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75%的男性和61%的女性PCD患者的不孕症是由超微结构和基因缺陷引起的http:///wly/p4k030fpnpp.
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原发性睫状体缺血剂(PCD)是一种稀有的常染素隐性疾病(患病率1:10 000至1:40 000次出生),其特征是由于异常的运动睫状体功能,因此粘蛋白间隙受损的损伤[1,2]。已经描述了五种主要超微结构PCD表型。大多数缺乏Dynein武器(DAS)的结果:没有外部和内部DAS(2DAS),单独的外部DAS(ODA)或内部DAS,具有微管紊乱(IDA / MTD);或产生异常中央综合体(CC)的缺陷。一些遗传确认的PCD患者在电子显微镜(NEM)上具有明显正常的睫状体结构。编码Xoneme的结构或组装的蛋白质的30多种基因,睫状体内骨架,涉及PCD [3.];它们的分析能够在50-75%的患者中鉴定均等等位基因疾病突变。大约一半的PCD案例与SITUS INVERSUS.,从而定义了Karteragener的综合症。此外,因为辣椒纤毛和精子鞭毛股份常见的Axonemal结构,因此大多数PCD受影响的男性被认为是不孕的[4]。根据文献,男性不育症是由严重或完全弱精子症引起的,目前的治疗方法是求助在体外施肥或氏菌精子注射[5,6]。然而,已经报道了PCD患者的自发父亲。
PCD女性不孕的患病率尚不清楚[4]。一些作者表明,更频繁的异位妊娠可以反映输卵管纤毛的改变运动[7]。但是,R.艾滋病等。(8]描述了九个女性PCD患者,具有严重功能性呼吸纤毛的严重功能性呼吸道纤毛,自发和送婴儿。
假设一个潜在的雄性和雌性不育的风险之间的联系与纤毛运动和基因型,因为翻译蛋白质表达变化在不同的人体组织,我们评估大型成人群体的生育well-phenotyped well-genotyped PCD患者招募中心的罕见的肺疾病(RESPIRARE)在法国和比利时鲁汶大学肺病学中心的部门,比利时。
我们回顾性记录2014年1月至2016年1月间确诊为PCD的成人的生育状况。每个患者的超微结构表型都得到了很好的记录,基因型是基于已知PCD基因中两个非模糊突变的识别而建立的。如前所述,睫状表型是在从下鼻甲骨或支气管获得的呼吸道样本中确定的[9]。通过Sanger测序(可要求提供引物)或>30外显子的下一代测序方法,研究了与基因组DNA各超微结构表型相关的所有已知PCD基因的所有编码区和内含边界。所有的PCR和测序引物都旨在避免1000基因组数据库中超过1000个个体的对照人群中等位基因频率为>0.1%的多态性。本机构伦理审查委员会批准了本研究(CCTIRS no. 8)。08.015bis),所有患者均给予知情同意。
在常规门诊期间或患者文件中,治疗医师系统地评估生育数据。自发概念定义了正常的生育能力。未能自发地设想≥1年和/或在辅助生殖技术(艺术)定义的不孕症后获得怀孕[10]。在统计分析方面,采用卡方检验或Fisher检验(适当时)对不孕症患者进行比较,以研究分类变量之间的独立性。
167名成年PCD患者(74名女性,93名男性)中,只有85名(50.9%)在评估时拥有生育数据(表格1;可根据作者的要求提供补充数据)。在剩下的83人中,61人还没有尝试过怀孕,也没有收集到他们的性行为信息。有资料的患者年龄大于无生育资料的患者(中位(范围)40.5(33.3-47.0)岁。与(分别为30.0(23.5-35.0)年)。
在这36名妇女中,有14名(38.9%)在平均年龄36岁(28-39岁)时自然受孕,生产了31个孩子。流产率为8%。未见异位妊娠报告。在22名(61.1%)不孕妇女(平均年龄43(36-46)岁)中,6名在接受ART后怀孕,产生了6个活产。
在49名男性中,有12人(24.5%)是自发生育的,平均年龄34.5(33-40.2)岁,37人(75.5%)是不育的,平均年龄42.5(35-52)岁。在后者中,15人受益于艺术,产生了22个孩子。
对64名患者的纤毛运动评估显示,可育和不育患者之间没有差异(卡方=1.34,p=0.25)。
当按EM分类时,不孕患者的百分比有显著差异(Fisher确切检验,p=0.005)。患有IDA/MTD和2DA缺陷的患者更容易发生不育。另一方面,有其他EM缺陷的患者,例如ODA,CC或NEM,具有更高的机会自发性肥沃。分析涉及的不同基因,三组或更多患者,表明患者患有突变CCDC39或CCDC40(与IDA/MTD缺陷相关)DNAAF1 (LRRC50)或LRRC6(与2DA缺陷相关)更有可能不育;那些有RSPH4A突变更可能是肥沃的。然而,我们没有识别基因型之间的任何统计关联,导致潜在的蛋白质合成和生育率(Chi平方= 0.73,p = 0.39)。
据我们所知,PCD女性患者的生育率从未彻底报道过。我们的研究是第一次评估肥力,作为大型成人PCD队列中已知基因缺陷的函数。尽管数据基于患者对问卷调查和回顾录分析的反应,并且母患者伴侣的精子状态并不总是所知,但可以绘制以下结论。初级女性不孕症率(63%)高,与一般人群(妇女的30%为44-45岁)[11]。虽然患者纤毛运动改变,但在我们队列中没有发生异位妊娠,流产率为8%,甚至低于在一般人群中观察到的15%。我们的男性病人并不是严格的不育,因为他们中有24%的人自然地生了一个孩子。
我们的发现说明了生育状态、超微结构和相关基因之间的潜在联系。因此,这些信息使得在病人咨询中包括生育能力变得很重要。根据文献,在90个家庭中CCDC39或CCDC4017名成年人(3名女性和14名男性,包括我们的一些患者)的突变涉及IDA/MTD,可获得生育数据;她们都不能生育[12,13]。我们证实了这些观察结果,因为我们的18位患者中有17位发生了涉及这些基因的突变,是不育的。值得注意的是,唯一可生育的IDA/MTD亚组患者携带纯合的低形基因CCDC40突变,C.552g> a;p。(Leu184 =),预计不完全破坏内含子 - 3供体剪接部位的情况下部分修改。因此,由该患者产生的蛋白质的量可能不是无效。同样,四名患者DNAAF1(LRRC50)和六LRRC6突变(2DA组)为100%不育[14- - - - - -16]。我们确认在此发现:10名患者DNAAF1和LRRC6突变也是不育的。综上所述,这些结果表明,PCD患者在这四个基因中的一个发生突变(即CCDC39、CCDC40、DNAAF1或LRRC6)非常可能是不孕的。这些临床发现与人蛋白质地图集提供的组织蛋白表达数据良好。已显示所有四种基因不仅具有高选择性表达水平,不仅具有高的气道的上皮细胞,而且还具有高分子管和睾丸细胞。我们所有的发现对于艺术问题可能是重要的,因为由于随着时间的推移而腐烂的精子质量,并且可以向年轻的PCD患者提出精子冷冻保存。
研究的局限性是回顾性信息。此外,22例患者的缺乏生育数据表明,尽管这些患者遵循转诊中心,但医生并不总是收集生育数据,而且,突出难以评估生育能力,特别是在女性中。实际上,虽然男性可以要求精子分析,但在试图怀孕之前,女性无法测试其可能的PCD相关生育能力。
总之,与文献中经常提到的情况相反,PCD并不一定会导致不孕;这只意味着两性生育问题的风险增加。此外,ART技术对大多数男性和女性患者都有帮助。与pcd相关的生育能力,尤其是女性,可能会在很长一段时间内未被发现。因此,所有的PCD专家都应该意识到这些问题。生育咨询应包括在标准的PCD患者护理中,与生育专家密切合作。对于女性来说,这是困难的,因为没有简单的技术可以评估输卵管纤毛的运动。最后,对超微结构表型和基因型进行更大规模的前瞻性研究,包括涉及的基因和至少一种次形突变的存在,以及生育相关参数(例如吸烟和体重指数)有助于更好地评估PCD患者的生育预后。
致谢
我们感谢所有人及其家人的合作,以及所有推荐的医生。研究人员参加了成本动作网络的网络(更好的证据,以提前PCD的治疗选择;没有。BM 1407)。L. Bassinet,I.荣誉,J.-。F Papon,A. Coste,E.Sufudier,S. Amselem,B. Maitre,M. Legendre和S. Christin-Maitre是Radiconetwork(Inserm,France)的成员。
脚注
本文已根据2017年12月发布的修正案修订欧洲呼吸杂志。
利益冲突:无申报。
- 收到了2017年2月14日。
- 接受2017年8月25日。
- 版权©2017人队