摘要
欧洲呼吸学会工作组的目标是总结当前的研188bet官网地址究,为未来的研究制定策略,并提高肺动脉高压(PH)患者运动训练的可用性和意识。
基于文献检索和面对面会议,以工作组成员的临床专业知识为基础的循证方法进行了研究。该声明总结了目前关于运动训练在PH的临床效果、训练方式、实施策略和病理生理机制的知识和悬而未决的问题。
在研究中(共784例PH患者,包括6项随机对照试验、3项对照试验、10项前瞻性队列研究和4项荟萃分析),运动训练已被证明可以改善运动能力、肌肉功能、生活质量,并可能改善右心室功能和肺血流动力学。然而,需要进一步的研究来证实这些数据,以调查对风险分布的影响,并确定最有利的训练方法和潜在的病理生理机制。
由于运动训练似乎是有效的,具有成本效益和安全,但几乎没有补偿,因此非常需要医疗机构、医疗保健专员和研究资助机构的支持。非常需要为PH患者建立专门的康复计划,以提高患者获得这种治疗干预的机会。
摘要
对肺动脉高压患者进行专门的运动训练似乎是有效、经济和安全的。医疗机构和政界人士需要提供更多支持,以便在整个欧洲建立此类方案。http://ow.ly/kLvS30mUbja
简介
肺动脉高压(PH),定义为侵入性测量的平均肺动脉压≥25 mmHg,发生在许多不同的疾病中[1].该工作组的重点主要是肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者。在这里,除非另有说明,这些都被总结为PH值。在过去的十年里,医学治疗取得了巨大的进步。1].尽管进行了优化的医疗治疗,但大多数PH患者仍会出现症状、运动能力和生活质量下降以及疾病进展[2].在大多数情况下,药物不能完全停止或逆转右心室功能障碍,也不能使肺血管阻力正常化。因此,对非药物、高质量治疗的需求正在迅速增长。
运动训练是最重要、最安全、最具成本效益的治疗方法之一,已被证明对多种疾病有益。此外,在健康人群中大力提倡提高生活质量、幸福感和肌肉力量[3.].包括心脏在内的整个身体都受到身体活动的影响。因此,与生活方式不那么活跃的对照组相比,可以注意到运动员的血流动力学差异[4].特别是长期耐力运动增加了右心室的大小,改善了早期舒张期右心室功能[5]和左心室僵硬[6].相比之下,健康受试者久坐不动的生活方式已被确定为胰岛素抵抗的独立风险因素,与吸烟、肥胖和高血压等其他心血管风险因素协同作用[7].因此,适度的体育活动已被推荐用于预防几种心血管疾病[8].
左心衰竭患者的训练在最近的指南中获得了1A的建议[9],因为它被证明可以改善生活质量[10,11]和锻炼能力[12],减少心力衰竭相关住院的风险[9,11],甚至发病事件[10].训练时应仔细监督,因为剧烈的体育活动,特别是未经训练的人,会增加心肌梗死的风险[13].因此,我们建议患有冠状动脉疾病的病人参与心脏康复计划,以减少因心血管疾病而引致的死亡率和住院次数[14].
相比之下,对于PH患者,长期以来一直缺乏这些运动建议,事实上,由于疾病恶化、右心室失代偿和心脏性猝死的风险,人们不鼓励进行体育活动。大多数PH患者在诊断时右心室体积增大,功能受损[2].由于运动训练引起的高血流量引起的肺血管壁剪应力可能引发肺血管重塑并使病情恶化;因此,在任何锻炼方案中,都必须非常谨慎,不要过度锻炼这些患者。一种专门的、低强度的、单独调整的、密切监督的运动训练方案已经开发出来,第一次随机对照试验证明了它的安全性和可行性[15].由于越来越多的证据表明[15- - - - - -23],在最近的指引中,建议在专科诊所进行有监督和密切监测的运动和呼吸训练计划,作为稳定PH患者的药物治疗的补充(第II类,证据B级)[1].目前,在极少数国家,PH患者的运动训练只能由保险计划或国家资金常规报销。因此,运动训练处方作为支持疗法是有限的。此外,这种康复的最佳训练方式、个人适应和最佳环境仍有待确定。病理生理机制尚不完全清楚。
这个欧洲呼吸学会(ERS)工作组的目标是总结目188bet官网地址前关于运动训练的临床效果、训练方式和作用机制的知识现状和悬而未决的问题。此外,它的目的是为未来的研究制定策略,并在欧洲国家实施一个标准化的PH康复计划,以提高人们对这一潜在重要的附加疗法的认识和可用性。
方法
在ERS工作组的声明中,来自11个欧洲国家18个中心的PH专家参与了这项工作。工作组成员由主席(E. Grünig和A. Peacock)根据他们在PH和PH运动训练方面的专业知识选择。该声明由PH患者组织PHA Europe审查。所有工作组成员都填写了利益冲突表格。
目前的ERS声明结合了以证据为基础的方法与工作组成员的临床专业知识,基于文献搜索和面对面的会议。在第一次面对面会议上(2016年9月5日)为每个部分组成了作者小组。这些小组准备了单独的子章节,然后在整个小组的第二次会议(2017年9月11日)上提交和讨论,随后进行修订,直到所有共同作者达成一致。所有共同作者严格修订并批准了最终声明。
使用MEDLINE进行文献检索,包括“运动训练”、“康复”、“肺动脉高压”等短语,以及各部分的相关关键词(补充表S1).在临床效果、训练方式和设置、实施和作用机制等部分,使用了关于PH中运动训练的识别原创文章。搜索仅限于可用的英文文章。对所识别的物品没有时间限制。仅排除来自单个患者病例报告、儿童和青少年、临床试验方案和摘要的数据。文献检索于2015年5月进行,并在工作组会议后和2017年12月工作组期结束时重复进行,以包括最新出版物。此外,对参考文献列表中列出的文章进行手工搜索。
本文旨在提供文献和现有证据的概述,不提供系统的综述或临床实践的建议。
第一部分:运动训练治疗肺动脉高压的临床效果
运动训练对运动能力和生活质量的影响
运动训练对PH的临床影响已在几项研究中进行了调查,共涉及784名患者,其中包括6项随机对照试验[15,22- - - - - -26]、三个对照试验[27- - - - - -29], 10项前瞻性队列研究[16- - - - - -21,30.- - - - - -35]、三个个案系列[34- - - - - -36]、两项回顾性队列研究[37,38]和四项元分析[39- - - - - -42) (表1).在第一项针对严重慢性PH患者的前瞻性随机对照试验中,与对照组相比,运动训练在15周后将主要终点6分钟步行距离(6MWD)提高了96±61米(p<0.0001) [15].这一积极的结果得到了进一步随机对照试验的支持[22]和一项前瞻性非对照试验,包括183名不同PH病因的患者[19].世界卫生组织(WHO)功能等级IV的患者较功能等级II和III的患者改善最为明显[19].最近的一项随机对照研究表明,主要终点,平均峰值摄氧量显著增加(V”O2),训练组的记忆力提高了近25%与对照组(+3.1±2.7 mL·min−1·公斤−1与−0.2±2.3毫升·分钟−1·公斤−1;p < 0.0001) (24].
运动训练对运动能力的影响已被四项荟萃分析证实,它们显示了6MWD(53-72米)峰值的改善V”O2(1.5 - -2.2毫升·分钟−1·公斤−1)及工作量(14.9 W) [39- - - - - -42].
几项研究表明,对不同PH组的患者进行运动训练,不仅可以提高运动能力,还可以改善生活质量的不同方面[15,17,22) (表2).大多数研究使用36项简短健康调查问卷(SF-36),这是一种通用工具。米ereleset al。[15]在严重慢性酸碱症患者进行15周运动训练后,在主要终点生活质量、两项总评分和5项SF-36亚量表上均有显著改善[20.].进一步的前瞻性研究证实,在3个月的随访中,SF-36亚量表在稳定的PAH和CTEPH中有所改善[17,19,24].改善生活质量的细节见表2.SF-36量表在不同PH组中采用不同训练方式所测量的改善表明运动训练对患者的生活质量有显著影响,这已被一项荟萃分析证实[41和一份Cochrane综述[42]在SF-36子量表:身体功能、角色身体、一般健康、社会功能、角色情绪和活力方面有显著改善。这是值得注意的,因为通用SF-36仪器旨在比较健康和各种疾病的生活质量,但与疾病特异性仪器相比,通常对检测治疗过程中的变化不太敏感。总之,大多数研究显示运动能力和/或某些生活质量量表有显著改善。
血流动力学和超声心动图
迄今为止,在PH领域发表的大多数运动训练试验都集中在运动能力的变化上。目前仅有一项前瞻性、随机、对照试验可用,该试验旨在以侵入性测量休息和运动期间的血流动力学作为次要终点,系统地评估变化[24].共有79例PAH或无法手术的CTEPH患者完成了这项研究,其中73例在基线和15周后接受了右心导管插管。研究显示心脏指数显著增加(+9.3%)与−6.5%;P <0.001),平均肺动脉压显著降低(−7.3%)与+ 16.1%;P =0.007)和肺血管阻力(−19.3%)与+ 34.5%;P <0.001),心脏指数显著增加(+19.5%)与−4.3%;P =0.002),与对照组相比。运动期间观察到的血流动力学变化可能特别重要,因为最近的数据表明,运动期间的心脏指数可能是PAH生存的独立预测因子[45].有趣的是,超声心动图显示本研究两组间右心面积和收缩压无统计学意义上的变化。
超声心动图在大多数运动训练研究中用于估计收缩压和右心室功能变量。这些研究的结果已在一项荟萃分析中进行评估[40].虽然并非所有的个别研究都显示超声心动图参数有显著改善[15,24],对现有的7项非侵入性研究和1项侵入性试验的汇总分析[24]表明运动训练与从基线到随访的静息肺动脉收缩压显著降低相关(−3.7 mmHg;95% CI−5.4至−1.9)。
综上所述,指导运动训练可以改善ph值稳定患者的右心室功能和肺血流动力学,血流动力学的改善可能有助于提高患者的运动能力和生活质量。由于侵入性数据只能从单一的前瞻性随机研究中获得[24],需要进一步的调查来证实这些数据。
PH患者的肌肉功能
运动时腿部疲劳和呼吸困难是PAH患者骨骼肌功能障碍的主要指征[46].PAH患者股四头肌和吸气肌的最大意志和非意志力量均降低,且与运动能力密切相关[47- - - - - -49].此外,在细胞水平上,呼吸肌和外周肌均观察到变化(表3).
吸气肌的力量很大程度上取决于膈肌的功能。来自PH大鼠和PAH患者的数据表明,部分呼吸肌功能障碍可由膈肌纤维发力能力的降低来解释[50- - - - - -52].
由于文献中的数据不一致,很难定义可以解释所观察到的周围肌无力的结构和收缩改变。有报告称肌肉纤维体积减少(萎缩)[53,54]或未改变的[48,50,55,56]对PAH患者和PH大鼠的影响。此外,据报道,有一种转变为更快收缩的纤维类型[48,53,56],但并非所有研究都适用[53,55].同样,有报道称PAH患者和PH大鼠的股四头肌毛细血管密度下降[55],但未能在其他研究中得到证实[34,54].最后,股四头肌纤维发力能力的降低只能在PAH患者中观察到[57],但在PH动物模型中没有[50- - - - - -52];因此,周围肌无力的根本原因尚不完全清楚,但可能涉及萎缩、肌肉功能障碍、纤维类型转换或毛细血管稀疏[58].
缺乏标准化和个别研究的小样本量可能是相互矛盾的发现的解释。在未来,应该进行更大的多中心研究,以确定股四头肌萎缩对骨骼肌功能下降的贡献。此外,潜在的病理生理机制(如。体力活动、炎症、缺氧、胰岛素抵抗、交感神经活动、心输出量)[59]应进行调查,以产生具体的治疗策略(见作用机制部分)。最后,直接比较PAH、慢性阻塞性肺疾病和慢性心力衰竭中观察到的股四头肌异常,有助于评估PAH患者骨骼肌功能障碍的特异性。
股四头肌和吸气肌训练
在运动训练计划中加入特定的股四头肌和吸气肌训练,可以针对外周肌和吸气肌无力。四头肌训练和耐力训练(骑自行车)已被证明可以有效提高PAH患者的四头肌力量和耐力能力[21].此外,股四头肌纤维的有氧能力提高,其特点是毛细血管密度和氧化酶活性增加(表3).据报道,在多环芳烃运动训练后,纤维类型转变为更氧化的(1型)肌肉纤维[34].
吸气肌训练已被报道对吸气肌功能有益。此外,PAH患者报告在吸气肌训练后生活质量更好,呼吸困难感减少[31].最后,关于左心衰的文献表明,吸气肌训练和运动训练能够降低交感神经驱动,从而可能改善心功能和降低呼吸驱动[60].
PH训练研究的局限性
尽管新出现的大量数据表明康复方案对菲律宾的有益影响,但这些发现受到几个因素的限制。运动训练研究的一个普遍问题是不能进行盲法设计。这可能会导致有偏见的结果,因为患者可能会在随机化后拒绝参与,或者可能会自己开始运动训练,尽管被分配到控制组。除了有偏见的试验结果之外,这还承担了无监督训练的风险,这阻碍了对照患者的长期数据的收集。这可能是为什么仍然没有关于运动训练和康复效果的长期数据的原因之一。在大多数研究中,不能排除转诊偏倚,因为可能有更积极和顺从的患者参与。因此,有必要进行解决这些问题的试验设计,例如在控制阶段后提供参与培训或使用泽伦的设计。
由于PH是一种罕见疾病,许多研究包括了PH的不同亚组,如PAH和CTEPH。训练效果一般在前面的段落中描述,但未来需要调查和区分不同类型的PH。
虽然运动康复对PH值的影响已被调查,并被证明是有益的,作为大多数结果的主要终点(6MWD,峰值V”O2,生活质量,肺血流量,肌肉峰值功率),所提出的随机对照试验质量不一[42],并需要进一步验证。大多数关于PH训练效果的数据依赖于单一中心的结果,该中心为运动训练计划提供了相当密集的开端。密集的住院方案需要大量的人员、时间和金钱资源,因此可能无法广泛提供。未来的研究应基于更大规模的多中心研究,以确定数据的外部有效性。
未来方向:挑战和研究问题
自从欧洲心脏病学会(ESC)/ERS指南发表以来,又有两项随机对照试验[24,26],并发表了几项元分析[39- - - - - -42],证实了训练对PH的积极作用。但目前的数据并没有提供任何关于运动训练对不同类型PH的影响的结论,应在未来的研究中进行分层和分析。
前几节中提出的大量证据可能会影响下一个指南建议中对运动训练的分级。然而,需要有PH专家中心参与的多中心研究来评估不同国家不同医疗体系的运动训练效果,以明确这种疗法是否可以广泛应用于PH患者。
方法学方面的问题,如患者选择、最佳训练方法以及试验结果的外部验证,也应在未来的试验中加以解决。目前的一项多中心随机对照试验旨在进一步了解运动训练在ph中的有效性、安全性和外部有效性。关于这些问题的当前发现将在稍后更详细地展示。
在过去的几十年里,PH研究的临床试验终点已经从主要终点运动能力(6MWD)演变到事件驱动时间,再到临床恶化结果。在这方面,有人指出有必要研究运动训练对疾病进展和生存的影响[61,62].虽然在其他疾病领域,如左心衰竭和癌症,已经证明了基于运动的康复的安全性和有益的结果效果[10,63,64],很少有数据表明运动训练对PH地区疾病进展或生存的潜在影响[42].
确定一个专门的锻炼计划在PH的效果是复杂的许多因素。例如,PH值本身的类型可以对疾病进展和患者生存产生重大影响。为了确定任何干预措施对PH的影响,我们需要临床相关和稳健的终点。虽然传统上6MWD一直用于药物开发,但它有许多局限性,尤其是在运动效果的研究中。同样,尽管心肺运动测试(CPET)参数确实可以预测PH患者的生存,但它们仅略微增加6MWD的预后价值[65].因此,虽然6MWD的改进达到了顶峰V”O2肌肉力量和耐力,以及身体和精神生活质量(SF-36问卷)已被证明对PH的运动康复的反应,它们对疾病进展或疾病调节剂的影响尚未在随机对照研究中显示。此外,一个更ph特异性的生活质量问卷作为患者报告的结果测量,如剑桥肺动脉高压结局回顾(CAMPHOR), stress -10或pah -症状和影响问卷(PAH-SYMPACT)可能比通用的SF-36更好地了解运动训练的影响,SF-36已经在各个分量表中显示出显著改善。
研究运动训练对疾病进展和生存的影响的随机对照试验仍然缺乏。一项具有回顾性对照组的前瞻性研究发现,与仅接受靶向药物治疗的患者相比,训练组的生存率显著提高,恶化事件较少(p=0.005) [30.].一项23例PAH或cteh患者的队列研究证实了活动水平与预后之间的相关性,当活动时间<15小时·天时,这些患者的生存率明显较低−1(p = 0.026)66].综合发病率和死亡率终点最近被用于药物开发,并强调疾病进展通常以住院为标志。然而,发病率和死亡率研究需要大量患者和长期监测,以确定疾病进展是否受到影响。这是有道理的,但很难达到,特别是在分析运动训练作为优化医疗的附加效果的研究中。如此大规模的试验没有资金,目前没有足够的康复/多环芳烃治疗经验丰富的中心来满足大量患者的需求。此外,参与此类研究的患者大多希望在合理短的时间内接受运动训练。实现此类研究的下一步可能是在不同的欧洲国家标准化ph专业康复计划,并建立更多的中心,在未来的长期大规模研究中为患者提供这种治疗。ERS/ESC风险分类的变化可能作为评估运动康复对疾病进展和生存的影响的替代方法。新疗法的影响,包括专门的运动计划,是否可以改变PAH的风险概况,以及对疾病进展和生存的影响,仍有待确定。
总之,没有直接证据表明运动训练对ph患者的生存和结局有影响。然而,一些研究表明运动训练对预后的重要参数有有益的影响。以生存期和到临床恶化的时间为主要结局的研究受到伦理和方法学方面的阻碍。解决这个问题的未来方法可能是调查运动训练对PH风险分布的影响。
第二部分:培训方式和设置
各国和康复方案的培训方式各不相同。运动训练要么在医院开始,然后在家里进行,要么作为整个门诊方案实施。PH中心对所有训练研究进行了彻底的监测和监督。本文总结了不同的训练模式表4.
设定和结果测量
住院开始运动训练
大多数研究对象(n=519)参加了“海德堡”训练计划,该计划以住院3周开始,随后进行第二次门诊部分持续运动训练[15- - - - - -20.,24,30.,31].最初的住院训练允许物理治疗师密切监督运动,并监测心率和氧饱和度[67].根据预先确定的饱和度和心率安全参数(表4).
门诊项目
由于并非所有医疗保健系统都提供住院环境,已对几个门诊项目进行了调查,迄今为止已发表了176名PH患者的结果(表4) [21- - - - - -23,26- - - - - -28,34- - - - - -36,38].门诊项目通常每周在病房进行两到三次有监督的会议,持续12周。此外,还有两项小型研究(n=25)着眼于仅以家庭为基础的锻炼计划[32,33].使用了广泛的培训频率,每周2至5次,方案/培训日的培训单元总时间不同,学习时间从6周到1年不等。
大多数研究已证明临床效益(表1而且2).30%的研究没有显示6MWD的改善,但报告了肌肉力量和耐力运动能力等其他参数的改善[21或生活质量分数[33].
多学科团队成员
在所有涉及运动项目的研究中,理疗师的参与一直是一个不变的特征。他们被认为对项目的实施至关重要,也可以在其他方面提供支持,如行动、日常生活活动的实用建议、心理支持和放松疗法[15].
此外,具有PH专业知识的医疗团队参与锻炼计划的制定和交付一直是所有先前研究的一个特点。由心理学家、医院护理专家和营养师组成的多学科小组在医院中心开展住院计划(表5;详情请参阅不同医疗保健系统的要求部分)。多学科(物理医生,心脏病学家,肺病学家)和多专业(运动生理学家,物理治疗师,护士,心理学家,营养师)的方法提供了在干预期间解决疾病的不同方面。随着WHO功能等级越高,焦虑和抑郁的患病率越高,心理咨询往往可以支持患者的健康。
培训内容及强度
为严重慢性酸中毒病人而设的康复计划,包括一系列不同的训练项目(表6).抗阻训练主要是不同肌群的哑铃训练。有氧训练以运动计训练、踏车行走或多教练训练的形式进行[68].
对于基于在德国进行的初始住院阶段的研究,运动训练由心理步态训练和引导步行补充。对患者进行心理步态训练,以提高对其身体能力和局限性的估计。训练强度每天根据个人的优势和限制进行调整。根据病人的适应症和需要给予氧气。一般来说,训练强度较低,为峰值工作量的~ 50%或最大工作量的~ 60%,并且由于患者已经严重受损,因此需要仔细监测。有氧训练主要在最高心率的60-80%进行(表6).519名患者在心率达到峰值60%时进行运动训练,不超过120次·分钟−1,氧饱和度大于85-90% [68].在德国的住院患者研究和意大利的一项门诊患者研究中进行了额外的呼吸训练[36]以及在日本进行的一项以家庭为基础的研究[32].这项训练旨在加强呼吸肌,并提高对不同呼吸模式和技巧的认识[69].门诊项目通常包括病人教育和讲座,以了解更多有关疾病病理生理学、在恶劣情况下的行为和营养等问题[23].
监控
用于监测、监督和调整训练强度,氧饱和度(> 85-90%)、心率(< 120-130次·分钟)−1)和通过Borg呼吸困难评分对用力的主观感知。氧饱和度< 85-90%或心率为>120次·分钟−1主要作为调节训练强度的限制标准,导致训练短暂中断或强度降低(比较表4).强度,特别是有氧训练的强度,要么每天单独调整,要么在训练过程中固定增加[21,68].虽然所有研究都密切监测患者,但住院项目的优势在于让患者有时间在密切监督下学习运动,重点是避免运动过度。
总之,在ph患者中研究了不同的训练模式。这些项目的共同特点是多学科方法,密切监督和监测,低至中等强度的耐力、力量和呼吸练习的组合,以及功能方面和肌肉力量的评估,以及生活质量和实验室参数。今后的研究应着眼于直接比较训练方式,以找出最有利的训练性质。此外,应界定多学科环境的组成部分,并调查其影响。
结果测量
用于评估运动训练在PH值下疗效的结局指标可大致分为六类:症状、生活质量、肺动脉血流动力学、运动能力、外周肌肉力量和生物标志物(表7).
在PH中,运动能力起着重要作用,既作为预后因素,也作为与生活质量密切相关的因素。有很多方法来评估运动能力。最常用的测试是6分钟行走测试(6MWT)和穿梭行走测试。然而,最全面的测试是CPET。ESC/ERS指南建议对PH患者进行CPET治疗,不仅是为了做出治疗决策,还因为它显示了PH患者的典型模式,因此可用于早期诊断和鉴别诊断[1].突出的预后因素是峰值摄氧量(V”O2) [70,71以及微小通风与二氧化碳产生的关系。例如,来自德国的一项随机对照研究显示了峰值V”O2可用于监测PH值下的训练效果[24].
除了高峰V”O2作为第二个独立预测因素,患者即使在低水平运动中也能使右心室收缩压增加>30 mmHg [72].值得注意的是,这一发现仅适用于严重ph患者。此外,谢菲尔德(英国)的一项研究分析了穿梭行走测试,发现心率反应不足与死亡率有关[73].他们得出结论,穿梭行走测试很容易进行,对治疗效果很敏感。与6分钟步行试验相比,没有天花板效应。
总之,运动测试是PH患者的重要预后指标,因此是评估训练效果的有价值的工具。低峰值V”O2例如,肺血管阻力高、运动时心率反应降低和运动后血压反应降低是独立的预后因素。额外压力超声心动图可揭示额外的独立预测因素,右心室收缩压对运动的反应。随着训练的提高,两者都达到峰值V”O2以及运动对心率的反应,可以推测,它也可能提高生存率,尽管由于伦理原因,此类研究可能无法进行(参见未来方向部分)。
安全
广泛的体育活动可增加肺动脉压,引起循环衰竭,导致右心衰的PH患者。部分患者如运动过度,有运动致低氧血症、恶性心律失常、肺动脉夹层、左主干受压甚至猝死的危险。安全预防措施在动物模型中得到了很好的说明,并在马厩中进行了运动训练与递进PH值[74].与稳定的PH相比,不稳定和进展的运动训练可能显著降低生存率,并导致工作量减少。在进展的PH中,训练引发肺血管重塑并导致右心室纤维化增加,而在稳定的PH中,这些影响未被观察到[74].因此,在运动训练前对PH患者进行全面的评估似乎是必要的,在运动训练过程中应采取安全措施,因为可能会发生严重的不良事件[75].患者接受优化的、稳定的、针对疾病的治疗以参与低强度、仔细监测的训练计划的先决条件可能是为什么到目前为止,只有少数不良事件(<5%)被报道与PH的运动训练有关(表8).
在已发表的最大的前瞻性队列研究中[19],在183例患者中,13.6%的患者发生了不良事件,且大多数不良事件较轻,不能直接归因于运动训练本身(表8).1例急性呼吸道感染患者出现轻度咯血,夜间训练数小时后或从椅子上站起来时出现晕厥(n=1)。这些事件,以及六分之五的晕厥前发作似乎与运动训练没有直接关系[19].
在674例接受运动训练的PH患者中,有64例(9.5%)报告了不良事件。与住院患者相比,运动相关并发症在门诊患者似乎更常见(5.8%)与4.3%) (21,26,28,34].有趣的是,所有与运动没有直接关系的副作用仅在海德堡(德国)中心的前瞻性住院康复队列中报告[16- - - - - -20.].最常见的不良事件为呼吸道感染(3.4%)[16- - - - - -20.,这导致了抗生素治疗和短暂中断的训练。只有少数情况下运动训练被永久中止。在一些研究中,由于头晕,训练方案需要轻微调整[15,20.,21,28,34],疲劳[34或低血压[32].非持续性室上性心律失常[19,28],晕厥[17]和晕厥前[19在所有患者中,有<1%的患者在运动训练期间或运动训练后短暂出现。类似的不良事件发生率为10% [69]及3% [40]在最近发表的荟萃分析中计算得出。在任何研究中都没有观察到运动训练期间症状的临床恶化和心力衰竭。
应急设备和合格的,训练有素的人员是锻炼训练治疗潜在并发症的先决条件。在不同医疗保健系统的培训模式和设置及要求部分中讨论了常用的康复安全措施和锻炼期间的患者监测。
康复治疗似乎对身体状况不佳的中度风险PAH患者和不能手术的cteh患者最为有效和安全[19,24].这种新的PH治疗方式的最低治疗范围可能适用于世卫组织IV级功能患者。虽然其中只有少数人被纳入研究,但在非常密切监督、低强度运动和呼吸训练后,他们表现出最大的改善[19].然而,较少的患者数量并不能对这些患者的训练安全性做出有效的结论。
在大多数研究中,多环芳烃组主要以IPAH和与结缔组织疾病相关的多环芳烃为代表(表1).对于因先天性心脏病和综合征性疾病而患有多环芳烃的患者来说,体能训练可能具有挑战性[16,28].在艾森曼格综合征患者中,即使在休息时氧饱和度也很低,尽管有氧气供应,但在运动时氧饱和度可能进一步下降。需要进一步的调查来探索这一群体的训练优势和风险。研究应系统地比较PAH和CTEPH亚组内的训练方式和强度。
为了获得良好的安全性,必须进行彻底的患者选择和监测,并配备高度专业化的人员。在医院开始训练可能有助于获得一个安全的训练环境和仔细的监督。专业训练计划的成本效益仍需进一步调查,因为只有一项前瞻性干预和回顾性对照组的研究表明,与单一药物治疗相比,运动康复(在医院开始)后的医疗成本更低[30.].
总之,证据表明,仔细选择患者,适当的环境,由PH和康复专家组成的准备充分的多学科团队,个性化和灵活的运动训练方案和密切监测,对于PH患者提供良好的安全性非常重要。使用正确的环境,运动训练已被证明是一种安全有效的治疗方法,特别是当应用于充分的药物治疗患者时。因此,参加非专业培训项目或无人监督的环境,如。在家训练是被劝阻的。PH患者仍应禁绝剧烈运动[1].
第三部分:实施运动训练
病人的选择
患者必须确认PH值处于临床稳定状态,2个月内没有PH特异性治疗变化[19].
应根据患者的具体情况进行额外的考虑,如下所示。
•年龄:18-80岁是治疗被最广泛研究的范围。
•药物治疗:e运动疗法可提高单、双、三联疗法患者的运动能力和生活质量。运动疗法与治疗变化的最佳时机尚不清楚,需要进一步研究。
•确定改善的可能性:在所有形式的心肺康复中,这是一个有待研究的领域。在心脏康复中,变时性反应受损的患者在心脏康复后预后较差[76].在慢性阻塞性肺疾病中,对康复反应良好的患者症状负担较高,入院频率较低,基线运动表现较差[77].Gruniget al。[19]发现康复后6MWD改善<15%的PAH患者更有可能发生相关PAH;反复呼吸道感染;骨科问题;严重的/未经治疗的抑郁和焦虑;基线6MWD >550米;最近完成了一个培训项目
由于PH是一种罕见疾病,患者必须在病情稳定的情况下才能参加运动训练计划,PH专家中心在患者选择、监督和指导运动训练方面的大力参与似乎是必要的。因此,提高PH专家中心的认识可以促进转诊和患者获得这种治疗。
合规
在针对ph值的康复中,依从性范围为58%至100%,疗效与剂量有关[26].专门的研究还没有评估影响或改善PAH依从性的因素。在心肺康复中,这些领域已经得到了更深入的研究[78,79].与降低依从性相关的常见因素是环境(工作承诺、旅行、打乱患者的日常生活、成本负担);医疗(当前吸烟者,较低的基线功能状态,较高的体重指数);还有病人和医生的信念(病得太重或不够重,关于运动的作用或安全性的信念,文化原因)。
研究表明,制定个性化治疗方案、心理支持、定期电话或电子邮件支持,以及让家人或朋友参与锻炼,都能提高依从性。此外,关于疾病的教育、运动病理生理学和活动对身体的影响可能有助于增加患者的动机和良好的方案实施。
不同医疗保健系统的需求
虽然2015年ESC/ERS指南建议在有监督和监测的环境下对PH稳定的患者进行有监督的运动训练[1],在许多欧洲国家还没有专门的博士培训项目。ATS/ERS政策声明建议,通过引入提供这些专业培训计划的康复设施,质量控制评估的表现,如。通过评估结果和进行科学试验。此外,未来试验中的成本-效果分析可能有助于说服医疗保健提供者和支付者,使他们相信在这一患者队列中运动训练的有益效果[81].
关于卫生保健系统在不同国家实施此类PH方案的要求的官方信息很少,因此,这个由11个欧洲国家的18个中心组成的工作组讨论了这个问题,以更好地了解当地情况。此外,该工作队的目的是总结关键方面,例如培训方式和设置、设施的实际条件、安全措施以及应由哪些专业人员参与。这些规划的实施在很大程度上取决于每个国家卫生保健系统的组织和融资模式。大多数国家拥有完全公共(n=4)或由私人保险补充(n=7)的国家医疗保健系统。在11个国家中,有10个国家(91%)的慢性病运动和康复计划费用由公共或混合医疗保健系统全额支付。由于PH的运动训练和康复需要更多的关注和组织努力,报销往往不包括这种干预的全部费用。许多欧洲国家,如联合王国、爱尔兰和西班牙,没有可用于住院开始运动训练方案的康复诊所/设施。尽管如此,10个欧洲国家的多环芳烃/PH专门转诊中心与康复设施合作,在该工作组项目内开展了针对慢性PH的锻炼和康复方案。大多数涉及的康复单位都有设施和设备,可以为慢性PH(有氧、肌肉、心理步态和呼吸)和多学科(物理医生和/或心脏病医生和/或肺部医生)和多专业(运动生理学家和/或物理治疗师和/或护士)团队提供通用的训练方式。所有单位都在健身房或附近配备了应急设备,并在现场配备了经过应急培训的人员。
大多数参与中心都在慢性PH的运动和康复计划中包括有氧、肌肉和呼吸训练,以及心理步态训练。物理治疗师和护士(分别为100%和90%),以及心脏病学家(90%)和/或肺科医生(90%)和/或物理医生(50%)被认为是该项目必不可少的。所有参与中心都有应急设备和训练有素的人员。
大多数受访者认为针对慢性PH的运动和康复计划是有效的(92%)、必要的(75%)和有用的(100%)。这种方案在大多数参与中心以个案分析的方式提供。
总之,为PH患者建立专门的康复计划将进一步使患者获得这种治疗干预。一个多专业和多学科的设置,以及质量控制措施似乎是可取的患者队列。由于运动训练似乎是有效的,具有成本效益和安全的,但几乎没有足够和可持续的医疗保健系统的补偿和支持,医疗保健机构、医疗保健专员和研究资助机构的认识和支持是非常需要的。在多环芳烃自助小组的支持下,该工作组的成员发起了一项倡议,在其多环芳烃中心提供标准化的多环芳烃康复计划,以便在每个国家内为患者提供这种治疗。
第四部分:运动训练在PH中的作用机制
PAH的运动限制是多因素的。它是由右心室功能障碍、变时功能不全、通气异常和骨骼肌功能障碍引起的。运动不耐受的机制比最初预期的更为复杂,可能包括呼吸肌无力、动态恶性膨胀和机械约束[82],骨骼肌和脑氧合不足[83- - - - - -85]、过度换气和交感神经驱动增强。同样,运动训练可改善不同身体器官的功能,例如心脏、肺和骨骼肌(图2).运动可以调节多环芳烃病理生理学中公认的几种机制,如氧化应激、炎症、血管收缩、血管重塑和血栓形成。
与对照组相比,随机接受运动训练的PAH患者表现出增加的6MWD峰值V”O2以及最大的工作量。这可部分归因于休息时和运动时的血流动力学改善,平均肺动脉压和肺血管阻力降低,以及搏量、心脏指数和心排血量增加[24,40,41].
运动训练改善PAH和CTEPH患者血流动力学和运动能力的机制仍不完全清楚。心排血量增加时肺动脉压降低强烈提示肺血管张力下降,但肺血管是否也可能发生结构变化(“反向重塑”)尚不清楚。静息时和最大运动量时心排血量的增加可能是由于右心室后负荷的降低或直接的心肌训练效果。最后,运动能力的提高至少在一定程度上是由骨骼肌功能的改善来解释的,但没有报道直接测量运动训练对扩散肌摄氧量的改善。为了澄清这些问题,进一步研究在严重PH条件下运动训练的影响应考虑以下专门研究的终点:由多点肺血管压力/流量图定义的肺血管功能[86];由压力-体积关系定义的右心室-动脉耦合[87];以及氧传递的对流和扩散机制的耦合[88].
除了对肌肉系统的影响(见肌肉功能部分),有一些证据表明,运动训练也可能影响肺血管系统。在动物PH模型中,不同的研究报告了运动训练对肺血管重塑影响的结果不一致,肺动脉肥厚不变,增加和减少[89].然而,一些动物模型检测到训练对右心室的有益作用,如右心室毛细血管密度增加(+86%,p<0.05)至接近正常值,右心室舒张末期压降低[74,90间质体积减少(- 60%,p<0.05) [74].目前尚无人体多环芳烃血管的组织学资料。运动训练对右心室功能的精确分子影响尚不清楚。在PH大鼠中,运动训练改善了超声心动图评估的右心室功能(三尖瓣环面最大收缩速度,三尖瓣环面收缩位移)和有创血流动力学(舒张末期和收缩末期压力-容积关系)[91].这些功能变化与抗炎、抗纤维化和抗凋亡作用有关[91].此外,在训练PH动物的右心室中,氧化应激降低,神经体液标志物(下n端脑钠肽前体(NT-proBNP)和内皮素-1心肌表达改善)也得到了描述。相比之下,在六分之一的研究中,血浆NT-proBNP水平显著改善[17]在接受运动训练(表7).一项针对先天性心脏病相关肺动脉高压患者的研究甚至显示,训练干预后NT-proBNP显著增加[16].
在一项基于磁共振增强成像的研究中,20例PAH和CTEPH患者在运动训练后发现肺灌注明显增加[25].虽然训练时间很短(3周),但患者的肺平均流速和灌注(平均肺血容量)均有明显改善(图2).这一结果可能与肺血管重构的调节作用有关。在PH动物模型中,运动训练始终可以防止骨骼肌萎缩,并调节肌肉蛋白水解途径(Akt,雷帕霉素的哺乳动物靶点)。
运动训练能够改善小鼠缺氧诱导的肺血管重塑,其程度与西地那非治疗相同[92].但其病理机制尚不明确,运动训练并未改变药物治疗的靶向通路,包括一氧化氮/磷酸二酯酶-5/可溶性鸟苷酸环化酶通路。
尽管最近在了解PAH的病理生物学方面取得了显著进展,但对接受运动训练的PAH患者功能改善的机制了解仍然有限。对不同分子途径和器官的联合作用可能是运动训练提高ph值的病理生理学基础。需要进一步研究来阐明每种机制的相关性,特别是对右心室功能和肺血管疾病进展的直接影响。同样令人感兴趣的是,运动训练是否会导致可能调节几种PH途径的表观遗传变化。
总结
本声明中总结的证据表明,由PH专家中心和康复专业人员监督的单独调整的运动训练康复计划可能对药物治疗稳定的PH患者是安全的。运动训练可显著改善运动能力、肌肉功能、生活质量,可能还可改善右心室功能和肺血流动力学[3.].运动训练的有益效果已在六项随机对照试验中得到证实[15,22- - - - - -26]、三个对照试验[27- - - - - -29], 10项前瞻性队列研究[16- - - - - -21,30.- - - - - -35]、三个个案系列[34- - - - - -36]、两项回顾性队列研究[37,38]和四项元分析[39- - - - - -41]包括一篇Cochrane综述[42].除了临床效果外,运动训练还可以在分子水平上减少炎症和细胞增殖,并可能对肺血管产生有益的影响。
需要进一步的随机对照试验来证实运动训练对右心室功能和血流动力学等临床参数的影响。虽然没有直接证据表明运动训练对PH值生存的影响,但一些研究表明运动训练对预后的重要参数有有益的影响。以生存期和到临床恶化的时间为主要结局的研究受到伦理和方法学方面的阻碍。因此,解决这一问题的未来方法可能是调查运动训练对ph的风险状况的影响。此外,最有利的训练方法,包括训练计划的设置、监测、模式、频率、强度和长度仍有待确定。为了更好地理解运动训练对严重PH患者有益的机制,还需要进一步的病理生理学研究。
总之,为PH患者建立专门的康复计划将进一步使患者获得这种治疗干预。由于运动训练似乎是有效的,具有成本效益和安全的,但很少得到医疗保健系统的报销和支持,因此非常需要提高医疗保健机构、医疗保健专员和研究资助机构的认识和支持。在多环芳烃自助小组的支持下,包括10个欧洲国家在内的ERS工作组的成员开始在其中心提供标准化的多环芳烃康复计划,使其国内的患者可以使用这种疗法,并将这种非药物干预措施纳入标准护理。
补充材料
确认
我们要感谢肺动脉高压协会(PHA)和肺动脉高压自助小组。
脚注
本文件于2018年11月08日和28日由ERS科学理事会和执行委员会批准。
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:E. Grünig报告了Actelion和拜耳/MSD的资助和个人费用,GSK、联合治疗公司和诺华的资助,以及SCOPE、OrPha瑞士有限公司和苏黎世心脏之家在提交工作之外的个人费用。
利益冲突:C. Eichstaedt没有什么可透露的。
利益冲突:j.a。Barberà没有什么可透露的。
利益冲突:N. Benjamin报告了在提交的作品之外的拜耳和Actelion演讲的个人费用。
利益冲突:I.布兰科没有什么可透露的。
利益冲突:E. Bossone没有什么可透露的。
利益冲突:A. Cittadini没有什么可透露的。
利益冲突:g·科格伦没有什么可透露的。
利益冲突:P. Corris报告来自Actelion和拜耳的资助和个人费用,以及来自MSD的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:达奥多先生没什么可透露的。
利益冲突:A. D'Andrea没有什么可透露的。
利益冲突:德尔克鲁瓦先生没什么可透露的。
利益冲突:F. de Man没有什么可透露的。
利益冲突:S. Gaine报告了Actelion、United Therapeutics、MSD和GSK在提交工作之外的个人费用。
利益冲突:S. Ghio没有什么可透露的。
利益冲突:S. Gibbs报告了Actelion、拜耳和MSD的资助和个人费用,Arena、Bellopheron、Acceleron、Complexa和辉瑞的个人费用,以及GSK、Amco和United Therapeutics的资助,在研究进行期间。
利益冲突:L.甘比尼没有什么可透露的。
利益冲突:l·s·霍华德没有什么可透露的。
利益冲突:M. Johnson报告了在提交的工作之外参加Actelion、拜耳、GSK和MSD会议和演讲的研究经费和个人费用。
利益冲突:E. jureviien没有什么可透露的。
利益冲突:D.G. Kiely报告了来自Actelion、拜耳和GSK的赠款、个人费用和非经济支持,以及来自MSD的个人费用和非经济支持,这些都是提交的工作之外的。
利益冲突:G. Kovacs报告了Actelion和MSD的演讲、差旅支持和顾问委员会工作的个人费用,GSK的演讲和顾问委员会工作的个人费用,勃林格殷格翰和基耶西的演讲、咨询和顾问委员会工作的个人费用,拜耳的演讲和差旅支持的个人费用,以及辉瑞和诺华的演讲的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:A. MacKenzie没有什么可透露的。
利益冲突:上午Marra报告了来自意大利卫生部的青年研究员(首席研究员“Ricerca Finalizzata under 40”n. GR-2016-02364727)的资助,以及拜耳医疗保健在研究期间的个人讲座费用。
利益冲突:麦卡弗里没有什么可透露的。
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利益冲突:H. Olschewski报告了来自拜耳、MSD、辉瑞和诺华的个人费用和非经济支持,来自Actelion的资助、个人费用和非经济支持,来自Inventiva的资助,以及来自Bellerophon的个人费用,在提交的工作之外;他是路德维希·玻尔兹曼肺血管研究所的兼职员工。
利益冲突:J. Pepke-Zaba或她的机构获得了教育/研究资助,J. Pepke-Zaba担任Actelion、Merck、Bayer和GSK的顾问委员会成员。
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利益冲突:A. Vonk Noordegraaf报告了Actelion的演讲者费用,以及MSD、Actelion和GSK在提交工作之外的资助。
利益冲突:A.J.皮科克报告了来自Actelion、拜耳和GSK的资助,以及来自MSD和Arena的个人费用,在提交的工作之外。
支持声明:这项工作由欧洲呼吸学会(TF-2015-17)资助。188bet官网地址本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2018年2月14日。
- 接受2018年9月12日。
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