抽象的
Nivolumab在pd - l1高表达、PS差的NSCLC中有效,导致Lazarus综合征http://wly/x92e30cotsb.
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在二线设置中显示了免疫检查点抑制剂(ICI),以增加未选择性患者的不受支心细胞肺癌(NSCLC)和良好的东方合作肿瘤组(ECOG)绩效状况(PS 0-1)中的生存率。标准化疗[1- - - - - -3.].尽管如此,当给予贫困PS患者时,这些药剂的功效仍然很大程度上是未探索的。我们报告了两名高级NSCLC患者,既具有全身炎症的主要特征,一般情况差(PS 3-4),均为对Nivolumab的戏剧反应表现出戏剧性的反应。
患者1是一个47岁的女性(图1一个),谁是一个沉重的吸烟者和体验胸痛。计算机断层扫描(CT)在右肺和对侧结节(CT4N0M1A;国际癌症控制联盟(UICC),版本8)中显示了80毫米质量。CT引导的活组织检查显示了一种NSCLC-NOS(未另外规定),其是转录终止因子-1(TTF-1) - 和P40阴性,具有标记的中性粒细胞浸润。广泛的下一代测序分析未能检测任何添加剂致癌突变。在2016年3月,患者的PS是0,她接受了两次铂金蛋白曲线循环作为一线治疗。虽然她没有展示任何特定的毒性,但她经历了胸疾病的戏剧性进展。她的一般条件恶化到ps 4,她经历了强烈的胸痛和意识紊乱,但没有任何脑异常的磁共振成像暗示脑或百分症转移。脑脊液的细胞学分析证明了肿瘤细胞的阴性。发烧达到38.5°C的高原,与增加的外周血白细胞水平增加(每mL每mL高达24 000个中性粒细胞),除了血清学之外,没有任何血液和痰培养的感染证据测试。 Blood C-reactive protein (CRP) and lactate dehydrogenase (LDH) levels were respectively increased up to 30 and 2.5 times the normal values, reflecting the patient's inflammatory status. There were no plausible explanations for this general and neurological deterioration associated with inflammatory signs evoking a paraneoplastic syndrome.
由于使用E1L3N单克隆抗体(Cell Signaling Technology, Leiden, Netherlands)和Leica Bond III自染色剂(Leica Biosystems, Nanterre, France)的免疫组化显示肿瘤膜上强(>90%)PD-L1表达,在一线化疗前,ct引导的诊断活检标本具有强的肿瘤浸润免疫PD-L1染色,尽管患者PS较差,但仍给予nivolumab输注。随后,患者被转移到姑息治疗病房。她的一般情况在10天内显著改善,允许她在第15天出院。她经历了完全的疼痛缓解,使所有的止痛药停止使用。尼鲁单抗输注每15天持续一次,CT扫描显示输注4次后出现主要部分反应,白细胞增多迅速下降。第一次注射尼鲁单抗10个月后,患者仍每隔一周接受尼鲁单抗治疗,恢复工作。第9个月时,CT扫描根据弥漫性毛玻璃混浊诊断为可能的治疗相关性肺炎。值得注意的是,患者未出现任何呼吸困难、咳嗽或缺氧。虽然在支气管肺泡灌洗液中未检测到感染因子,但已确定CD8+ t淋巴细胞肺泡炎的诊断。随后决定开始口服类固醇的短期疗程,而nivolumab在中断30天后重新开始,没有肺炎复发。
患者2是一名52岁的男子,是一个沉重的前吸烟者,并呈现出腹痛和主要白细胞增多症(每毫升44 000毫升,90%的中性粒细胞)(图1 b)。发现右下肺病变,与上皮淋巴结增大和左肾上腺转移相关(CT2AN3M1B,UICCV..8)。通过Supravicular淋巴结活检诊断出具有丰富肉芽肿基质的TTF-1阳性腺癌(图1 biv)分子基因分型显示a克拉斯密码子12激活突变。
治疗开始前,患者ECOG PS评分为1。自2015年11月起,他接受了3个周期的卡铂加培美曲塞,除2级贫血外,没有出现任何血液学毒性。CT扫描随访显示病情进展,PS恶化至3,伴有持续性白细胞增多的全身炎症综合征,CRP水平较正常水平升高10倍。补充病理分析显示,治疗前锁骨上淋巴结活检中90%的肿瘤细胞在细胞膜上表达PD-L1抗原,E1L3N免疫组化检测也显示炎性基质细胞PD-L1阳性染色。随后改用尼鲁单抗治疗。第一次给药后大约15天,患者经历了显著的临床和生物学改善:PS恢复到0,白细胞计数恢复正常。截至撰写本文时,在尼鲁单抗启动14个月后,患者已恢复工作,同时仍每隔一周接受尼鲁单抗输注,有明显的放射反应。经过广泛的临床、放射和生物学随访,在治疗的前14个月期间没有观察到治疗相关的副作用。
我们在此报道两位肺癌患者呈现出具有全身炎症反应和差的一般条件,世卫组织从PD-1封锁中衍生出主要和长期益处。对于两种患者,通过免疫组化的预治活组织检查显示强烈的PD-L1表达。在同一12个月期间,我们的多学科癌症委员会登记处包括诊断在我们的胸内肿瘤学系肺癌的新患者,其中175阶段有175阶段的NSCLC。其中,只有七种具有超过80%的PD-L1免疫染色,PS 3-4,均为拯救疗法施用Nivolumab。除了上述前两种病例外,这七种患者还有两种患者经历了显着的肿瘤收缩和显着的临床改善,而另外三个其他患者在8周内死亡。
到目前为止,还缺乏可靠可靠的预测标志物,使我们能够确定那些最有可能从PD-1/PD-L1阻断中获益的患者。粒细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子在副肿瘤性白细胞增多患者的肺癌细胞中被证明是分泌的,可能有助于树突状抗原呈递细胞的激活[4,5].值得注意的是,基线的嗜酸性粒细胞水平增加显示与患有高级Melanoma治疗的患者的阳性反应相关[6].
根据Keynote-024试验结果,我们的患者诊断时的PS为0-1,现在可能有资格接受派姆单抗一线治疗[7这本书当时还没有出版。然而,这两名患者的一般情况在化疗后迅速恶化,PS明显改变通常被认为与更糟的免疫反应有关。与大多数仅招募PS 0-1患者的临床试验相比,Nivolumab被用作一种拯救疗法。据我们所知,到目前为止,还没有发表的病例报告描述条件差的NSCLC患者对抗pd1的Lazarus-type反应。此外,一般情况下的恶化被广泛认为反映了受损的细胞介导的免疫反应。然而,迄今为止唯一可用的数据来自CA209-153试验[8].该试验只招募了PS 0-2的患者,缓解率和疾病控制(DC)没有因PS的不同而不同:11%的PS 0-1患者和20%的PS 2患者达到部分缓解,而DC分别为44%和46%。有趣的是,如果患者的肿瘤表达高PD-L1抗原,那么在PD-1抑制剂治疗下,PS不良患者可能会产生有效的免疫应答,从而提高生活质量和延长生存期。需要强调的是,尽管患者一般情况较差,但在平均11个月的随访中,我们没有观察到任何3-4级毒性。因此,我们认为,未来的试验应该实施,以进一步评估免疫治疗的有效性,在选定的患者一般情况差,但肿瘤PD-L1表达高。
披露
脚注
利益冲突:可以在本文件中找到披露www.qdcxjkg.com
- 已收到2016年12月18日。
- 接受2017年4月27日。
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