体参与者获得的数据
这项研究说明了选择过程图1。我们的搜索发现513独特的研究,评估资格,其中10个研究共有2223随机参与者满足合格标准。个体参与者数据寻找所有的研究,得到了八10研究(共2096人)。个人参与者的数据没有获得两项研究(共127人):在一个案例中相应的作者指出,个体参与者数据不可用(8];,相应的作者没有回应的邀请作出贡献个人参与者的数据这一荟萃分析(11]。共有246个随机的八个研究参与者个人参与者的数据得到被排除在分析基础上,他们没有肺结核痰证实了文化和/或涂片。所有剩余的1850名参与者造成了严重不良事件的数据分析;1163名参与者贡献数据分析痰文化转换和1611名参与者提供的数据分析,痰涂片转换。参与者的总数差异导致这些分析代表数据可用性的差异:严重不良事件数据是可用的,但微生物结果数据。
研究参与者的特征
个人的八个研究参与者数据获得在8个国家进行了三大洲(表1和2)。所有的研究调查了维生素D的影响3;没有研究维生素D2。六项研究使用双臂并行设计探讨维生素D的影响3只(9,12- - - - - -14,16,17];两项研究调查的影响其他host-directed疗法同时使用一个阶乘设计(10,15]。七个研究服用维生素D3口头干预的参与者的胳膊:这是日常10),每周2周(17),2周(12,13,16],四周[15)和3 * 8个段(在基线,5个月和8个月)(14]。一项研究服用维生素D3肌肉的参与干预手臂在基线和4周9]。持续时间从8周随访8个月。痰培养的主要成果包括一个或多个转换(10,12,13,15- - - - - -17)、临床评分(10,14,15),体重增加(9)和终止学习胸部x光照片参与(9]。数据与最终的治疗结果可供331名参与者在两个试验(补充表S1)[14,15]。个人参与者的数据中包含的1850名参与者荟萃分析年龄从15到86年和650年(35.1%)是女性。基线测试艾滋病毒状况在995年参与五个研究[12,14- - - - - -17),发现在157年积极的(15.8%)。25 (OH) D的基线浓度测定1660年参加六项研究[10,12- - - - - -14,16,17不能察觉),范围从250 nmol·L−1:688人(41.5%)基线测试25 (OH) D水平< 25 nmol·L−1。药敏试验结果可供1350名参与者在6个研究:55参与者(4.1%)耐多药结核病测试(即。他们的结核分枝杆菌复杂的分离是至少对异烟肼和利福平),其中39(70.9%)开始二线抗结核治疗期间参与试验;相对较早开始的二线治疗是通过分子方法的使用在一些研究中,使快速检测与耐药相关的基因突变。基线特征的参与者之间的可比性研究武器研究人口作为一个整体(n = 927分配到维生素D与分配给安慰剂n = 923;补充表S2)和参与者的子群与耐多药结核病(n = 30分配到维生素D与n = 25分配给安慰剂;补充表S3)。所有的研究包括痰涂片转换作为一个结果测量;另外六项研究包括痰文化转换作为一个结果测量(10,12,13,15- - - - - -17]。个人参与者的数据完整性检查没有透露任何差异主要报告与个人提供参与者数据。
整体效果:主要结果
总的来说,维生素D补充没有统计上显著的影响时间的主要结果痰抗菌素治疗开始后的文化转换,无论是一步分析(调整人力资源1.06,95%可信区间0.91 - -1.23;p = 0.44;820名参与者在四个研究[12,13,16,17))(图2一个)或在两步分析(调整人力资源1.06,95%可信区间0.91 - -1.23;异质性p = 0.46, p = 0.84;820名参与者在四个研究[12,13,16,17))(图3)。
子群分析:主要结果
子群进行了分析使用一步个体参与者数据荟萃分析调查辅助补充维生素D的影响是否按时痰文化转换根据基线维生素D状况,不同年龄、性别、药物敏感性,艾滋病毒状况,基线胸部疾病的严重程度,是否存在空化的基线胸部x光和给药方案和类型论述基因型。研究的结果发表在表3。补充维生素D加速痰培养个体之间的转换与耐多药肺结核(调整人力资源13.44,95%可信区间2.96 - -60.90;within-subgroup p = 0.001;37参与四个研究[12,13,16,17]),而不是那些隔离对利福平是敏感和/或异烟肼(调整人力资源1.02,95%可信区间0.88 - -1.19;交互within-subgroup p = 0.78, p = 0.02;780名参与者在四个研究[12,13,16,17])。交互的假定值修正后,这群分析依然显著为多个比较测试,使用Benjamini-Hochberg方法的错误发现率为20%。因为我们注意到一定程度的不平衡在耐多药结核病患者的比例在干预空化与控制臂(26.7%与分别为48.0%;补充表S3),我们进行了一次探索性的亚组分析此外控制存在与没有空化。亚组分析结果而没有受到实质影响(within-subgroup调整人力资源耐多药结核病患者11.43,95%可信区间2.22 - -58.94;交互within-subgroup p = 0.004, p = 0.03;36参与三项研究[12,13,17])。我们还指出,基线缺乏维生素D的患病率高的参与者与不耐多药结核病(61.8%与分别为41.4%;p = 0.003)。然而,亚组分析结果而没有受到实质影响,当额外的调整是为存在与缺乏维生素D缺乏在基线(互动假定值= 0.02)。假定值交互的其他所有子群分析> 0.05。
二次结果:功效
辅助维生素D加速痰涂片转换(中位数时间为维生素D痰涂片转换21天与26天安慰剂:调整人力资源1.15,95%可信区间1.01 - -1.31;p = 0.03;1200名参与者在6个研究[10,12- - - - - -16))(图2 b)。然而,参与者的比例与消极的痰培养和涂片8周没有明显不同的随机维生素D与安慰剂(490 577 (84.9%)与484 586(82.6%)文化- 8周:调整或1.17,95%可信区间0.85 - -1.60;p = 0.33;1163名参与者在6个研究[10,12,13,15- - - - - -17)和644年的806 (79.9%)与608 805(75.5%)涂片阴性在8周:调整或1.29,95%可信区间1.00 - -1.67;p = 0.051;1611名参与者在8个研究[9,10,12- - - - - -17])。分配不平均体重影响抗菌治疗8周后参与者随机维生素D与安慰剂(53.2与53.4公斤,分别为:平均差0.13公斤,95% CI 0.24−-0.49公斤;p = 0.43;1634名参与者在8个研究[9,10,12- - - - - -17])。
二次结果:安全
结果一步个人参与者的数据安全报告结果的荟萃分析补充表S5。没有参与者经历了肾石。没有差别的比例分配给参与者维生素D与安慰剂经历血钙过多(6.2%与6.1%;p = 0.83),任何原因(3.6%的严重不良事件与3.5%;p = 0.96),研究撤军(12.6%与13.4%;p = 0.79)因任何原因(2.5%或死亡与2.3%;p = 0.79)。
在研究风险的偏见
漏斗图时间痰培养结果的转换不建议发表偏倚与这一结果,因为相关的显示结果的传播双方的整体调整风险比(补充图S1)。
应答器分析
介绍了应答器的结果分析补充表S6。参与者随机干预的研究终止学习25 (OH) D的数据是可用的,没有时差痰文化转换观察参与者之间达到血清25 (OH) D≥75 nmol·L−1与那些没有。
讨论
我们报告的第一个荟萃分析的结果个人参与者的数据相关的辅助维生素D的肺结核患者。在研究人口作为一个整体,维生素D补充不影响时间的主要结果痰文化转换,但它确实适度加速痰涂片转换,这是一个次要的结果。预先确定亚组分析显示,维生素D加速痰文化转换与耐多药结核病参与者,而不是那些分枝杆菌对利福平、异烟肼隔离是敏感,或两者兼而有之。在剂量维生素D补充剂是安全的:没有见过肾结石的实例和严重不良事件参与者之间均匀分布随机维生素D与安慰剂。
我们总发现维生素D的无效时间痰文化转换的结果是一致的现有的系统评价和荟萃分析聚合数据,尽管我们的发现加速痰涂片转换与他们在方差(18- - - - - -21]。缺乏整体效果相比,维生素D的有利影响时间文化转换,我们小组展示的耐多药结核病患者的潜在临床意义。此外,生物是合理的,因为host-directed疗法如维生素D可能会带来更大的好处在场景抗菌疗法更有效2]。谨慎对结果的解释这一亚组分析是值得的有几个原因。首先,一个重要的少数民族(29.1%)与耐多药结核病的参与者没有收到任何二线抗菌治疗期间参与试验,因此结果不能全面接受优化抗菌治疗耐多药结核病患者。其次,分析是基于一个相对少量的参与者;因此,调整风险比的95%置信区间。第三,潜在的一个积极的结果产生偶然的几个小组进行分析不能打折。然而,我们通过pre-specifying 1型误差最小化潜在的有限数量的子群分析,每一种都是由一个独立的假设;交互的假定值修正后,这群分析(0.02)仍然显著为多个比较测试。总之,结合数据时从观察研究显示,低25 (OH) D associates延迟痰涂片转换在接受二线治疗耐多药肺结核的病人31日],考虑到低成本和低毒性的辅助维生素D的补充,积极寻找在这个小组提供了一个基本原理进行新一个随机对照试验调查这种干预的影响患者接受二线抗菌治疗耐多药结核病。然而,在我们的判断,力量从这个亚组分析的证据不足以证明临床推荐使用辅助维生素D治疗耐多药结核病没有这样的新的主要进行审判。
本研究的优点和局限性
我们的研究有几个优势。它的独特之处在于,我们访问个人参与者数据:这允许我们进行亚组分析确定影响维生素D补充剂的个体之间的不同。我们从十个里有八个合格的研究包括数据(全球88%的参与者),所有这些都是高危险性评估的偏差,并限制分析结核病患者病原学上确定的确认。包括来自低收入和高发病率的研究招募的病人设置在三个大洲,增强generalisability我们的结果。我们的主要结果的时间痰文化转换被接受为第二阶段试验的首选端点结核病新方案(28]。我们定义了稳定的文化转换,即。如果病人负但随后恢复文化正成为文化,这不是分为痰文化转换。
我们的研究也有一些局限性。我们未能获得个人参与者的数据从两个10的合格的试验8,11]。然而,这些研究调查的主要结果痰文化转换,都是小(n = 67和60例);因此他们遗漏对二级结果的影响有限。值得注意的是,这两个试验报告有利影响维生素D的主要结果;因此,如果他们的疏忽引入一个偏见,偏见可能对null。漏斗图的解释(补充图S1)是有限的少数研究包括,但事实上,较小的相关显示双方平等的传播结果的整体调整的风险比提供了一些保证发表偏倚分析不是一个主要问题。另一个限制是结束后的结果是不能用于分析:这反映了一个事实,几乎所有试验相对较短的后续。然而,在缺乏一致的信号从2 b阶段研究包括在这个荟萃分析,辅助维生素D的三期临床试验结束后的结果不太可能进行。在这个领域我们的荟萃分析因此代表了最佳证据,可能会变得可用。
结论和政策含义
总之,我们表明,辅助维生素D不影响肺结核痰文化转换非时间但它可能加速MDR疾病患者痰文化转换。相关的维生素D补充剂的耐多药肺结核患者是合理的。
补充材料
确认
我们感谢所有参与的人主要相关和团队进行了他们的人。我们还要感谢理查德·胡珀和劳伦·格林伯格(伦敦大学玛丽皇后,伦敦,英国)获得有关统计分析的有用的建议。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册普洛斯彼罗CRD42015020288数量与标识符。
透明度声明:由拉马提瑙手稿的担保人,他申明手稿是一个诚实的,准确的和透明的研究报告。这项研究是进行了预先确定的协议,除了以下几方面。亚组分析的主要结果维生素D剂量(< 4000与≥4000 IU·−1或同等)没有执行,因为研究调查剂量的< 4000 IU·天−1或同等学历(14,15没有评估时间痰文化转换。亚组分析的主要结果类型的维生素D (D2与D3)没有执行,因为维生素D2没有在任何包含管理研究:研究维生素D3。预先确定敏感性分析排除研究高危认为偏见没有进行,因为没有包括审判陷入了这一类。针对审查员的要求我们做亚组分析的两个探索性调整评估患者的维生素D的效果与不耐多药结核病除了预先确定调整年龄、性别和集群的参与者在试验:一个包含额外的维生素D状况调整基线(25 (OH) D < 25与≥25 nmol·L−1),另包括额外的调整存在与没有空化在基线胸部x光照片。
作者的贡献:马提瑙境发起项目和写了研究方案。马提瑙D.A. Jolliffe和境的资格评估纳入研究。马提瑙境,D.A. Jolliffe r·拉齐和硕士哈克执行偏差的风险评估。d . Ganmaa c . Wejse r·拉n .萨拉赫丁P.K.戴利,美联社拉尔夫,顶替齐格勒和马提瑙境都直接参与个别参与者数据的采集和供应工作。D.A. Jolliffe设计和执行统计分析,输入从马提瑙境。马提瑙境,D.A. Jolliffe写了报告的初稿。所有作者修订它至关重要的知识内容,最终批准出版的版本,并同意负责所有方面的工作在确保相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。
利益冲突:Jolliffe D.A.没有披露。
利益冲突:d Ganmaa没有披露。
利益冲突:c . Wejse没有披露。
利益冲突:r·拉没有披露。
利益冲突:硕士哈克没有披露。
利益冲突:n萨拉赫丁没有披露。
利益冲突:P.K.戴利没有披露。
利益冲突:美联社拉尔夫报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行研究;在这个荟萃分析中的一个试验是由澳大利亚国家健康与医学研究委员会。
利益冲突:西奥多齐格勒没有披露。
利益冲突:马提瑙境没有披露。
支持声明:马提瑙境和D.A. Jolliffe支持英格兰高等教育拨款委员会(HEFCE)。
- 收到了2018年10月19日。
- 接受2018年12月12日。
- 版权©2019人队