抽象的
在耐多药结核病(MDR-TB)治疗中,bedquiline和delamanid的规划使用的有效性和安全性知之甚少。
本研究评估了用贝壳丝丝氨酸(n = 39),Delamanid(n = 11)或两者依次(n = 10)或在共同分子(n = 1)中处理的MDR-TB患者,用于> 1个月,结合世界卫生组织推荐的方案。
其中男性49例(80.3%),女性12例(19.7%)。中位(四分位差(IQR))年龄为53(38.5-61.0)岁。42例(68.9%)患者有氟喹诺酮耐多药结核病,16例(26.2%)患者有广泛耐药结核病。bedaquiline和/或delamanid治疗的中位(IQR)时间为168(166.5-196.5)天,其中33(54.1%)接受利奈唑胺治疗,中位(IQR)为673(171-736)天。在开始接受贝达奎林和/或德拉曼尼治疗时痰培养阳性的55例患者中,39例(70.9%)在中位119天内实现了痰培养转换。4例患者(6.6%)因Fridericia校正QT间期延长而停止治疗。
Bedaquiline和Delamanid是治疗MDR-TB的有效和安全,初步证据表明,当无法建造足够的治疗方案时,将这两种药物作为可行的治疗策略作为可行的治疗策略。
抽象的
当与@WHO推荐的方案结合时,Bedaquiline和Delamanid对MDR-TB治疗有效和安全http://ow.ly/Xw8O30iqa0j
介绍
多药结核(MDR-TB)是一个重要的公共卫生问题,因为缺乏有效和安全的抗TB药物和方案。治疗可能需要在很长一段时间内施用许多药物,导致治疗的低治疗成功率和更高的不良药物反应率(ADRS)[1-6.].氟喹诺酮和二线可注射药物,如卡那霉素,Amikacin和辣椒霉素,在治疗MDR-TB时被认为是至关重要的,但对这些试剂的抗性可能会产生广泛的耐药性(XDR)-TB。XDR-TB已成为由于对这些有效抗结核药物的抗性增加而产生的新兴全球健康问题[7.-9.].
无论是临床试验还是临床经验都表明,贝达奎林和德拉曼是一种很有前途的抗结核新药,在治疗耐多药结核病方面具有良好的疗效和安全性[10.-26.].然而,仍然需要关于它们的疗效和安全性的进一步数据,包括喹诺酮抗性MDR-TB和XDR-TB患者的对QT延长的影响[27.-31.].此外,贝达quiline和delamanid序批或联合给药治疗可提高喹诺酮耐多药结核和广泛耐药结核患者的治疗成功率[21.那32.-36.].因此,本研究分析了在编程条件下患有MDR-TB患者的Bedaquiline和/或Delamanid的疗效和安全性。
方法
学习人口
该回顾性队列研究包括2015年1月至2017年10月在韩国四家三级转诊医院和一家结核病专科医院接受治疗的肺部耐多药结核病患者,每家医院每年治疗300多名结核病患者(图1).所有注册的患者都接受了与Bedaquiline和/或Delamanid的治疗> 1个月,与世界卫生组织(世卫组织)建议的后台方案结合使用。基于存在的存在诊断结核病结核分枝杆菌在痰培养。在Löwenstein-Jensen培养基上对所有患者的痰培养物(所有患者的培养物)患有药物敏感性试验(DSTS)。所有DST都在韩国结核病学会(大韩民国)和绿色交叉实验室(大韩民国)的国家参考实验室进行,使用该比例方法。测试的药物及其抗性临界浓度是:异烟肼0.2 mg·L.-1,利福平40 mg·L-1,ethambutol 2 mg·l-1,利福布汀20 mg·l-1,链霉素10mg·L-1,Amikacin 40 mg·L.-1,kanamycin 40 mg·l-1,辣椒霉素40 mg·l-1,氧氟沙星2mg·L-1,左氧氟沙星2 mg·L.-1,莫西沙星2mg·L-1,丙硫酰胺40 mg·L-1,循环素30 mg·l-1和par- 氨基水杨酸1 mg·L.-1.使用吡嗪酰胺酶试验测定吡嗪酰胺敏感性。基于个体患者的DST结果鉴定了MDR-TB和XDR-TB。
治疗和监测
所有患者均根据以前的化疗和DST结果的历史为每位患者单独定制的抗TB治疗方案。虽然每次参加医生开始使用BEDAQUIRINE和/或DELAMANID开始治疗的决定,但只有在无法提供有效的治疗方案时,这些新的抗结核药物仅被规定,因为对药物的抗性,ADR,耐受性差或对组合方案的任何组成部分的禁忌症[19.那27.-29.].贝达奎林和/或德拉曼尼的选择是基于这些药物的可获得性和病人的情况。在韩国,国家专家委员会审查了自2016年9月起接受贝达奎林和delamanid治疗的所有病例[19.].因此,在这一日期之后,要求个别医生在开出新的抗结核药物之前向国家专家委员会提交一份申请表。国家专家委员会根据患者的临床状态和/或患者符合世卫组织指南的标准批准使用新的抗结核药物。
所有注册的患者都会监测所有培训的护士治疗期间的药物方案依从性和ADRS,他们参与韩国TB控制的公私组合项目[37.].这些护士负责住院期间的直接用药,并为出院后的自我用药治疗提供支持。在住院期间每周进行实验室检查,包括痰涂片和培养、全血细胞计数和肝肾功能检查,在治疗期间每月进行一次门诊检查。如果患者表现出与不良反应相关的症状,则进行额外的实验室检测。
ECG以基线记录,并在与贝魁尼尔和/或Delamanid治疗的2,4,8,12和24周后,按照世卫组织的建议[28.].校正的Qt间隔是使用Fridericia校正公式(QTCF)的QT间隔/ RR间隔计算[38.].显着的QTCF延长被定义为男性中的绝对值> 450毫秒或在女性中> 470毫秒,或者从基线增加> 60 ms [28.].
痰培养转换的定义是:在基线痰标本呈阳性的患者中,至少间隔30天连续进行两次阴性培养。连续两项阴性结果中第一次采集痰液的当天定为痰培养转化时间。
道德声明
Chonnam国立大学医院(韩国广州)的机构审查委员会批准了研究议定书,并提供了审查和公布本研究的许可,包括从患者记录中获得的信息(CNUH-1017-168)。由于研究的回顾性质而被告知同意,并且在分析之前,患者信息是匿名和识别的。
统计分析
所有数据都报告为中位数(四分位数范围(IQR))或数字(百分比)。两组采用Mann-Whitney u检验,三组采用Kruskal-Wallis检验。使用Fisher精确检验对分类变量进行分析。邓恩的多重比较试验用于事后校正以考虑三组比较。所有统计分析都使用SPSS版本22.0(IBM,Armonk,NY,USA)进行,P <0.05被认为是统计学意义的。
结果
病人的特点
本研究共征收61例肺部MDR-TB患者,用Bedaquiline和/或Deramanid用于> 1个月。中位数(IQR)年龄为52(38.5-61.0)岁,49名(80.3%)患者是男性。其中39(64%),11(18%)和11(18%)分别用Bedaquiline,Delamanid和两种药物治疗。终结了患者基线人口和临床特征表1.在分离株耐药的药物数量和对氟喹诺酮类药物耐药的患者百分比方面,三组之间存在显著差异,使用两种药物的患者的耐药百分比明显高于单独使用贝达奎林的患者,正如邓恩的多重比较测试所揭示的。
49例(80.3%)、44例(71.5%)和28例(45.9%)患者对乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素耐药。对二线注射药物和氟喹诺酮类药物的耐药评价结果显示,19株(31.1%)对卡那霉素耐药,42株(68.9%)对氧氟沙星耐药。表2).
治疗
在用Bedaquiline和Delamanid治疗的11名患者中,依次治疗10款,并用共同分子治疗一个。在依次治疗的10名患者中,9个接受的Bedaquiline,然后是Delamanid的中位数(IQR)间隔71(56-78)天,一个接受Delamanid后,后一天后再接受Bedaquiline。使用Bedaquiline和/或Delamanid治疗的中位数(IQR)持续时间为168(166.5-196.5)天,单独用Delamanid和Bedaquiline治疗的组之间没有差异。然而,用两种药物治疗的患者的治疗时间明显更长,而不是用一个或另一个药物治疗的患者(表3).50名患者(82.0%)完成6个月的治疗,包括用德拉曼尼西德处理的九个(81.8%),34(87.2%)用Bedaquiline处理,七(63.6%)用两种药物处理。55例患者完成6个月的治疗,八名患者用床奎石(n = 6)或Delamanid(n = 2)治疗> 190天。Bedaquiline疗法的中位数(IQR)持续时间为323(222-394)天;分层治疗的持续时间分别为210和237天。在11名未完成6个月的治疗患者中,四个在本研究期间进行了新的抗结核药物,而七次停止治疗:五个因ADRS停止毒品,一名患者在潜在的恶性肿瘤死后死亡用Bedaquiline治疗126天,一名患者因健康保险后119天后终止的终止治疗患者停产。
三种治疗组中含氟喹诺酮类药物,LINEZOLID和氯氟丝亚胺治疗的患者百分比存在显着差异。即使在使用DUNN的多个比较测试后测试后矫正后,氟代喹啉酮的频率也明显低于用两种药物治疗的组,而不是单独用贝壳丝丝丝氨酸处理的组。相比之下,在用两种药物处理的组中,氯氟氮亚胺的频率显着高于单独用贝壳丝丝氨酸处理的组。此外,在用两种药物治疗的组中,用贝壳喹啉和/或Deramanid治疗的持续时间明显更长,而不是用贝壳丝丝瓜或德拉曼尼西德治疗的组(表3).其他抗结核药物的治疗在三组中没有显著差异,除了克拉霉素和阿莫西林-克拉维酸在贝达奎林和德拉曼尼治疗组中的频率高于单药治疗组(补充表S1).
新药的功效和安全性
在61例MDR-TB患者中,55例(90.2%)在用贝壳和/或德拉曼尼胺开始治疗时具有阳性痰培养。其中39(70.9%)取得了培养基转化,尽管达到培养转化率的患者的百分比在三个治疗组中没有差异(P = 0.160)(表3).我们评估了与培养转化有关的因素,包括≥45岁,男性性别,低体重指数,以前的结核病治疗历史,涂抹阳性,腔内腔内(或腔)的存在,XDR-TB,使用LINEzolid,使用新的抗TB药物,如BEDAQUILINE和/或DERAMANID,以及新的抗TB药物的治疗持续时间。没有找到重大关联(补充表S2).
对于使用两种药物的患者,从开始使用bedaquiline和/或delamanid治疗到培养转换的时间,所有7例实现培养转换的患者都接受了顺序治疗,培养转换的中位数(IQR)时间为307.5(235.0-346.5)天,哪个组比单独使用贝达奎林(p<0.001)或德拉曼尼(p=0.004)组的治疗时间更长事后分析 (表3).
28名患者经历过ADR,导致抗结核药物中断。八名患者经历过视神经病变,由Windzolid在三名患者中引起的,三名患者;七名患者经历过线毒素引起的周围神经病变;在四个中,我们观察到由Bedaquiline和/或Deramanid引起的延长QTCF。此外,两名患者造成的胃肠道问题par- 分别是氨基水杨酸和克拉霉素;两名患者开发出由LINEZOLID引起的贫血;两名患者分别开发出由卡霉素和链霉素引起的抑郁症;一名患者经历过Delamanid引起的脱发;一名患者经历了皮肤爆发,一名患者在停止Deramanid和Bedaquiline后发育了未知原因的肝毒性。有五名患者(8.2%)经历过ADR,导致脱霉菌和/或贝壳列线,其中包括QTCF显着延长。在这四个患者中,一只用德拉玛尼德和贝壳丝次治疗,一个药物同时用两种药物治疗,一个带有贝魁内胆,一个有Delamanid(表4).使用两种药物治疗的患者由于QTcF延长而停止delamanid和/或bedquiline的频率高于其他组,尽管差异没有统计学意义(表3).由于QTcF延长而停用delamanid和/或bedaquiline的所有4例患者的QTcF恢复正常,且这些药物未再次使用。第5例患者在第137天因严重脱发而停用了delamanid,在开始治疗1个月后出现脱发并进行性恶化。
讨论
这项队列研究发现,用新的抗TB药物Delamanid和Bedaquiline的患者的患者进行单独或顺序地治疗,表现出良好的疗效和安全性与WHO推荐的背景方案结合。以前的临床试验表明,在第24周的第24周和62-72%的79-81%的患者中培养24周的24周和62-72%的痰液治疗导致痰培养转化。10.那11.那14.].此外,经过优化的背景方案与delamanid联合使用6-8个月,8周时痰培养转换率为65%,24个月后的良好转换率为75% [12.那13.].在最近的一项不同环境下的大型观察队列研究中,除实验条件外,含bedaquilin方案在治疗结束时痰培养转化率>90%,即使氟喹诺酮耐药结核病(64.5%)和广泛耐药结核病(45.6%)的比例很高[17.].在患有MDR-TB患者的新抗结核病药物的其他赛族队列研究中也据报道了高培养转化率[15.那16.那18.-26.].在这项研究中,尽管69%的患者有耐氟喹诺酮耐多药结核,26%的患者有广泛耐药结核,但总体培养转换率达到了71%。与之前的临床试验相比,这一比例相对较高,但没有观察队列研究中的高。这种差异可能是由不同的患者情况、临床环境和方案造成的。
在比较BEDAQUILINE和DELAMANID时,我们发现所有患有Delamanid治疗的患者都取得了培养基转化,而67%的患者患有依赖于痰培养转化的贝壳蛋白治疗,尽管差异没有统计学意义。由于少数患有Delamanid的患者,我们无法解释文化转换率的这种差异。然而,患有Delamanid治疗的患者往往更年轻并且具有更高的组合手术率,并且这些因素可能会考虑培养转化的差异。此外,超过一半的患者(51.3%)在2015年进行了床单处理的药物,而患有Delamanid治疗的大多数患者(71.4%)在2016年进行该药物。医生可能更好地了解治疗MDR-患者TB具有新的抗结核药物,特别是当他们规定Delamanid时,这可以解释两种药物之间的培养转化率的差异。
与这些新的抗TB药物相关的最重要的安全问题之一是药物诱导的QTCF延长,通常是无症状的,可能导致致命性心室性心律失常[27.-30.].新的抗结核药物,以及这些药物和其他抗结核药物之间的相互作用,可以导致QTcF延长,大多数临床试验在选择抗结核药物纳入背景方案方面有严格的标准[10.-14.].最近一项涉及1256名患者的bedaquiline治疗的心脏安全性系统分析(包括对照临床试验和队列研究)显示,3.2%的患者QTc为>500 ms, 0.6%的患者因QTc延长而停止治疗[31.].虽然p.ontaliet al。[31.]的结论是,贝达奎林是一种相对安全的药物,但由于缺乏有关心脏安全的信息,且在大多数研究中没有标准化的方法报告心脏安全,这一结论可能受到限制[31.].因此,需要更多关于新的抗结核药物的心脏安全性的信息,包括在不同的方案和环境中。然而,在我们的研究中,69%的患者经历了明显的QTcF延长,只有7%的患者因为QTcF延长而不得不停止使用delamanid和/或bedquiline,并且没有发生药物致死性心律失常。这一发现与最近在耐多药结核病患者中测试新的抗结核药物的队列研究具有可比性[15.-19.那23.那24.那26.].在与QTCF延长相关的因素中,药物的共同性可能会增加QTCF延长的风险。在我们的研究中,患者用氯氟氮治疗(28.6%与0%;p = 0.012)和克拉霉素(33.3%与0%;P = 0.003)经历了显着提高的显着QTCF延长速率。两种药物一起使用也应被视为与QTCF延长有关的另一个因素。在这项研究中停止Delamanid和/或Bedaquiline的四名患者中,用两种药物治疗两种药物。
尽管11名接受两种药物治疗的患者中有9名(82%)在中位间隔71天先后接受了贝达奎林和德拉曼尼治疗,但只有一名患者最初接受了德拉曼尼治疗,随后又接受了贝达奎林治疗,因此停止了治疗。考虑到贝达奎林的半衰期较长,以及在贝达奎林洗脱期之前使用德拉曼后产生不良反应的潜在风险,这一发现很有趣。此外,世界卫生组织建议采用delamanid - bedaquiline序列,由于delamanid半衰期短,建议在使用bedaquiline前5天洗脱期[28.].然而,在韩国,Bedaquiline于2014年4月首次获得批准,德拉曼尼达于2015年10月批准。除了在韩国的Delamanid批准之前,在本研究中依次治疗的所有患者在韩国批准的情况下,除了进行Delamanid-BedaquiLine序列的患者外,依次治疗。接受贝壳喹啉德拉曼德序列的患者在决定首先施用哪些新的抗TB药物尚未选择。虽然BEDAQUILIN有漫长的半衰期,但浓度曲线下的区域在治疗后2-3周内迅速下降,其次是消除缓慢[39.].因此,当患者接受delamanid治疗时,bedaquiline的血药浓度可能不足以影响QT延长。此外,由于近期两药合用未出现明显不良反应,因此,不论两药间隔时间长短,贝达奎林-德拉曼序批治疗可能不是严重不良反应的重要因素。
迄今为止的少数研究已经评估了Delamanid和Bedaquiline与Who推荐的背景中的组合[23.那25.那32.-35.].尽管这些研究大多数报告了良好的反应,但仍有关于QTcF延长的担忧,这表明需要额外的安全性数据。在我们的研究中,一名患者使用了两种新的抗结核药物,并在41天出现了显著的QTcF延长,延长了521 ms,需要停用delamanid和bedaquiline。该患者在研究结束时痰培养转换失败。这些发现表明,在选择共同使用这两种新的抗结核药物的患者时应谨慎,并应仔细监测这些患者的QTcF延长情况。
在顺序使用两种新的抗TB药物中,还有很少的病例报告,没有关于疗效和安全的详细信息[35.].我们所有10名患者依次治疗氟代喹啉酮耐药性MDR-TB,七种培养转化率为7,这可能高于前一次分析的个体患者数据和韩国的大型队列研究,对于MDR-TB治疗而没有使用新的抗TB药物[3.那40].连续使用这两种新的抗结核药物到培养转换的时间明显长于单独使用贝达奎林或德拉曼组,这也可能是由更高的耐药性引起的,正如之前一项对需要长期使用贝达奎林的患者的研究所显示的[18.].然而,其中一种患者经历了显着的QTCF延长,这需要停止两种药物。应仔细监测与这些药物依次治疗的患者进行QTCF延长。
关于新的抗TB药物的治疗持续时间,八名患者延长(> 190天)在本研究中对贝壳或Delamanid进行治疗。谁建议对个体药物治疗6个月,但在某些情况下,这可能还不够,可能需要更长的时间。最近据报道,近期使用Bedaquiline的良好结果,尽管需要进一步的数据来澄清这个问题[18.].
这项研究中的一名患者(55岁的男性)由于健康保险覆盖的终止而停止了Bedaquiline治疗,并且在研究期结束之前未能达到负痰转换。这可能是在高度抗性结核病的传播方面具有公共卫生风险。在引入国家专家委员会之前,在引入韩国仔细审查个人案件后批准新的抗结核病药物的决定发生了停止治疗。另一个重要问题是在研究期结束时没有实现文化转换的16名患者中对新的抗结核药物耐药性的可能性。我们无法评估耐药性,这是本研究的限制;这可能是TB社区的极大关注。因此,需要适当的监管努力,批准新的反结核病药物的处方以及医生在处方药物时的审慎决策,需要增加MDR-TB的治愈率,并防止对这些施加额外的耐药性治疗过程中有价值的新抗TB药物。
由于其回顾性设计,本研究具有几个限制。首先,各个主治医生制造有关药物治疗的决定。因此,患者有不同的治疗方案。其次,读数患者中可能存在选择偏见。由于德拉马尼达德和贝壳丝的价格高,患者的相对年轻和经济良好的患者可能是他们使用的候选人。然而,在韩国,所有抗结核药物(包括新药物)的成本由政府控制的健康保险支付。因此,治疗这些新的抗结核药物患者的决定可能与年龄或经济状况无关。第三,用Delamanid治疗的患者的少数患者阻止了Bedaquiline和Delamanid的疗效和安全性的统计比较。Bedaquiline早于Delamanid引入,包括富有同情心的使用,导致贝卡基丝治疗的患者数量高于本研究中的Delamanid。第四,无法评估由于ADRS由于ADRs由于ADRS而停止后再引入新的抗TB药物的功效和安全性。 The new anti-TB drugs in this study were not administered again once discontinued. Considering the limited number of effective drugs in MDR-TB treatment, re-introduction after discontinuation of new anti-TB drugs could be considered. Fifth, the distribution of treatment groups according to study periods and sites was not even. Bedaquiline was mostly prescribed in the early study period (2015) and over half of delamanid was prescribed in the mid study period (2016). In some study sites there were no cases of delamanid prescription and most prescriptions of both drugs (91%) were in a single centre. However, there were no significant differences in culture conversion according to study periods and sites.
结论是,用床型和/或Delamanid治疗MDR-TB患者,包括顺序使用,通常是有效且耐受性良好的。然而,应仔细监测用两种药物治疗的患者,是否应仔细监测QTCF延长。
补充材料
致谢
作者感谢Min-Ho Shin(Chonnam国立大学医学院,大韩民国光州,共和国),支持统计分析。
脚注
作者贡献:y-s。夸龙是主导研究员,负责学习设计,数据分析和手稿准备。所有作者都致力于对数据的生成和分析,并写了稿件。所有作者都阅读并批准了稿件的最终版本。
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com.
支持声明:本研究得到了朝鲜政府资助的韩国国家研究基金会(授予2016R1D1A1B039311332)的支持。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
利益冲突:Y-S。Kwon报告说,在进行这项研究期间,他获得了韩国国家研究基金会的资助。
- 收到了2017年11月28日。
- 公认2018年2月9日。
- 版权©2018人队