摘要
血液嗜酸性粒细胞计数可作为COPD亚组患者恶化风险的生物标志物http://ow.ly/6tm530cEAeO
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慢性阻塞性肺疾病(COPD)的加重是肺功能恶化、生活质量受损、紧急医疗保健使用和COPD相关死亡的主要原因。COPD加重在气道炎症和病因方面是不同的。约60%的COPD患者血液嗜酸性粒细胞计数≥2%,这似乎与加重风险增加有关[1- - - - - -3.].然而,疾病稳定时血液嗜酸性粒细胞计数与随后一年COPD加重之间的关系尚不完全清楚。
这项历史随访研究使用纵向医疗记录数据,在广泛的COPD人群中,通过评估COPD稳定时测量的血液嗜酸性粒细胞水平与随后一年的加重率之间的关系,评估血液嗜酸性粒细胞计数作为加重风险的生物标志物。我们还调查了根据吸烟状况、性别、疾病严重程度(全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD) A-D组)或吸入皮质类固醇(ICS)治疗定义的特定患者亚组之间的相关性是否存在显著差异。数据提取自1994年3月至2014年2月英国最佳患者护理研究数据库。
我们评估了指标日之前一个基线年的患者特征,指标日定义为稳定COPD且随访≥1年的最近嗜酸性粒细胞计数日。纳入潜在混杂因素的合并症定义为在登记期间记录的合并症,并在索引日进行评估。符合条件的患者年龄≥40岁,有COPD诊断记录,无其他慢性呼吸道疾病,包括无哮喘相关代码记录,疾病稳定时至少有一次血嗜酸性粒细胞计数(前4周或后4周内无COPD加重)。其他入选标准为1 s用力呼气量(FEV)1)/指数日起5年内的强迫肺活量(FVC) <0.70,有吸烟史(现在和曾经吸烟)以及指数日前后≥1年的数据。嗜酸性粒细胞计数范围为0.05×109/L到<0.45×109/L为参考类别。低计数<0.05×109/L,升高计数≥0.45×109/L,基于英国实验室应用的参考值(0.04-0.40×109/公升(供成人使用)[4].分析调整了性别、年龄、体重指数、吸烟状况、治疗和与嗜酸性粒细胞计数相关的合并症史。COPD加重的定义为:不定期住院或急诊科就诊,和/或口服皮质类固醇的急性疗程,和/或下呼吸道会诊处方的抗生素。使用准泊松回归模型,在95%置信区间(ci)下估计率比(RRs),分析了血液嗜酸性粒细胞计数与随后病情加重的相关性[5].
在64,847例确诊的COPD患者中,有8318例符合纳入研究的条件(56%为男性,平均±sd年龄70±10岁)。其中6660例患者可获得改良医学研究委员会(mMRC)评分,用于确定GOLD组[6].在随访一年中,40%的参考嗜酸性粒细胞计数患者、42%的计数升高患者和43%的计数低患者经历了≥1次COPD加重,而分别有16%、18%和17%的患者经历了≥2次COPD加重。总体而言,血液嗜酸性粒细胞计数升高的患者(8.9%)在随后一年的加重率比参考组患者(87.7%)高13%。当在不同的患者亚组中调查这种关联时,我们发现戒烟者和当前吸烟者之间存在显著差异,在血液嗜酸性粒细胞计数升高的患者中,戒烟者表现出更高的恶化率(表1).我们进一步比较了四个不同患者亚组的加重率,亚组由吸烟状况和嗜酸性粒细胞计数定义。参考组包括嗜酸性粒细胞计数在参考范围内的前吸烟者(0.05-0.45×10)9/ L)。嗜酸性粒细胞计数升高的前吸烟者病情加重率最高(RR 1.30;95% ci 1.14-1.48);嗜酸性粒细胞计数升高的当前吸烟者病情恶化率最低(RR 0.89;95% ci 0.73-1.08)。我们还发现男性嗜酸性粒细胞计数升高与加重率之间存在显著相关性(RR 1.21;95% CI 1.06-1.38), ICS治疗患者(RR 1.17;95% CI 1.02-1.35), GOLD组B (表1).然而,这些特征都没有显著的影响。对戒烟亚组的进一步分析显示,男性戒烟患者伴嗜酸性粒细胞计数升高,急性加重率显著增加(n=2914;RR 1.40;95% CI 1.20-1.64),前吸烟者接受ICS治疗(n=2545;RR 1.37;95% CI 1.17-1.62)和戒烟者在GOLD组B-D (表1).然而,这些特征并没有显著的影响。对于嗜酸性粒细胞计数低(3.4%)的COPD患者,加重率与参考计数患者无显著差异(RR 1.06;95% ci 0.89-1.27)。
我们发现血液嗜酸性粒细胞计数升高(≥0.45×109/L)与次年更高的急性加重率相关。我们观察到:(i)嗜酸性粒细胞计数升高导致急性加重率增加仅限于戒烟者;(ii)这种相关性在男性戒烟者和ICS患者中均显著,但性别、ICS和嗜酸性粒细胞计数对加重率无交互作用;(iii)嗜酸性粒细胞计数升高且目前吸烟的患者病情恶化率最低;(iv)嗜酸性粒细胞计数低与COPD加重之间无相关性。
最近的一项观察性研究(n=7225)报道,血液嗜酸性粒细胞计数>0.34×109肺活量测定证实COPD患者中、重度急性加重风险增加[7].然而,该研究没有调查可能影响血液嗜酸性粒细胞与病情加重之间关系的其他患者特征。我们的研究结果表明,COPD稳定且血液嗜酸性粒细胞计数升高的前吸烟者可能构成嗜酸性粒细胞炎症更特异性治疗的目标人群,因为接受ICS的患者风险增加更为明显,且这种治疗似乎不能降低血液嗜酸性粒细胞计数[8].我们发现嗜酸性粒细胞计数升高的男性比例高于女性,这与哥本哈根研究的结果一致[7].呼吸道尺寸、结构和功能的性别差异,以及吸烟引起的病理生理机制的差异,更具体地说,炎症机制的差异,可能导致呼吸道疾病临床表现的差异[9- - - - - -11].也有证据表明,主动吸烟对嗜酸性粒细胞和炎症细胞或细胞因子有抑制作用[12],即使是间歇性吸烟者[13].
我们承认,我们的研究人群比经典的纳入临床试验的COPD人群更广泛。现实生活中的患者包括各种各样的内科医生诊断的COPD患者。其中许多患者不符合随机对照试验的资格标准[14,15],但只代表临床医生所见的病人。研究优势包括来自英国各地地理和社会经济多样化实践的大量患者。此外,85%的患者近期有肺功能测定结果;GOLD组可以定义为80%;81%的人进行了血细胞计数测量。有一些局限性:i)虽然我们在疾病稳定时使用嗜酸性粒细胞计数,但我们不能排除特定指征可能影响血液嗜酸性粒细胞水平,导致低估嗜酸性粒细胞与病情加重之间的关联;Ii)我们只研究了随后一年与加重率的关系,没有评估随着时间的推移是否存在持续增加的风险;iii)我们使用mMRC呼吸困难量表评分来分配GOLD组,如果我们使用COPD评估测试,结果可能会有所不同[16].
总之,我们已经证明,血液嗜酸性粒细胞计数升高可能仅在戒烟者中预测COPD加重风险。这种分析策略可能最终有助于针对特定患者亚群进行治疗,以使个体患者的获益最大化,风险最小化。
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脚注
支持声明:呼吸效果小组(REG-RES1306)提供支持。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年11月14日
- 接受2017年4月22日。
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