摘要
COVID-19急性呼吸窘迫综合征患者需要进行全面检查,特别是在怀疑侵袭性真菌感染时。曲霉属真菌气管支气管炎在CAPA患者中普遍存在,在本研究中总死亡率为75%。https://bit.ly/3uF3FZU
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自2019冠状病毒病(COVID-19)大流行开始以来,由SARS-CoV-2引起的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的免疫系统发生了严重改变,并接受了免疫调节治疗干预。这增加了真菌重复感染的易感性[1,2]。随着covid -19相关肺曲霉菌病(CAPA)的首次报告,提出了2020年欧洲医学真菌学联合会(ECMM)/国际人类和动物真菌学学会(ISHAM)的共识标准[3.,4),曲霉属真菌气管支气管炎(ATB)在CAPA中被区分为一个亚实体[4- - - - - -6]。支气管镜检查时,ATB表现为溃疡、假膜、斑块和焦痂,可能合并气管狭窄[5]。面对检查人员在支气管镜检查过程中传播和感染新冠病毒的风险,采用气管抽吸(TA)和非支气管镜灌洗方式对上呼吸道样本进行盲吸。这些技术排除了对气道的检查,因此ATB的诊断不能超出怀疑的水平。为了研究CAPA患者的ATB,我们进行了一项回顾性单中心队列研究。
我们分析了在我们医院14张床位的内科重症监护病房(ICU)治疗的covid -19相关ARDS患者的数据。研究时间为2020年3月至2021年2月。患者被纳入FungiScope注册表(https://www.clinicaltrials.gov;NCT01731353;欧共体批准:05-102)[7]。通过图表回顾收集患者的人口学特征数据。非支气管镜检查的数据部分已在以前进行了分析和发表[2,8]。在大流行开始时,我们实施了CAPA(两周TA分析)筛查曲霉属真菌-PCR,半乳甘露聚糖和培养结合血清半乳甘露聚糖)。如果结果为阳性,则进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗(BAL)。曲霉属真菌采用28S rdna - real - time PCR作为内部检测方法。树种鉴定采用阿图斯曲霉属真菌diff. RG PCR试剂盒(Qiagen, Hilden,德国)。用于从血清,BAL液或TA,血小板中检测半乳甘露聚糖曲霉属真菌抗原ELISA (Bio-Rad Laboratories Inc., Hercules, USA)。在培养阳性的病例中,使用VIPcheck (Mediaproducts BV, Groningen, Netherlands)来排除耐药性[9]。为定义CAPA,应用了2020 ECMM/ISHAM共识标准[4]。为了分析人口统计学和临床特征,我们使用频率和百分比描述分类变量,使用中位数、四分位范围(IQRs)和范围描述连续变量。采用SPSS v25.0进行统计分析(SPSS, IBM Corp.,芝加哥,美国)。图1 b-e为说明目的,由S. von Stillfried和P. Boor提供。经近亲批准后,在德国亚琛工业大学病理研究所进行了临床尸检(EC批准:EK 304/20、EK 119/20和EK 092/20)。
在1年的观察期内,我院ICU共收治了69例新冠肺炎患者。男性患病率较高(COVID-19: n=40, 76.9%;CAPA: n= 12,70.6%)和在两个队列中白人背景患者的比例分别较高(COVID-19: n= 32,61.5%;CAPA: n= 11,64.7%)。被诊断为CAPA的患者在ICU的住院时间较长,中位数为20天(IQR 14-22,范围4-255天)。大多数患者在ICU住院期间因ARDS接受俯卧位周期(COVID-19: 86.5%, CAPA: 88.2%),共11例患者(COVID-19: n=9, 17.3%;CAPA: n=2, 11.8%)进行体外膜氧合。COVID-19治疗方法以地塞米松为主(COVID-19: n= 39,75%;CAPA: n= 10,58.8%)和瑞德西韦(COVID-19: n= 13,25%;CAPA: n=6, 35.3%)。 A total of 66 of 69 (95.7%) patients received antibiotic therapy during the stay on ICU. Of those, 53 patients were treated with more than one antibiotic. Median treatment duration was 14 days (IQR 9.25–17.75, range 2–49 days) for the total cohort. In CAPA patients, median duration was 15.5 days (IQR 12.25–24, range 5–49 days)与非capa患者14天(IQR 8.75-17,范围2-48天)。一个proportion of 13.5% of non-CAPA patients (8/52) showed an immunocompromising underlying disease,与CAPA队列11.8%(2/17)。入院时,动脉中位氧张力(PaO2)/激发氧分数(FIO2非CAPA患者的指数为150.5 (IQR 108-205,范围37.6-453),而CAPA患者的指数为97.3 (IQR 81.4-173,范围42.9-314)。40例(76.9%)非CAPA患者和所有(n=17) CAPA患者进行了支气管镜检查。41.2%的CAPA病例报告有白色斑块(n=7)。41.2%的CAPA患者报告假膜,47.1%的CAPA患者建立了气管支气管炎的临床诊断(图1一个)。
我们观察了8/17 (47.1%)CAPA患者在支气管镜检查时临床诊断为ATB。非ATB CAPA患者ICU住院时间更长,中位数为21天(IQR 19-28,范围4-255天),而CAPA ATB患者ICU住院时间为14.5天(IQR 11-21,范围6-64天)。这反映在ATB患者的30天死亡率较高(ATB患者30天死亡率:n= 5,62.5%;总死亡率:n= 6,75%;与非atb治疗30天死亡率:n=2, 22.2%;总死亡率:n=3, 33.3%;所有CAPA患者的总死亡率:52.9%)。支气管镜检查显示所有ATB患者均有气管斑块,其中7个(87.6%)为白色,1个(12.5%)为深色。此外,假膜(n=7)、血栓(n=4)和脆弱或出血的气管(n=7)分别占87.5%、50%和87.5%。6/8(75%)气管支气管炎患者BAL样本中半乳甘露聚糖抗原指数为>0.5。7例培养(87.5%)和8例气管支气管炎患者PCR检测均为阳性曲霉属真菌(n = 8, 100%)。相反,非气管支气管炎组一半的培养阳性(n= 5,55.6%)或PCR阳性(n= 5,55.6%)。优势种为来自烟曲霉属真菌气管支气管炎:n= 7,87.5%;非气管支气管炎:n=3, 33.3%)。血清半乳甘露聚糖显示出明显的局限性,因为只有1例ATB患者和2例无气管支气管炎患者检测阳性。相比之下,6/8 ATB患者BAL半乳甘露聚糖阳性,且均培养阳性(未检出唑耐药)。应用ECMM/ISHAM定义,所有CAPA患者均有可能患病。抗真菌药物为伏立康唑(ATB: n= 6,75%;非气管支气管炎n= 6,66.7%)和异伏康唑(ATB n= 4,50%;非气管支气管炎:异伏康唑n=2, 22.2%)。
在COVID-19大流行的第一波期间,支气管镜检查发挥了有限的作用。由于缺乏气管检查,局部溃疡、假膜和病变无法诊断(图1)。通过TA或非支气管镜灌洗获得的样本诊断质量降低。我们的队列提供了关于CAPA患者ATB的见解。我们的研究结果表明,识别斑块和溃疡的存在对诊断至关重要(图1) [6]。使用计算机断层扫描很难区分ATB和非ATB患者。特别是,曲霉属真菌-PCR和培养支持ATB诊断。相反,血清半乳甘露聚糖诊断价值较低,可能是由于其在非血液病患者中缺乏准确性[10]。然而,由于CAPA分期的特异性,通过生物标志物进行识别可能会限制其诊断的准确性,因此,如果气管支气管炎或占用空间的病变持续或进展,应考虑采用刷子取样甚至活检[6]。ATB患者的第30天死亡率和总死亡率明显较高,强调了早期诊断和靶向治疗的重要性。
这种单中心研究有一些局限性。这些数据反映了COVID-19危重患者的现实情况,这些患者没有接受预先定义的支气管镜检查方案。根据患者的临床和呼吸状态调整支气管镜检查的指征,由气管抽吸阳性结果和持续发热或大量粘液、血液或其他液体触发。在我们的队列中,气管支气管炎是一种临床和视觉诊断,并结合了手术中各自的微生物结果,而不是通过活检,以避免严重损伤和随后的恶化。
本研究揭示了预先定义的诊断策略的重要性,如支气管镜检查的适应症,以确定ATB患者。ATB会产生气管斑块、假膜和气管出血增加,并在重症患者亚群中观察到(PaO2/FIO2指数中值84.6)。呼吸功能严重受损和曲霉菌病的结合导致较高的死亡率。未来研究的主要挑战包括确定易感因素,也包括免疫抑制治疗,如IL-6、JAK和IL-1抑制剂,以及降低CAPA患病率的策略。CAPA和ATB的预防和治疗应在前瞻性试验中进行评估;特别是吸入性抗真菌药物的使用可能在ATB患者中发挥主要作用。
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脚注
作者贡献:P. Koehler构思研究思路,招募患者,收集、分析、解释数据,撰写初稿。J. Salmanton-García和F. Pult对研究设计、数据解释和第一版手稿草案的修订做出了贡献。S. von Stillfried和P. Boor提供图1 b- e。M. Kochanek, F. Fuchs, B. Böll, J. Garcia Borrega, D.A. Eichenauer, A. shimabukurovornhagen和O.A. Cornely招募患者并收集和解释数据。所有作者都参与了稿件的撰写和审稿工作。所有作者同意对工作的各个方面负责,以确保与工作的任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。
利益冲突:P. Koehler报告德国联邦研究与教育部和北莱茵-威斯特伐利亚州的赠款或合同;Ambu GmbH、Gilead Sciences、Noxxon N.V.和Pfizer Pharma的咨询费;Akademie für Infektionsmedizin e.v., Ambu GmbH, Astellas Pharma, BioRad Laboratories Inc.,欧洲医学真菌学联合会,Gilead Sciences, GPR Academy Ruesselsheim, medupdate GmbH, MedMedia, MSD Sharp & Dohme GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Scilink Comunicación Científica SC和大学医院和慕尼黑大学;Ambu GmbH、Gilead Sciences和Pfizer Pharma的顾问委员会成员;一项正在德国专利和商标局审查的未决专利(正式文件号DE 10 2021 113 007.7);其他非财务利益来自爱思唯尔,威利和泰勒弗朗西斯在线提交的工作之外。
利益冲突:S.冯·斯蒂尔弗里德没有什么可透露的。
利益冲突:J. Garcia Borrega报告了在提交的工作之外来自Kite/Gilead的科学资助和差旅费。
利益冲突:福克斯有一个临床科学家的职位,由院长办公室,医学院,科隆大学支持。
利益冲突:J. Salmanton-García没有什么可披露的。
利益冲突:F. Pult没有什么可透露的。
利益冲突:B. Böll报告阿斯泰来、Celgene、强生、Kite/Gilead、MSD、诺华、辉瑞和武田的酬金、差旅费和顾问角色,以及阿斯泰来、Celgene、Kite/Gilead、MSD和武田在提交工作之外的科学研究融资。
利益冲突:D.A. Eichenauer在提交的工作之外从赛诺菲和武田获得了酬金。
利益冲突:A. Shimabukuro-Vornhagen报告了吉利德科学公司在提交工作之外的旅行资助。
利益冲突:O. Kurzai报告了吉利德和辉瑞为讲座、演示或演讲者局支付的费用或酬金,以及辉瑞、MSD、巴西利亚、吉利德、Virotech和Wako Fujifilm在提交的作品之外收到的设备、材料、药物、医学写作、礼物或其他服务。
利益冲突:P. Boor没有什么可透露的。
利益冲突:M. Kochanek报告了吉利德、MSD和辉瑞在提交的工作之外为讲座、演示或演讲者局支付的报酬或酬金。
利益冲突:O.A. Cornely报告了Amplyx、Basilea、BMBF、Cidara、DZIF、EU-DG RTD(101037867)、F2G、Gilead、Matinas、MedPace、MSD、Mundipharma、Octapharma、Pfizer、Scynexis的赠款或合同;Amplyx、Biocon、Biosys、Cidara、Da Volterra、Gilead、Matinas、MedPace、Menarini、Molecular Partners、MSG-ERC、Noxxon、Octapharma、PSI、Scynexis和Seres的咨询费;雅培、Al-Jazeera Pharmaceuticals、Astellas、Grupo Biotoscana/United Medical/Knight、Hikma、MedScape、medpdate、Merck/MSD、Mylan和Pfizer的讲座;Cidara的专家证言费用;Actelion、Allecra、Cidara、Entasis、IQVIA、詹森、MedPace、Paratek、PSI和盐农木参与数据安全监测委员会或咨询委员会;一项正在德国专利和商标局审查的未决专利(正式文件号DE 10 2021 113 007.7);DGHO, DGI, ECMM, ISHAM, MSG-ERC, Wiley在提交工作之外的其他利益。
支持声明:这项工作得到了德国COVID-19尸检登记处的支持(www.DeRegCOVID.ukaachen.de),由联邦卫生部(ZMVI1-2520COR201)和联邦教育和研究部在大学医学网络框架内资助(打败大流行病,01KX2021)。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册。
- 收到了2021年12月12日。
- 接受2022年2月2日。
- 版权所有©作者2022。
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