摘要
支气管扩张患者对感染的免疫反应受损。自身对中性粒细胞成分的抗体可能损害假单胞菌的清除,从而有助于慢性感染。http://ow.ly/MGm230n4AEF
感染和炎症是支气管扩张肺损伤的发病机制。“恶性循环”假说认为,感染导致炎症,进而破坏正常的支气管结构和粘液纤毛清除。这会刺激过多的粘液产生,促进支气管感染,导致进一步的气道和实质损伤,并进一步加剧炎症的强度。
慢性感染铜绿假单胞菌(PA)发生在20-30%的患有支气管扩张的人中[1和50%的成人囊性纤维化(CF)。CF和支气管扩张的一个关键特征是,不同于没有支气管病理的个体的气道感染,感染伴铜绿假单胞菌通常不会消退,而是持续一种慢性感染的状态。慢性铜绿假单胞菌感染与增加的疾病严重程度增加,更频繁地恶化和两种疾病的死亡率增加[2].一些机制允许铜绿假单胞菌为了逃避宿主的免疫反应并在气道中持续存在,需要改变宿主的免疫功能。功能性抗体铜绿假单胞菌在CF和支气管扩张中发展铜绿假单胞菌感染,而不是清除病原体,它们与未来相关联铜绿假单胞菌之前未感染的CF患者感染,以及两种CF持续感染[3.]和支气管扩张[4,5].虽然鉴定的免疫缺乏是支气管扩张的既定疾病,但它仅在少数患者(7-8%)中鉴定使用标准商定的免疫功能试验[6].
先天免疫在保护细菌病原体方面起着重要作用。细菌通透性增加蛋白(BPI),在中性粒细胞中表达,响应细菌分泌[7],结合革兰氏阴性细菌,破坏其外膜,中和内毒素,并通过C末端区域Opsonises细菌[8].BPI在肠上皮细胞中表达,并且在肠粘膜破坏后,其表达在肠道中提高了[9].肠道中BPI的表达促进肠道固有免疫系统不断暴露于多种细菌中,只有在肠道受损时才会产生抗菌炎症反应。有趣的是,BPI的一种基因多态性与炎症性肠病(IBD)的风险增加有关[10.],表明BPI调节肠道炎症。
在CF和支气管扩张中,一种中性粒细胞主导的炎症发生在气道中,炎症标志物与加重的严重程度相关[11.].例如,与无支气管扩张的Ra的人相比,有支气管扩张和类风湿性关节炎(Ra)的人具有升高的自身抗体[12.], RA和IBD的加重与伴有相关支气管扩张的患者肺功能恶化相关[13.].
在CF Airways中,已经证明了针对BPI的抗嗜中性粒细胞细胞质抗体在殖民地殖民中的个体中发育铜绿假单胞菌[14.,15.].这些抗体针对BPI的c端,并抑制BPI的调理和吞噬作用大肠杆菌[16.].抗bpi抗体的存在与持续的铜绿假单胞菌囊性纤维化患儿的肺功能更差[14.].
在本期的欧洲呼吸杂志,年代kopelja -Gardner等.[17.报告了他们评估抗bpi自身免疫和慢性bpi之间关系的发现铜绿假单胞菌感染。作者显示了抗bpi抗体和抗-的存在之间的强关联铜绿假单胞菌抗体(作为当前或过去的标记铜绿假单胞菌感染)在两个不均匀支气管扩张队列中。通过一项在单个支气管扩张队列中进行的回顾性纵向研究进一步研究了这种关系,该研究显示BPI自身免疫和a铜绿假单胞菌体液反应。虽然没有证明存在因果关系,但是,给予接近,同步的关系,作者假设是通过与慢性联合介导对BPI的耐受性的耐受性的破裂铜绿假单胞菌感染。
同一组的进一步研究表明,与支气管扩张RA患者产生的抗瓜氨酸蛋白自身抗体相比,抗bpi自身抗体的产生可能与新的隐表位的形成有关[18.].他们的研究表明,在抗中性粒细胞BPI自反应性定位到BPI c端区域的CF患者中,BPI与中性粒细胞胞外捕集共存,而不需要翻译后修饰(如。citrullination)。他们进一步证明了BPI的裂解是铜绿假单胞菌弹性蛋白酶依赖,因此提出一个模型铜绿假单胞菌依赖的BPI分裂导致新表位的形成,激活适应性免疫系统和触发自身免疫。
中性粒细胞胞外陷阱在自身免疫中的作用越来越引起人们的关注,因为微生物的清除效率低下,导致自身抗体的产生和系统性红斑狼疮(SLE)的发病机制[19.].在CF中性粒细胞中,具有降低细胞凋亡和增加的中性粒细胞细胞外捕集性形成的促求生存表型[20.].中性粒细胞弹性蛋白酶同样被证明与支气管扩张症的加重和肺功能下降相关[11.].因此,支气管扩张中观察到的低效中性粒细胞主要免疫应答可能会损害免疫耐受性并产生自身免疫应答。这反过来可能会损害细菌的清除,这种感染炎症循环延续(图1).进一步的研究,包括b细胞克隆,表位定位和在活的有机体内需要建立模型,以确认抗bpi自身免疫中抗体形成的机制理解,但自身免疫在慢性肺部感染中日益显现的重要性为未来潜在的新治疗策略提供了可能。
然而,有一些未答造的问题。首先,目前尚不清楚BPI的自身免疫程度在支气管扩张中推动发病机制。其次,是否有进一步的抗原导致支气管扩张和慢性肺部感染中的自身免疫,这是促进疾病进展和感染的易感性?对干扰素信号传导途径和细胞因子的自身免疫已经很好地描述,但它们在慢性肺部感染中的相关性未确定[21.,22.].最后,b细胞靶向治疗是否可以通过药物、免疫治疗或基于细胞的治疗来逆转自身免疫,阻止支气管扩张中的疾病进展,或者如果部分控制感染的中性粒细胞的功能受到干扰,这种治疗是否有害?的发展在活的有机体内模型将能够测试这些问题。然而,已经在试验中的一种更简单和靶向的方法是直接靶向中性粒细胞弹性蛋白酶,以减少新表位形成和自身免疫触发。因此,自身免疫分析可能是中性粒细胞靶向临床试验中的重要次要结果。
在大多数情况下,引发“恶性循环”的支气管扩张的主要损伤是未知的。目前的研究结果表明,自身免疫中性粒细胞成分干扰中性粒细胞功能,允许持续感染。这些自身免疫现象可能发展响应感染,并导致无法克服感染。因此,免疫现象在支气管扩张的病因学和感染持续性方面越来越重要,而其复杂的机制仍有待阐明。
脚注
利益冲突:M. Shteinberg曾获得葛兰素史克(GSK)、诺华(Novartis)、Trudell Pharma和葛兰素史克(GSK)的研究资助;诺华(Novartis)、Actelion、Boeringer Ingelheim、GSK和Rafa的差旅补助金;勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、GSK、阿斯利康(AstraZeneca)、梯瓦(Teva)和诺华(Novartis)的演讲费;葛兰素史克(GSK)、勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、Kamada和Horizon Pharma的咨询费;葛兰素史克(GSK)、勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和拉法(Rafa)的差旅补助金。
利益冲突:A.沙阿没有什么可透露的。
利益冲突:J.S. Elborn报告了FP7、创新药物计划和英国政府(NIHR)在提交的工作之外的拨款。
- 已收到2018年12月17日。
- 接受2018年12月17日。
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