摘要
贝达奎林是一种很有前途的治疗耐药结核病的新药。某些中心需要紧急接诊http://ow.ly/o1l73074ugh
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贝达奎林,分枝杆菌ATP合酶抑制剂[1)是近50年来首个结核病新药。迄今为止,全球已有800多名患者通过同情使用(CU)项目获得了这种药物。耐药结核病已成为全球公共卫生优先事项[2]和据报告耐药性水平不断上升的结核株,如耐多药(MDR)、广泛耐药(XDR)等[2- - - - - -4].印度是世界上耐多药病例最多的国家[2]并且在孟买等城市热点地区经常遇到令人担忧的耐药性模式,包括印度首例对所有一线和二线药物(SLDs)都耐药的病例[5].世界各地的几项研究表明,在优化的背景方案(OBRs)中加入贝达奎林后,治疗效果有所提高[6- - - - - -8].在这种情况下,迫切需要贝达奎林等新药;然而,事实证明,在印度获得这些服务具有挑战性。在从印度收到的76份申请中,全国不超过52名印度患者在CU项目下接受了贝达奎林(个人信息:Janssen Pharmaceuticals, India, 2016年8月2日)。在孟买的一家大型私立医院P.D. Hinduja医院,我们过去20年一直在治疗耐多药结核病患者[9].2013年1月至2015年9月期间,27名耐药结核株患者被考虑使用苯达奎林。所有27名患者都向Janssen制药CU项目提交了申请,其中20人获得批准,并使用了贝达奎林。由此产生的队列是印度接受贝达奎林的最大队列(全国52名患者中有20名患者)。根据治疗医师的临床判断,考虑使用贝达奎林,在此阶段没有咨询任何专家小组或结核病会诊。
从申请贝达奎林到获得该药的平均时间为45-60天。贝达奎林被拒绝的原因(7例)包括:tb -脑膜炎发病率(2例)、年龄小于18岁(1例)和背景方案中有效药物不足3种(4例)。贝达奎林从比利时的Janssen制药公司采购,并在医院基础上免费提供。只有那些对最初的SLD方案没有反应的患者才会考虑在加州大学使用贝达quiline,获得贝达quiline需要一个费力且相当漫长的过程(包括在线申请、由Janssen审查委员会审查、每个病例的进口许可申请、发货、运输和清关,然后最终交付到我们的中心)。方案中的所有药物都是在指定的家庭成员或护理人员的监督下,在家庭的流动环境中给予的。
研究结果概述于表1.患者年龄18-40岁,平均27.5岁。在这个队列中,20例患者中14例为女性,1例为HIV阳性(表条目12),1例为糖尿病(表条目11)。平均体重指数(BMI)为17.42 kg·m−2大多数患者患有晚期、空洞(19 / 20)、双侧(14 / 20)疾病,在开始贝达奎林治疗之前进行的药敏试验(DST)中明显存在高耐药模式(20人中有12人患有广泛耐药结核病,20人中有8人患有耐多药结核病,并有额外的氟喹诺酮类耐药)。这是一组对5到12种药物(平均9.25种药物)产生耐药性的高耐药患者。所有20例患者在开始接受贝达奎林治疗之前,在4至126个月(平均21.3个月)的时间内平均sld为6.1。所有20例患者均为肺结核,其中2例伴有肺外结核(表条目4和5)。
根据世界卫生组织(世卫组织)的指导方针,所有患者均接受每日一次400毫克的贝达奎林治疗,持续2周,然后每周三次200毫克,持续22周[10并与研究者根据个人DST报告选择的药物OBR相结合。在我们所有的患者中,利奈唑胺和氯法齐明与苯达奎林共同处方,考虑到他们有限的治疗选择和记录的氯法齐明的敏感性,所有20名患者在开始使用苯达奎林之前接受了利奈唑胺和氯法齐明。氯法齐明和苯达奎林之间的交叉耐药不太可能发生,因为尽管接受了苯达奎林,但所有6名痰培养阳性转化为阴性的患者都保留了对氯法齐明的敏感性。此外,尽管吡嗪酰胺和苯达喹林之间的协同作用已被报道过,但我们队列中对吡嗪酰胺的高耐药发生率(20例中有19例)导致在这些患者中忽略了吡嗪酰胺,以减少药物负担和相关的不良反应。本队列中没有患者在治疗期间同时接受贝达奎林和德拉曼尼。OBR中药物的平均数量为5.6。转化的人平均服用6种药物,而未转化的人平均服用4.7种药物。两名患者在接受贝达奎林治疗前进行了手术(表项11和12),另两名患者在完成24周的贝达奎林治疗后进行了手术(表项9和18)。3例恢复良好,2年治疗后治愈,1例培养呈阳性(表条目9)。
所有20名患者都完成了24周的贝达奎林治疗。基线结核痰培养状态为阳性的17例,阴性的3例。在17例培养阳性患者中,11例在6个月时转化,6例持续阳性(表条目5、7-9、19和20)。3例在开始使用贝达奎林前痰培养阴性的患者在6个月时痰培养仍为阴性。因此,在使用贝达奎林6个月后,20例患者中有14例培养阴性,而6例仍为阳性。培养转化时间1 ~ 5个月(平均2.7个月);然而,1例患者(表条目2)在原培养转化后16个月复发。既往SLD治疗的平均时间为22.9个月(培养转化组为8.53个月,治疗失败组为49.57个月)。在那些相对较早开始接受贝达奎林治疗的患者中,培养物更有可能转化。所有20例患者均有临床改善,平均体重增加4.6公斤(转炉组增加6.1公斤,失败组增加1.7公斤)。 Radiographic improvement occurred in 18 out of 20 patients.
在我们的所有患者中,重新使用的药物利奈唑胺和氯法齐明与苯达奎林联合使用,这可能有助于令人印象深刻的70%转换率,即使在大量预处理的患者队列中也是如此[11延长之前的治疗时间,并暴露于多种SLDs。除了先前使用SLD的时间和OBR中的药物数量外,获得性贝达奎林耐药[12]可能是治疗失败的原因,尽管我们无法检测贝达奎林的最低抑制浓度(MICs)。
在6例治疗失败的患者中,1例(表条目5)在贝达奎林疗程后接受了24周的delamanid治疗;然而,她的痰继续为抗酸杆菌阳性。另一名患者(表条目9)在完成贝达奎林疗程后进行了左肺切除术,临床稳定,尽管重复痰培养为阳性结核分枝杆菌.其他4名患者(表项7、8、19和20)临床情况稳定。此外,1例患者(表条目2)在培养转换后16个月复发,并应用了贝达quiline和delamanid。在所有治疗失败的情况下,OBR仍在继续。
所有患者都被仔细监测,但没有人出现重大不良反应。Fridericia校正的qt -间隔(QTcF)平均增加了49 ms,这可能是由于所有20例患者同时给予贝达奎林和氯法齐明,而一个亚组(20例中有5例)同时给予莫西沙星[13,14].3名患者(表条目2、3和7)在开始贝达奎林治疗的4-8周内经历了QTcF间隔短暂延长到500 ms以上(到下一周恢复到500 ms以下)。所有患者均无症状,我们发现贝达奎林和氯法齐明耐受性良好,且均不需要停药。
根据我们的经验,在这一高危CU人群中观察到良好的疗效和可接受的安全性,需要更广泛地获得贝达奎林,因为经验表明它可以在孟买成功使用。尽管这个数字很小,但似乎表明,尽早开始使用苯达奎林治疗效果更好。已经启动了一项贝达奎林有条件获取方案,捐赠了600个疗程供全国六个中心使用。目前,有64名患者作为该方案的一部分接受了贝达奎林的治疗。尽管我们的患者中没有人同时接受贝达奎林和德拉曼尼的治疗,但迫切需要进行临床试验,以研究联合使用这些药物的可行性,作为治疗选择有限的高耐药结核病患者的新方案的一部分[15].
脚注
利益冲突:没有声明。
- 收到了2016年8月2日。
- 接受2016年11月22日。
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