条文本
PDF
数据来自Altmetric.com
气道行为和气道疾病临床表现的性别差异贯穿人的一生，并与生物学和社会文化因素有关。1 - 11尽管它们没有逃过承认，但在研究和对临床实践的影响方面，它们受到的关注不如在发病率方面的性别差异，例如心血管疾病。4，5，10 - 12尽管性别差异是气道疾病临床表现的重要决定因素，但生理学家通常比临床医生更关注气道行为的性别差异。同样，在基于人群(流行病学)的气道疾病研究中，性别总是被认为是一个标准化变量，而不是一个本身值得研究的决定因素。4然而，历史上也有一些显著的例外。
历史的角度
1846年，约翰·哈奇森，1一位伦敦外科医生向皇家医学和外科学会提交了一份题为探讨肺活量和呼吸功能，以期建立一种精确简便的疾病诊断方法．他专门为这项研究开发了肺活量计，他的研究是第一个，如果不是第一个，基于人群(流行病学)的呼吸健康研究之一。他在研究中使用的结果测量方法之一是“肺活量”(VC)，这是他创造的一个术语，用来描述“在最深刻的灵感之后最大的自愿呼气”。他的研究对象包括2000多名来自不同职业的男性(包括士兵、水手、卫兵、警察、绅士、巨人和侏儒)和26名年轻女孩，他认为身高、体重和年龄是VC的重要决定因素。他的概要(他称之为摘要)没有对是否存在性别差异进行评论，考虑到他的研究样本中女性的数量有限，这可能是明智的。然而，他确实关注了呼吸运动的性别差异，他通过追踪“在不同呼吸阶段强光下的阴影”来测量。在超过1500例病例中，他指出，在男性中，这些主要是通过隔膜;但“非凡的呼吸”(这里他指的是VC)在两性中是一样的。用他自己的话来说，虽然他不能“解释这一点”，但他不相信这是由于“她们特殊的服装”，而是推测“这可能是为了防止腹部含有子宫的时期”。
30多年后的1894年，一本名为男人和女人:人类第二性征的研究由哈夫洛克·埃利斯出版。3.在回顾了之前作者对“第二性角色”的定义后，没有一个似乎适合他的研究，所以他提出了以下分类:asprimarY与“可以公平地认为是生殖所必需的性器官”有关的;作为二次“那些我们用来区分男性和女性的东西”(他认为乳房是“第二性特征的主要部分，或者占据了主要和次要特征之间的边界”);当三级其他不太明显的差异，他称之为"相对的，只有当我们考虑平均值时才能察觉"他指出，这些差异有很多。
在他的书中，被广泛引用，涵盖了非常广泛的主题，埃利斯在三章中讨论了那些与呼吸道疾病有关的问题。在新陈代谢的一章中，他指出，即使考虑到身高(同样身高的男性平均VC比女性高350到500毫升)，“人们普遍认为，女性的肺活量肯定比男性少”。他将这些差异部分归因于生物因素(“女性对空气的需求比男性少”)，基于女性产生的碳酸更少，部分归因于文化因素(“人为限制服装的结果”)，指的是当时女性穿的紧身胸衣。在代谢一章中，埃利斯还讨论了性别差异对各种治疗和毒药的敏感性，引用证据表明，男性比女性更容易受到酒精的影响(震颤性谵妄在女性中几乎从未见过)和氯仿(氯仿麻醉下的大多数死亡发生在通常只接受小手术的男性中)。另一方面，妇女更容易受到鸦片、汞、锑和安替比林的影响，所有这些都是当时公认的医疗手段。在《内脏》一章中，埃利斯指出:“几乎在每个维度上，男性的喉头都要大一些，整个男性的喉头比女性的喉头大三分之一左右。”最后，在《女性的功能周期性》一章中，埃利斯详述了伴随月经出血的生理变化。其中包括乳头色素增多、嗓音音色变化和音调降低，以至于一位专家在给他的一封信中指出，“在所有与女歌手签订的欧洲大陆合同中，都规定了在月经期间暂停工作，但在英语合同中没有这一规定”。埃利斯接着详细报告了1890年圣彼得堡奥特教授在国际妇产科医生大会上报告的最新发现。2
Ott开始测量伴随月经出血的生理或生物过程(而不是心理和情感)。他的研究涵盖了大约60名健康状况良好的女性的68个月周期，随访了1-3个月。每日测量体温、肌肉力、VC、呼吸肌力和肌腱反射动作的速度，并不是所有女性都进行了所有测量。例如，19名女性在19个月经周期内每天使用哈钦森肺活量计测量VC。然后，他将这四组测量结果结合起来，给出了一个他称之为“女性有机体的功能能量”的指数，他以0-100%的比例表示，他认为这给出了“每月生理曲线的正确总体视图”。他的研究结果表明，这种“功能能量”指数从周期中期的约52%增加到最大强度，在月经前三天达到75%的高潮，然后在月经出血开始之前立即开始下降，在此期间降至35%的低位，然后再次恢复到周期中期水平。他说，面对大量的研究研究，这些研究记录了青春期前女孩和绝经后妇女没有周期性的月度波动，不仅是体温(Ott在他的研究中记录了这一点)，而且还有其他生理参数，如血压和心率(他没有测量)，他认为有理由把他的“功能能量”指数的周期性变化归因于妇女生命的生殖期与女性生殖器官有关的因素。虽然在Ott的研究中没有单独显示或报告VC的每日测量，但显然它们遵循了他的“功能能量指数”的其他组成部分的曲线。(哈钦森报告称，成年男性VC的变异系数约为3%，远低于奥特“功能能量指数”中隐含的35%的变异。)
一个世纪之后，回顾我们对气道行为中性别差异的决定因素的认识，提出肺实际上是否如Havelock Ellis所建议的那样表现出第二性和/或第三性特征的问题，并考虑临床、公共卫生和研究意义，这是合适的。
本综述的定义和目标
在本文中，我们使用了以下定义:
(1）气道的行为:描述气道的尺寸、结构和功能以及它们之间的关系和肺的机械特性的术语。
（2）行列式(s):这一术语在流行病学意义上用于描述导致研究结果发生变化的任何因素，无论是事件、特征还是其他可定义的实体，无论这是健康状况还是任何其他可定义的特征。13因此，决定因素可能是原因，也可能不是原因，可能增加或减少风险，可以是确定的或假定的(怀疑的)。14在之前的分析中4，5我们发现区分两者是有用的生物因素隐含在"这个词中性(换句话说，与生殖所需器官有关的决定因素)和社会文化因素隐含在"这个词中性别(一个更广泛的术语，包括社会文化和环境以及气道行为的生物学决定因素)。我们在目前的审查中保持同样的区分。
（3）性特征:术语生物因素用来指代埃利斯所说的“主要性别角色”社会文化因素指的是埃利斯所说的“第二和第三角色”。
本综述的目标是(1)引起人们对人类寿命中呼吸道行为的性别差异的关注;(2)审查这些性别差异的决定因素的证据;(3)综合分析这些因素是如何相互作用而导致阻塞性气道疾病临床表现的性别差异的;(4)考虑它们对临床和公共卫生实践以及研究的影响。虽然已经开展了针对特定年龄/时间窗口的优秀人口研究，但没有发现使用可比方法涵盖从婴儿到老年的人类寿命的研究(实际上，任何此类研究都不可能或甚至不可能)。因此，我们对人类一生中呼吸道行为的性别差异的概述是通过汇总来自不同研究的发现而形成的，这些研究的大部分是由不同的研究人员在不同国家的不同人群中进行的，通常使用不同的方法。然而，这种方法上的差异不太可能在我们感兴趣的重点性别差异的研究估计中产生偏差，而在相同年龄组的研究比较中也不太可能产生偏差。
气道行为性别差异的生物学决定因素
在人的一生中，女性的肺往往比男性的肺更小，尸检时重量也更轻。15在年龄较大的受试者中，与男性肺部相比，它们不太可能被碳着色，但病理学家在宏观和显微镜检查中都无法区分它们。然而，即使在子宫内，也有明显的形态特征、生理特征和行为特征，这些特征可以方便地分为以下几类4，5:(1)维的决定因素通过形态测量学和生理学研究，包括结构/功能关系的研究，这些研究的特点通常有利于女性肺;（2）免疫因素这在哮喘等以短期和长期气道行为变异性为特征的疾病的背景下尤其重要，并且(3)荷尔蒙因素这与女性在整个生育阶段发生的周期性变化有关。所有这些因素都会导致呼吸道行为的性别差异，这些差异在人类的一生中都会发生，但在不同的年龄/时间窗口中以不同的方式和不同的比例出现，因此每种因素将分别考虑。
气道行为的尺寸决定因素和结构/功能关系
肺的结构是其通气功能的重要决定因素;这反过来又与它们的机械性能有关，并反映在用力呼气动作中体积、流量和时间的关系中。在给定肺容量(对气道大小敏感的测量)下的用力呼气流量率与肺容量(对肺大小敏感的测量)的关系16日至18日也是这种结构/功能关系的衡量。这是因为当阻力向上游移动，等压点(“阻塞”点)移到小气道时，在任何给定肺体积下的静态肺弹性反冲也是流量-体积曲线中与力无关的部分中流量背后的驱动压力17日至19日也就是说，在用力呼气动作的大部分时间里。尽管女孩和女性的肺比相同身高的男孩和男性的肺小，但她们表现出更高的用力呼气流量率(标准化的体型差异)，以及一秒钟用力呼气量的比率(FEV)1)到强迫肺活量(FVC)比率，即“肺排空率在一秒钟内摊销”。17——女孩和女性的死亡率高于男孩和男性。9，20这些性别差异已在的概念内得到处理dysanapsis．17日至19日
思考障碍的概念
为了解释具有相同肺容量的个体之间最大呼气流量率的显著变异性，术语dysanapsis被提出来描述气道和肺大小之间的松散耦合。17这是由于气道的不均衡生长造成的，气道的数量在出生时是固定的，在怀孕第16周时发育似乎已经完成，而气道在出生后早期继续迅速繁殖，至少在两岁或更长的时候速度较慢。此后，肺容量的增加主要来自现有空气空间的扩大。米德提出了呼吸障碍的概念，他从分析21名男性的肺大小与气道大小的关系中得出结论，气道长度而不是直径决定了不依赖努力的用力呼气流速。他推断，“大肺在气道方面受到了两方面的不利影响，因为相对而言，大肺的气体引流系统比小肺的更长更窄”。17此外，他将这21名男性的结果与7名女性和5名男孩的结果进行了比较，并惊讶地发现，对于相同的肺容量，女性的发育不良指数(Vmax50/VC × max P(st)l其中Vmax = 50%肺容量时的最大流量，P(静态)l=最大肺压)17是男性的一半，5个男孩的价值观和7个女性的相似。根据这一点和基于流体动力学的理论计算，他得出结论:“男性气道的直径比女性气道的直径大约17%”，并推测“成人气道大小的性别差异在生长阶段发展得相对较晚”。
发育不良的生长一直是其他几个使用形态测量学的研究的焦点15，24以及生理技术25 - 29以及流行病学29-33还有临床方法，34，35特别是对儿科医生来说，生长模式的变化是一个始终存在的临床问题。由于性别影响的研究涉及比较不同大小的肺，一个主要的问题是如何比较不同大小的肺的功能——也就是说，如何对大小差异进行“标准化”。换句话说，考虑到增长率和增长模式在性别内部和性别之间的巨大差异，15，24，32，36，37肺或体细胞大小应该作为参考吗?其中一些问题的答案背后的数据总结在表格中115，24，27，32和2。15，24 - 27日29-31中山虽然只引用了人类数据，但它们得到了大量其他地方记录在案的实验动物数据的支持。8，15，24，41，44
产前、围产期和产后肺生长发育的性别差异
虽然在肺与躯体生长的关系上似乎没有产前性别差异，但在出生时，女孩的肺平均比男孩的肺小，她们可能有较少的呼吸道细支气管。15另一方面，从嘴的动作来看，女性胎儿的成熟似乎比男性胎儿更早，大约在16到26周34反映胎儿呼吸(现在被认为是肺发育的关键决定因素45)，并在约26至36周的时间内，从反映表面活性剂产量的磷脂剖面来看。44，46此外，在妊娠的最后四周，甚至更早，女性胎儿的特异性气道阻力(straw)比男性胎儿要低，39提示胎儿期呼吸道生长模式的性别差异与空气空间有关。女婴也往往比男婴有更高的尺寸校正流速和特定气道导通(sGaw)，这表明她们的大气道与小气道之比更高。43这些差异在多大程度上可以归因于磷脂谱的差异以及表面活性剂在维持小气道通畅中的作用，这是一个推测的问题。尽管女性新生儿的肺体积较小，但其发生新生儿短暂性呼吸急促的风险低于男性新生儿47以及呼吸窘迫综合征(RDS)，44它们对表面活性剂产生的激素加速剂也更敏感，可能是因为它们的肺磷脂结构更成熟。44，46
儿童期、青春期和成年早期肺生长发育的性别差异
儿童早期肺的成熟和生理性能的性别差异在整个儿童时期一直持续到青春期和成年期(表2)2)．然而，它们的轮廓、程度和性质随着年龄/身高/成熟窗口的不同而不同，由于这一点通常没有被考虑在内，不同的研究得出不同的结论也就不足为奇了。33，43尽管如此，研究结果还是有一些整体的一致性。首先，婴儿时期肺大小的性别差异(以体长为参照)在整个童年和青春期都存在，并持续到成年(以身高为参照)，甚至在青春期的短暂时期，由于青春期生长高峰期开始年龄的差异，女孩平均高于同龄男孩(从11岁到13岁)43)．其次，努力独立用力呼气流量率的性别差异(女孩和女性高于男孩和男性)在儿童早期最为明显，在少女剩余容积(RV)占总肺活量(TLC)的百分比增加时逐渐减少，而男孩则没有。43因此，当用力呼气流量的大小标准化为FVC(并表示为每秒FVC)时，女孩和年轻女性的用力呼气流量要高于男孩和年轻男性，但当标准化为TLC(并表示为每秒TLC)时则不然。43第三，尽管女孩的青春期生长突增开始得比男孩早，但其持续时间似乎相当，约为两年，而且女孩的骨骺融合发生得比男孩早，在整个成年生活中，她们的身高与身高之比也较小。48因此，在青春期女孩中，与年龄相关的植被覆盖度的增加在躯体生长(身高与年龄的关系)停止时趋于平稳或停止，而青春期男孩的植被覆盖度在20多岁时继续增加，尽管速度较慢。这在一定程度上也是因为在所有肺容量下，青春期女孩产生的最大呼吸压力都低于青春期男孩49由于所谓的男孩“肌肉效应”，并归因于男性类固醇激素的影响。同样相关的是肌肉体积的增加，尤其是肩带。最后,性别差异在气管的关系领域(以声反射技术)肺容积和成人用力呼气流速也支持这一概念,在男性和女性中,肺实质的增长及其航空公司发生独立,成年女性肺癌的配置比例增长的航空公司关系的结果,其实质,但成年男性的肺癌的结果dysanaptic增长,气道的生长落后于肺实质的生长。50，51女性肺部的这些尺寸优势反映在临床实验室进行的肺功能测试解释中常规使用的流量参考值(预测值)中。FEV就是一个例子1/植被覆盖度比率，从不同人口、区域和大陆得出的预测公式都一致地得出女孩和妇女的值高于男孩和男子的值。20，41
气道行为的免疫决定因素
特异反应性是气道行为的重要决定因素，是免疫状态的标志，也是哮喘的重要(如果不是最重要的话)宿主危险因素。52-54这个词特异反应性“过敏”一词来源于希腊语，意思是“不合适”，1923年被引入，用来描述临床过敏的一个亚组，这些亚组受遗传影响，涉及过敏抗体或皮肤致敏抗体。52这一术语是随着对潜在机制的深入了解而发展起来的。例如，1975年，佩皮斯提出用它来描述受试者的免疫活动形式，即“在受试者环境中普通暴露于普通过敏原的情况下，IgE抗体很容易产生”。52目前更紧凑的定义将特异反应描述为“涉及IgE抗体的不良免疫反应”。53在以人群为基础的研究中，用于表征特异反应的表型生物标志物包括对常见过敏原的皮肤刺痛反应，总或特异性血清免疫球蛋白(IgE)，血液嗜酸性粒细胞计数52 - 72最近，在两岁以下的儿童中，单个核细胞增殖和细胞因子对特定过敏原和破伤风类毒素的反应。73，74这些生物标记物随着年龄的增长在进化上有所不同，它们彼此之间的关系是复杂的，并不是所有的研究都对它们进行了全面的检查55，56，60，74或者针对特定年龄56性别差异。在回顾已发表的关于气道行为免疫决定因素的性别差异的材料(特别是流行病学研究)时，需要考虑到研究方法上的差异。例如，皮肤试验反应性被定义为(1)在20分钟读数时平均直径为10.5 mm或更大的红斑56；(2)在20分钟读数时，平均福利直径为2毫米或大于对照福利直径;(3)所有阳性伤口直径减去对照伤口直径后的总和为定量指标。55-58所有这些特异反应的定义取决于测试组中包括的过敏原的数量，这些过敏原通常由大多数研究中常见的几种室内过敏原(室内尘螨、猫和狗皮屑)以及一些局部重要的室外过敏原(树木和/或草)组成，通常在不同的研究中不同。55 - 64
通过皮肤试验反应性评估特异反应性的性别差异
在以人群为基础的研究中，过敏性反应的性别差异(通过皮肤试验对一组或多种过敏原的反应性进行评估)已被报告贯穿整个儿童时期并一直持续到成年早期，至少在15岁之前，女孩和年轻女性的过敏性反应率低于男孩和年轻男性，在大多数研究中，25岁之前的过敏性反应率低于男孩和年轻男性。59 - 61但之后就不一致了。57，58，62，63然而，特异反应和性别之间的关系也很复杂，并且根据所检查的年龄/性别/性别窗口而有所不同。亚利桑那州图森市的研究表明了这一点，该研究对1333名年龄在3岁至75岁之间的受试者进行了两次过敏皮肤试验，时间间隔从6年到10年不等。57一方面，皮肤测试阳性的获得率——即两次调查之间的流行率——随着年龄的增长，在女孩和男孩以及女性和男性中遵循类似的模式，从童年时期到青少年晚期和20岁出头流行率达到顶峰时是最高的。57此后，获得率开始迅速下降，直到30岁之后下降速度放缓，但在50岁之后又开始加速。57，58此外，在研究的整个年龄范围(6-74岁以上)中，第一项调查中皮试阳性的患病率没有性别差异(女性和男性分别为39.2%和38.9%)，第二项调查中(女性和男性分别为50.3%和51.2%)。另一方面，在两项调查中，5-14岁的女孩和25-34岁、35-44岁和45-54岁(即涵盖生育年龄)的妇女的比率高于同一年龄组的男孩和男子。作者在评论皮肤阳性流行率的这些特定年龄的性别差异时，正确地得出结论，根据研究中受试者的年龄和数量，可能会注意到明显的性别效应，他们认为这种效应是虚假的。57然而，尽管他们的数据显示，特定年龄发病率的性别差异与公布的数据基本一致，59 - 61，75尽管如此，他们还是引用了3-75岁以上人群(不是特定年龄段)的总体反应率，并将他们的数据与已发表的材料进行了比较，并得出了“男性和女性的(皮肤)反应率几乎相同”的结论，这一次是他们自己进行的错误调查。58
除了过敏原暴露(包括其频率和强度)，皮肤试验阳性的环境决定因素包括兄弟姐妹身份和吸烟(主动和被动)。在图森的研究中，非吸烟者和戒烟者的皮肤反应率的获得率和患病率高于当前吸烟者，作者认为这可能是由于特应性个体不吸烟造成的，这与职业研究的结果相当，即在工作中暴露于灰尘的人比不暴露于灰尘的人皮肤测试阳性率低。65与图森的研究相反，1905年在意大利波河三角洲地区进行的一项以人群为基础的研究中，年龄在8-73岁之间的受试者中，吸烟者的皮肤反应率高于戒烟者和不吸烟者。55然而，两项研究都没有提供性别和吸烟之间相互作用的信息。57，58在其他报告皮试阳性没有性别差异的研究中，似乎没有进行特定年龄的比较。57
通过总血清IgE和特异性血清IgE评估特异反应的性别差异
以皮肤试验阳性评估的特应性差异在人的一生中不断变化和改变方向，与此相反，以血清总IgE水平评估的特应性差异在人的一生中是一致的，在大多数但不是所有研究中，女孩和女性的水平低于男孩和男性。55 - 71，73，74此外，与皮肤试验阳性的特异反应评估相比，图森研究中特异反应的患病率随着年龄的增长而增加，并保持在最高水平，就皮肤反应的患病率和强度而言，在25 - 44岁年龄组中，通过血清IgE水平评估的特异反应在儿童时期最高，在25岁时迅速下降，然后趋于平稳，在45岁后再次迅速下降。57，58然而，与总IgE相比，过敏原特异性IgE的性别差异不太一致，似乎取决于一个群体所暴露的普遍抗原。例如，在挪威卑尔根地区的1512名18-78岁成年人的人口研究中71流行优势比(穷,95%的置信区间)六个特定血清抗体经年龄调整的子样品,吸烟,和季节只在男性比女性高屋尘螨(超过2.9,95%可信区间2.2到7.1)在室内过敏原而不是猫(超过2.0,95%可信区间0.6到6.9)或模具(超过3.6,95%可信区间0.3到3.0),也不是为的室外过敏原测试(桦木(超过1.0,95%可信区间0.5到2.1),盖草(超过1.6,95%可信区间0.8到3.1))。一个合理的解释是，最早和最有可能的对室内过敏原(如室内尘螨)的致敏暴露可能发生在儿童早期，当时男孩比女孩更有皮肤致敏的风险。58
除了过敏原暴露外，已确定的影响血清总IgE水平的其他环境决定因素包括吸烟(主动和被动)、职业暴露、城市化和移民。57，58，65，67，68，70性别与环境因素之间的相互作用显然是复杂的，这一点仅在一些研究中得到了检验。67例如，在英国一项以人群为基础的研究中，882名年龄在20-44岁之间的成年人，过敏原特异性IgE水平的唯一性别差异(其中3个被测试)是室外过敏原，草，女性比男性低。67此外，在同一项研究中，男性的总IgE高于女性，但只有1%的变化是由吸烟引起的。然而，吸烟增加了对室内尘螨的敏感风险，但降低了对草和猫的敏感风险，这是这些关系复杂性的另一个例证。这些和其他类似的结果导致这些作者建议在流行病学研究中放弃使用“特应性”的定义，即“对一种或多种过敏原存在特异性IgE”，以解决病因相关性。他们指出，使用这一定义可能会掩盖特定过敏原与所提出的危险因素之间的关联，从而产生误导性的结果，特别是当特异反应被视为混杂因素或解释变量时。67吸烟与IgE相互作用的机制尚不清楚。70
怀孕期间的免疫状态(胎儿和母亲)和早期生命事件的重要性
怀孕涉及两个生理过程，一个是胎儿的生理过程，一个是母亲的生理过程。胎盘是大多数血液成分的屏障，然而胎儿和母亲在免疫上非常接近，IgG从母亲转移到胎儿是怀孕的自然特征。在怀孕期间，母体免疫系统和生殖系统之间似乎也存在双向的相互作用，母体免疫系统增强或抑制胎儿胎盘单位的发育，胎儿胎盘单位将母体免疫从细胞介导转向增强的体液反应性。76因此，由于羊膜和胎盘产生的细胞因子，胎儿的免疫环境倾向于Th2类型的免疫反应，如果这种免疫状况没有及时发展，很可能发生自然流产。54，74，76来自特应性过敏症母亲所生婴儿脐带血的T细胞也被证明对母亲在怀孕期间接触的空气过敏原和食物过敏原有反应。54，77 - 80许多细胞因子受雌激素水平的控制，因为它们在怀孕期间增加，雌激素对胎儿/母亲免疫系统的多重影响已被证明。81胎儿的性别是否会影响这些关系似乎还没有研究过。
产前、围产期和早期生活事件似乎对婴儿免疫系统的规划至关重要，在此期间，婴儿的免疫系统徘徊在Th2和Th1对常见过敏原的反应之间，也就是说，在特异反应和哮喘表型的发展之间。72，74，79，82除了过敏性疾病的家族史，母乳喂养、有年长的兄弟姐妹、儿童早期感染(呼吸道和/或肠道)复发以及某些疫苗和接种(如卡介苗)与儿童过敏和/或哮喘风险的降低有关，研究调整了年龄、次样本、吸烟和季节。54，74，79，83 - 87相比之下，城市化和/或移民，特别是如果它涉及采用“西方化”的生活方式，则与过敏性疾病(如哮喘)的增加有关。81，88 - 90这些关系中的性别和/或性别差异似乎没有得到检验。母亲对胎儿免疫系统的编程也可以解释母亲对父亲过敏对儿童过敏和哮喘后期发展的更大影响。54只有一项研究对母亲在胎儿免疫编程中的性别差异进行了评论。在一项针对底特律777名新生儿的研究中，新生儿女婴的母亲哮喘史与脐带血IgE升高之间存在关联，而男婴则没有。91
气道行为的激素决定因素
尽管埃利斯在100多年前引用的证据表明，女性的气道表现出第二性征，尽管早在1912年，哈塞尔巴赫就认识到孕激素在推动妊娠过度换气中的作用，92激素因素在气道行为中的作用仍然知之甚少。4，5然而，有令人信服的证据表明，在妇女的整个生育过程中，她的气道受到性激素周期性变化的影响，这些变化与昼夜节律有关，与月经周期和口服避孕药的使用有关，与怀孕有关，与更年期和绝经后激素替代疗法有关。4这些激素因素对女性气道行为和通气功能的影响有时似乎有利，有时则不然。许多关于气道行为的激素决定因素的研究都是在患有轻度至中度哮喘的妇女中进行的。然而，Ott在1890年对健康受试者的经典研究报告，2生理学家的早期研究92最近的几项研究将无哮喘的女性作为参照组。并不是所有最近的研究都能区分自然周期和口服避孕药妇女经历的周期。
昼夜和月经波动和口服避孕药的使用
呼吸道对组胺、乙酰胆碱和室内尘螨过敏原的反应性发生昼夜变化，白天活动的个体的呼吸道在中午时反应最低，在午夜时反应最高。这些波动可能超过100%。93虽然在06.00至18.00小时之间女性的波动幅度可能略大于男性，在18.00至03.00小时之间女性的波动幅度略小于男性，但似乎没有重大性别差异。皮肤对组胺和特定过敏原的反应也显示出明显的昼夜节律和月经周期变异性。93
在非哮喘妇女中，与月经周期的卵泡期相比，黄体期对给定工作负荷(和给定摄氧量)的通气需求增加了30%左右。94在一项对12名非哮喘受试者的研究中，跑步运动已被证明与运动后血浆皮质醇浓度的显著上升有关。95此外，在非哮喘妇女经前或经周期间进行呼吸量测量2可降低气体传递系数96而峰值过期一氧化氮(NO)(内皮衍生放松因子生物活性的标志)的水平，已被证明约为周期中期的一半。97然而，在大多数关于月经周期内气道对乙酰胆碱反应性的研究中，变化很小，报告为不显著。94，98 - 101此外，在非哮喘妇女和哮喘妇女的病例报告中，茶碱清除率在黄体期明显高于周期的卵泡期。102在对非哮喘妇女的其他研究中，淋巴细胞β2(β肾上腺素能受体2-AR)密度和气道对腺苷酸(AMP)挑战的反应性已被证明增加，并且在卵泡期给予外源性孕酮(不是雌激素)以上调β2-AR密度在黄体期与卵泡期比较。104相比之下，在哮喘妇女的研究中β减少2-AR密度在黄体期已被报道，而在卵泡期给予外源性孕酮(不是雌激素)反而降低了β2-AR密度和循环AMP气道反应性。104最后，年龄也可能在决定激素对β的影响方面发挥作用2肾上腺素的反应。在年轻女性中β呈矛盾的下调2-AR已经演示过。101在围绝经期和绝经后妇女减弱黄体期孕激素的生产105 - 107无卵周期可能与β的缺失有关2-AR在经前或围月经期，是哮喘妇女易感亚组经前哮喘加重的因素。107
许多哮喘妇女经前哮喘加重(在一些研究中高达40%)101，105 - 109)可能会很严重，甚至会危及生命110致命病例通常报告在其生命的生殖期开始和结束时。105 - 107在美国的一项研究中，182名哮喘妇女因哮喘而去急诊室的频率在经前阶段比排卵前、排卵周或排卵后阶段更高。111在美国另一项对221名哮喘妇女的研究中，29名(13%)报告说生殖因素是她们哮喘的诱因，但与上一项研究相比，在排卵前(卵泡)期急诊室就诊的频率高于周期的其他阶段。112在57例哮喘妇女的病例系列中，经前哮喘的其他决定因素包括痛经、哮喘严重程度、支气管反应的存在和水平。108在对经前哮喘症状加重的妇女的研究中，气道对乙酰胆碱的反应通常会降低113 - 115但也不总是这样101也就是说，刺激浓度会导致FEV下降20%1(电脑20.)减少-在黄体中期(约第21天)和FEV1在黄体期晚期(约24天)，峰值流速通常下降约10%。101，109，114在分别有11名和14名哮喘妇女的两个病例系列中，通过回顾她们使用视觉模拟量表和/或峰值流量测量记录症状的每日日记卡，即使在那些之前没有意识到任何周期相关变化的患者中，经前哮喘症状的加重也很明显。One hundred.，109在其中一个研究中109雌二醇的使用与哮喘症状和呼吸困难指数评分的改善有关，但似乎与β无关2肾上腺素能受体密度。此外，哮喘妇女在月经周期的黄体期高碳酸盐化学敏感性增加116他们的肾上腺皮质对运动压力的反应也可能受损。95服用口服联合避孕药的哮喘妇女在气道反应性和峰值流量变异性方面也表现出较弱的周期性变化，这与抑制性激素正常黄体期上升有关，而非哮喘妇女没有服用口服联合避孕药。115
经前哮喘症状加重的机制显然是复杂的，仍然知之甚少。101，117非哮喘妇女在月经周期黄体期呼出一氧化氮水平升高的观察97提示经前哮喘与气道炎症增加有关。117 - 119提出的另一种机制是消除β的周期性变化2肾上腺受体调节见于经历正常周期的非哮喘女性，103，119有证据表明，口服避孕药可以控制这些周期性变化，115促性腺激素释放激素类似物(GnRH)110或者通过雌激素来减弱病情稳定的哮喘妇女经前对磷酸腺苷的反应。119其他机制可以解释与月经前和月经周孕酮突然下降相关的哮喘加重，包括平滑肌收缩力下降，微血管泄漏，免疫抑制活性的改变，以及孕酮可能的支气管扩张作用。101，117目前对这些和其他机制的研究表明经前哮喘症状加重97，109，117，119，120希望将提供制定标准治疗准则和规程所需的资料。117
在一篇题为“哮喘是一种内分泌疾病吗?”81一个有趣的假设是，母亲停止口服避孕药后雌激素水平的紊乱可能是导致20世纪下半叶工业化国家儿童和成人哮喘患病率上升的因素之一，因为这些国家采取了伴随所谓的“西化”生活方式的社会文化变化。在哮喘发病率也在上升的工业化国家，121 - 124与城市化相关的其他环境因素通常被认为更为重要——例如，在埃塞俄比亚，农药的暴露就被牵涉其中。124
怀孕
怀孕伴随着肺和胸壁力学的变化，92，125转移因子逐步增加，稳定在大约26周，125休息和努力时的换气增加归因于孕激素水平的升高。92然而，在整个怀孕期间，流量峰值似乎保持稳定。126在怀孕期间，哮喘可能保持不变，也可能有所改善，也可能以大致相同的比例恶化。127 - 132例如，在美国的一项研究中，330名哮喘妇女前瞻性地使用症状日记卡进行管理，这些比例分别为33%、28%和35%。13036周后，大多数女性的哮喘症状不那么频繁，也不那么严重。在怀孕期间哮喘症状恶化的妇女，这种情况通常发生在29至32周之间。芬兰的一项研究也报告了类似的发现，该研究对198名哮喘妇女进行了妊娠跟踪，将控制症状所需的哮喘药物的变化作为严重程度的标志，131在加拿大的一个病例系列中，20名患有哮喘的育龄妇女积极寻求怀孕，其中methacholine挑战被用作哮喘严重程度的标志。127在芬兰的另一项对504名哮喘孕妇的研究中，急性发作更有可能发生在17到24周之间。131在一例报告急性严重难治性哮喘在怀孕的前三个月，19岁的妇女，堕胎后迅速改善。129
在上述引用的研究中，没有一项报告胎儿的性别，显然也没有考虑到胎儿性别对母亲怀孕期间哮喘症状的潜在影响。然而，在伦敦进行的一项研究中，34名患有哮喘的孕妇通过日记卡进行了研究，132在怀孕期间，男性胎儿的母亲哮喘症状有减轻的趋势，而女性胎儿的母亲哮喘症状则有增加的趋势。132因此，8名女性报告说她们的哮喘有所改善(其中8名胎儿是男性，没有一例是女性);12人报告说他们的哮喘加重了(4人的胎儿是男性，8人是女性)，14人在怀孕期间哮喘没有变化，6人的胎儿是男性，8人的胎儿是女性。132尽管人们认识到女性性激素似乎在哮喘中起着重要作用，尽管女性在怀孕对哮喘的影响方面存在差异，尽管胚胎的男性化随怀孕而发生，并且在怀孕期间，母体免疫系统和生殖系统之间似乎存在双向相互作用，胎儿免疫系统将母体免疫重定向为增强“体液”反应，胎儿性别是否以及如何影响母亲的哮喘，这个有趣的问题似乎没有引起多少研究兴趣。
气道行为的环境和社会文化决定因素及其与生物决定因素的相互作用
与影响气道行为的生物(尺寸、免疫和激素)决定因素的性别差异相反，这些决定因素贯穿人类一生(尽管强度不同，有时在不同年龄具有相反的影响)，环境因素4，5，135 - 141而且社会文化因素142 - 144在人生的某些时期，影响气道行为的因素在两性之间可能具有可对比性——例如，童年早期的家庭暴露和社交——而在其他人身上则不同——例如，成年初期的工作暴露和社会压力。4，5此外，环境和社会文化因素对呼吸道行为的性别差异(或相似性)的影响可能因社区、文化和国家而异，因为环境因素依赖于城市化和工业化水平等因素，而社会文化因素依赖于女性吸烟的可接受性，以及她们参与商业、娱乐、体育、体育、体育、体育、体育、体育、体育、体育、体育等因素。以及他们所居住社区的体育生活。5也有越来越多的证据表明，在气道疾病的临床表现中，生物决定因素与环境和社会文化因素相互作用(与效应修正)，特别是在呼吸道症状的感知、报告和解释方面。4，5
环境因素
在工业化国家，男女共同的暴露包括烟草烟雾环境暴露或被动吸烟和饮酒(通常女性的经历频率分别高于男性和低于男性)。4，5就主动吸烟而言，不仅性别之间的比率不同，而且随着少女和女性主动吸烟率的上升和少年男孩和男性主动吸烟率的下降，这些差异可能会发生变化。5其他男女共同面临的风险包括饮食和营养(例如，在童年时期的家庭环境中)，而在青春期和成年早期，饮食可能再次出现分歧，只有在配偶和伴侣成年后才会再次趋于一致。4，5例如，社会经济因素和对社区和工作场所空气污染的环境暴露可能显示出类似的趋势。
女性也比男性更有可能影响家庭环境，例如，在决定饮食和营养方面，以及在保持家里没有灰尘和其他潜在的过敏原方面。4，5出于同样的原因，她们比男性更有可能接触到溶剂、家庭清洁材料、个人卫生和美容产品。女性也更有可能暴露在潜在的有害污染的二氧化氮(NO2)，从煤气灶和指示灯，以及年幼的孩子在家里。137 - 139，141另一方面，与男性相比，女性较少遭受与休闲或家庭装修活动相关的有害接触——例如，焊接烟雾、异氰酸酯的使用、木尘和木胶——以及在蓝领工作或重工业工作中遭受的接触。140还有一些证据表明，女性对这些职业暴露的感知和报告水平低于男性。143
除了在暴露于可能对气道行为有害的环境方面存在性别差异外，越来越多的证据表明在生物反应方面存在性别差异磁化率-例如接触烟草烟雾、刺激物和过敏原。4，5，136，145 - 149在烟草暴露的情况下，这可能在一定程度上是方法上的150这在一定程度上也暗示了性别和吸烟之间的相互作用。还有一些证据表明，在年轻女性中，烟草影响的目标结构是肺血管系统，而在年轻男性中，则是他们的气道。135其他潜在的偏倚来源和低估对女性影响的原因有:(1)由于“健康”吸烟者效应而产生的选择偏倚，其结果是那些呼吸道无法维持习惯的人仍然不吸烟151；(2)信息偏差，尽管报告的男性和女性吸烟水平可能相似，但被动吸烟的混淆效应在分析中并不总是考虑到女性的吸烟水平可能高于男性4，150；(3)由于观察到女性报告的气道功能障碍症状(如呼吸短促伴喘息)可能与男性报告的相同症状引起的诊断不同而引起的诊断偏倚。5，152此外，从流行病学研究中得出的关于呼吸道行为的性别差异的推论，在很大程度上取决于不吸烟(参考)群体的构成，而这反过来又取决于“非吸烟者”的定义以及女性不吸烟和男性不吸烟的原因(可能非常不同)。147，148例如，在表现出“西化”生活方式的社区中，由于参加竞争性或商业化体育运动而被迫戒烟的年轻女性可能比年轻男性影响更少;在其他社区，妇女不吸烟的压力可能是出于宗教原因。
这些潜在的性别偏见的运作也可能对研究推论产生不同的影响，这取决于研究结果和研究问题。同样，在烟草暴露的情况下，如果研究结果是肺功能测量或气道反应性测量，那么由于“健康”吸烟者效应而产生的选择偏差可能会减少对成年早期环境暴露反应的性别差异的估计。如果研究结果是一种症状，那么由于被动吸烟的混杂效应，对烟草接触反应的性别差异也可能被低估，被动吸烟的女性通常多于男性。如果这项研究结果是一个诊断报告,如果吸烟习惯考虑达成诊断,然后结果诊断偏差可能会导致在报告哮喘和慢性阻塞性肺病的女性比男性,低估,而不是过高的吸烟的作用在女性哮喘的起源,比低估和高估,而在《创世纪》中的角色的男性肺气肿。换句话说，这些影响性别比较的各种偏见的运作可能解释了为什么烟草暴露易感性是否存在性别差异这一重要问题仍然存在争议。4，5
社会文化因素
社会文化因素被认为在呼吸短促、咳嗽、痰液产生和睡眠呼吸障碍(包括打鼾)等呼吸症状的认知、报告和诊断解释方面的性别差异中发挥作用，除呼吸短促外，女性报告的所有症状都比男性少。4，153呼吸短促是与呼吸功能受损相关的症状，也是COPD和肺气肿的临床特征，152在以人口为基础的研究中，女性的报告频率是否始终高于男性142，154 - 157尽管在大多数工业化国家，45岁以上男性的慢性阻塞性肺病死亡率一直高于女性。158患病率159此外，休假时间的比例也呈现出同样的性别差异。虽然环境暴露的性别差异可能导致报告某些症状的性别梯度，但它们无法解释按FEV水平计算的年龄标准化呼吸短促报告率的性别差异1如图所示1该研究基于一项名为“污染Atmosphérique和呼吸道影响编年(PAARC)”的研究数据，该研究在法国7个城市开展，涉及2万多名年龄在25-59岁之间的成年人。4，160，161在那个研究中，如图所示1显示，尽管呼吸短促的报告率随着FEV水平的增加而下降1在所有FEV水平的男性和女性中都有类似的情况1女性的报告率高于男性，这种差异可能是由于对呼吸短促的感知造成的。在对吸烟、职业暴露、教育水平、肥胖和FEV等潜在混杂因素进行标准化后，这些性别差异不仅仍然存在，而且还增加了1的水平。4
报告的呼吸短促与FEV关系的性别差异1．报告的呼吸短促发生率(%)作为FEV的五分位数的函数1．根据1975年在法国7个城市进行的PAARC(污染Atmosphérique et chronques)人口调查所收集的数据，调查对象约为2万名25-59岁的成年人，不包括报告的呼吸或心脏疾病受试者。FEV的五分位数1考虑到年龄，对男性和女性分别进行了定义。摘自考夫曼和贝克莱克4与许可。
呼吸系统症状感知、报告和解释方面的性别差异
气道行为的生物学决定因素(与性别有关)与环境和社会文化决定因素(与性别有关)之间的相互作用是复杂的，它们对个体受试者及其医疗保健提供者如何感知、报告和解释症状的影响也是复杂的。4，5一方面，越来越多的证据表明，女童和妇女比男童和男子更容易受到烟草烟雾的影响5，136，145，146，148但是，另一方面，也有越来越多的证据表明，在感知、报告、解释(个人和医疗保健提供者)以及在气道功能障碍和疾病的症状管理方面被解释为社会文化差异的因素可能具有生物学基础。4，5
性别在认知上的差异呼吸困难也许是环境、社会文化因素与生物因素相互作用的复杂性的最令人信服的例子。例如，女性对呼吸功能改变的感知可能比男性更敏感，但不那么具体，这是由于她们的气道功能在整个生育期受到周期性激素变化的影响(特别是孕酮及其对微小通气的刺激作用)。由此可见，呼吸困难是生活质量量表的一个关键因素，162可能被妇女视为比男子更全面的健康指标。抑郁等心理因素也与呼吸道症状的报告有关142尽管心理状况报告率的性别差异似乎尚未得到检验。此外，在崇尚竞技体育或商业化体育的文化中，女性报告呼吸短促的文化可能比男性更容易被接受。
相比之下，文化因素似乎在较低的报告率中更为重要痰生产女性比男性多。例如，在基于人口的PAARC调查中4对于“您平时带痰吗?”的问题，如果有否定回答，系统地提出了“吞痰”的问题。当粘液分泌增加被定义为对任何一个关于痰的问题回答“是”时，只有15%的粘液分泌男性报告吞咽痰，而女性有41%。咳嗽反射敏感性也可能存在性别差异，这反过来可能会影响对痰的感知。163
还有证据表明，医生对慢性气道疾病相关症状的诊断解释存在性别差异。4，5，152在亚利桑那州图森市开展的一项基于社区的研究中，对8年多来记录的361例阻塞性肺病(哮喘、肺气肿和支气管炎)新病例进行了分析，哮喘诊断最常分配给年轻受试者，肺气肿诊断给老年受试者，慢性支气管炎诊断在所有年龄组中或多或少地平均分配。152此外，在老年受试者中，所有症状(喘息、呼吸困难和伴有喘息的呼吸短促发作)经常与所有三种诊断相关。然而，大多数报告肺气肿的受试者为男性，大多数报告哮喘和慢性支气管炎的受试者为女性，这表明在医生诊断中存在性别偏见。最后，阻塞性睡眠呼吸暂停的男女比例，最初根据主要的临床研究估计为8:1，在以人口为基础的研究中已被证明为2:1。153造成这种差异的原因是女性不愿意报告打鼾或寻求医疗建议。对于女性打鼾率较低的报道，也可能有生物学上的解释，这与她们的口咽和上呼吸道更稳定有关，并归因于女性激素(可能是孕激素)对金舌肌活动的影响。153
人类寿命中阻塞性气道疾病表现的性别差异
上述气道行为中与年龄相关的性别差异在多大程度上解释了气道疾病临床表现中的性别差异，这些疾病也随着人类寿命的变化而变化?这些都记录在死亡率统计中，4，7，158，164发病率的数据,164 - 168在基于人群的流行病学研究中，使用了各种气道疾病的标记，63，64，169 - 174这里对这些进行回顾，以解决提出的问题。
所讨论的气道疾病以及用于定义和/或描述和/或诊断的标准175 - 184如下。哮喘通常用临床标准定义为“一种以气流限制为特征的疾病，在治疗后自发可逆或可逆”175；目前的定义还将哮喘的潜在机制描述为“一种由许多细胞发挥作用的气道慢性炎症性疾病”。在易感人群中，这种炎症引起的症状通常与广泛但可变的气流限制有关，至少部分可逆，可以自发或通过治疗。炎症导致呼吸道对各种刺激的反应性相应增加。”178慢性支气管炎通常定义为慢性或复发性支气管分泌过多，并描述其主要症状，痰的产生。175，176肺气肿通常用解剖或病理标准来描述175作为"终末细支气管远端空气空间永久性增大伴壁破坏且无明显纤维化"175，185最近，使用成像标准。180慢性阻塞性肺病(COPD)被定义为一种以“存在与气流阻塞相关的慢性支气管炎或肺气肿;气流阻塞可伴有气道多动，部分可逆转。”175，185在流行病学研究中，COPD通常被描述为肺功能缺损，或FEV降低1水平(横断面研究)176，184，185或FEV加速1衰退(纵向研究)。6，176，179
与许多其他临床综合征一样，COPD的临床特征与肺气肿、慢性支气管炎和哮喘的临床特征有相当大的重叠。152，182，185然而，慢性阻塞性肺病一词继续被临床医生广泛使用，也许是因为它允许在个别病例中对气流限制和气道高反应性的可逆性程度表达不确定性，也许是为了表明他们认识到被称为慢性非特异性肺部疾病自然史的荷兰假说所体现的诊断连续统。181另外，考虑到气道高反应性(1)被认为是哮喘气道功能障碍的主要标志，178，182(2)可能是COPD发展的一个因素，6，179，185(3)在流行病学研究中，与最近一年的喘息一起被用来定义临床重要的当前哮喘，182气道反应性决定因素的性别差异将被单独考虑。
气道反应性
对非特异性挑战的气道反应性(AR)被引用为遗传遗传特征与暴露于决定气道行为的不同环境因素之间复杂关系的表达的一个例子。183，186呼吸道高反应性(AHR)被定义为“气道的异常，使它们太容易太狭窄，182分别反映了对挑战的响应开始的阈值和响应的剂量-响应关系的斜率。在同一人群中，AHR的患病率高于哮喘症状和/或诊断的患病率。182，187由于缺乏普遍接受的哮喘临床定义，因此有人建议，对于流行病学研究，一个有用的定义和一个与哮喘临床诊断相一致的定义将是当前喘息和PD20.(FEV1)对组胺或甲胆碱累积剂量≤4 μmol的刺激反应。182
我们对AHR从婴儿期、儿童期、青春期到成年期和老年期的性别差异的演变分析也强调了气道行为的维度、免疫和激素决定因素之间的复杂相互作用，这取决于所检查的年龄/性别窗口。因此，一个主要问题是确定跨年龄/时间窗口的差异实际上是由于测试执行中的技术差异造成的程度。182，183，188 - 198技术上的差异包括激发剂的选择——例如，组胺，190，193，195醋甲胆碱,189，191，192，196 - 199腺苷酸115；如何给药——例如，通过ECRHS协议中的Mefar计量吸入器，63，197由DeVillbis喷雾器喷洒，193Wiesbaden Doppel吸入器装置，195怀特星云，191或者是压缩空气装置在婴儿体内驱动喷雾器188；以及接下来的吸入程序——例如，一次吸气，从功能剩余容量(FRC)到总肺活量(TLC)，同时屏气190，193比起几次缓慢的灵感192或者潮汐呼吸。191此外，在达到最大强制呼气的过程中，研究也存在分歧(儿童和成人是自愿指导的努力)190 - 192，194，195，197，198与婴儿胸腔和腹部周围的塑料外套突然加压强行呼气相比188）;FEV的下降1用于定义AHR(例如PD15在儿童193和PD20.在成年人中190，191，193，197 - 199）;挑战剂的最大累积剂量(范围，例如，从2.0毫克193到32.0毫克)。191虽然由于这些方法差异而产生的偏差会威胁到研究之间的比较，但它不太可能威胁到性别差异的研究比较，例如，我们的综述的主旨。
另一个可能更重要的问题是，如何在不同年龄/性别的比较中对肺和气道大小的差异进行标准化。188，192，200因此，与年龄较大的儿童相比，最初报告的婴儿气道反应性增加，似乎在很大程度上是由于吸入挑战时夹带的空气较少，因此对研究婴儿气道的给药剂量高于年龄较大的儿童。188同样，年龄较小的儿童与年龄较大的儿童的比较可能会因尺寸(身体、肺)和气道口径而混淆，196在性别内和性别之间的成年人中FEV的比较1, FEV1%预测，FEV1/FVC%均被用于肺大小和气道口径的标准化。191，192，198由于这些原因，在关于性别差异问题的研究和关于性别差异在人类寿命中的演变的研究之间，发现(及其解释)不同就不足为奇了。然而，当根据已经说过的关于气道行为的维度、免疫和激素决定因素在不同年龄/性别窗口方面的性别差异进行解释时，一定的一致性出现了。
在新生儿期，大小校正血流率较高188，196秸秆较低39相比于儿童早期(表1)．此外，在儿童时期，尽管女孩的气道尺寸较小，但她们对吸入刺激(如甲胆碱)或降低(如阿托品)气道张力的气道反应比男孩要小。193，196此外，在童年时期，女孩对深呼吸的反应是气道扩张，而男孩则没有，这种反应影响了他们较大的气道，可能也影响了他们较小的气道，因为表面活性剂似乎起了作用。33与这些发现相一致的是，在整个儿童时期，女孩的气道高反应性发生率也低于男孩。193，196到青春期，女孩和男孩的气道反应性水平都显著下降，尽管女孩仍然保留着气道肌肉张力水平较低的优势，尽管由于男孩在青春期的大气道增长更大而丧失了一些尺寸优势，即使在没有尺寸标准化的研究中也是如此。193在青少年研究中200，201性别差异将取决于研究人群的构成和已进入青春期的女孩(此时内分泌因素可能增加了她们的气道反应性)和男孩(肌肉发达对其有影响)的相对比例49与女孩相比，他们可能已经减少了他们的尺寸劣势)。
在成年期，呼吸道反应性的性别差异报告的一致性较低，其中一些可能是由于所研究的年龄窗口的差异——例如，如果在分析中没有将绝经前和绝经后的妇女分开。然而，一些(可能是大多数)研究，192，198，199，201，202包括一些没有标准化的肺大小，193发现女性气道高反应性的患病率高于男性;例外情况是，在一些研究中，女性的粗患病率高于男性，但在气道尺寸标准化后却发生了逆转。191，195特别有趣的是，观察到在气道高反应性的决定因素方面也存在性别差异，烟草接触涉及女性，而男性则涉及特异反应性。192，199，201总的来说，证据表明，女性的气道在生育期呈现周期性变化，在此期间，她们比男性表现出更高的气道高反应率，这表明她们的气道是表现出第二性征的器官。4气道反应性的性别差异机制尚不明确。例如，雌二醇被认为会影响乙酰胆碱的浓度、粘液分泌的质量、前列腺素的产生和β的密度1和β2肺中的肾上腺素受体。许多(虽然不是全部)影响气道行为因素的性别差异也可能是气道高反应性性别差异的决定因素。
哮喘
尽管有来自亚利桑那州图森市出生队列研究的证据203哮喘发生在出生后不久，其早期自然历史还没有很好地了解。204因此，尽管从出生到6岁的762名儿童中，有近一半在生命早期伴有下呼吸道疾病的喘息，但那些在6岁时出现持续喘息的儿童(因此很可能被临床诊断为哮喘)仅占研究人群的28%。204男性也是6岁时持续喘息的一个重要风险因素。
虽然哮喘的临床诊断通常不会在至少两岁之前做出，但从这一年龄到老年，已经观察到哮喘发病率的性别差异，这些差异在人群中是一致的，尽管它们在人类寿命的程度和方向上都有所变化。63，64，165，167 - 174这些性别差异在上文提到的PAARC大人口研究的人类寿命发病率数据中得到了很好的说明(图2)2)．160哮喘发病率见图2根据研究对象提供的关于哮喘发病年龄的问卷信息，以5岁为时间段。直到五岁，女孩的哮喘发病率还不到男孩的一半，这可以合理地解释为她们更有利的肺结构(反映在任何给定肺容量下，呼吸困难指数较低，呼气流速较高)，以及她们的流速(可能也包括她们的气道)对深呼吸的放松效果更敏感。是由于较低的气道肌肉张力和/或表面活性剂作用影响小气道通畅(表2)．在5 - 15岁之间，尽管女孩和男孩的哮喘发病率都下降了，但性别差异减小了，因为女孩的发病率下降得比男孩慢，这可能是因为小男孩的变态反应性生长模式让位于女孩的线性生长模式(表2)2)．随着女孩进入青春期并进入青春期，哮喘发病率上升，并在青春期结束时(PAARC研究中为15-19岁)160)，哮喘发病率的性别差异已不再明显或开始逆转。在妇女生命的生殖期(PAARC研究中的15-49岁)160女性的哮喘发病率高于男性，尽管女性在一生中都保持着更有利的肺结构(FEV1/FVC比男性高%;表格2)．在50岁到54岁之间(据推测，更多的女性处于绝经期)，这一比例正好相反。其他基于人口的研究，164，165包括那些关注年龄更有限的人(例如，童年170，204青春期，或者成年期159，171，172，174)，证实了PAARC研究中显示的年龄趋势，并与早期关于哮喘性别差异的综述大体一致。205，206在女性生命的生殖期，激素因素似乎是她的气道行为及其临床后果的主要决定因素，例如哮喘发病率。晚发性哮喘主要发生于女性167通常从更年期开始。在美国护士研究中167绝经后激素替代治疗增加了随后的哮喘风险，并且风险随着结合雌激素使用时间的增加而增加，再次提供了气道即使在绝经后仍对性激素有反应的证据。
人类一生中呼吸道疾病的性别差异根据PAARC(污染Atmosphérique et chronques) 1975年在法国7个城市对大约2万名25-59岁的成年人进行的人口调查收集的数据。根据哮喘发病年龄回顾性估计发病率。摘自考夫曼和贝克莱克4与许可。
慢性阻塞性肺疾病
据报道，大多数工业化国家的慢性阻塞性肺病死亡率存在性别差异，女性死亡率比男性低20-60%4尽管每10万人的绝对比率在不同国家之间有很大差异，但两者是一致的。158一旦因慢性阻塞性肺病住院，女性的死亡率低于男性。4另一方面，如果她们需要机械通气，她们的存活率已被证明低于男性。1731979 - 1985年期间，美国55岁及以上的男性和女性COPD死亡率增加，但性别差异减小，因为女性死亡率的上升速度快于男性。207这与女性烟草使用量的增加以及男性烟草使用量持平或下降相一致，并被归因于此。4加拿大也出现了类似的死亡率趋势。7加拿大慢性气道疾病的发病率也随着年龄的增长而增加，并表现出同样的性别梯度7与美国的数据一致。207根据荷兰人关于其自然史的假设，慢性气道疾病是宿主因素相互作用的结果，其形式是两种单独遗传的遗传倾向(发生过敏反应和发生气道高反应性)，受性别和年龄调节，与环境因素相互作用(首先是过敏原，其次是刺激物)，并通过气道炎症的共同途径作用。181表型表达范围从哮喘到慢性气流限制。一旦女性的累计吸烟暴露量与男性在过去几十年的累计吸烟暴露量相等，慢性阻塞性肺病发病率的性别差异是否会相等仍有待确定。
鉴于接触烟草烟雾的受试者人数众多，必须将吸烟形式的环境接触视为慢性阻塞性肺病公共卫生影响的主要决定因素，如果不是最重要的决定因素的话。然而，在工作中职业性接触灰尘和气体现在被普遍认为是慢性气流限制(即COPD)的原因之一，在某些接触和某些社区，其不良影响似乎与烟草使用相当。208此外，在许多工业化或正在工业化的国家，女性在工作中受到辐射的人数也不少(在一些社区高达40%)209)，在一些慢性支气管炎研究中，估计的归因风险高达20%，在一些慢性阻塞性肺病研究中，估计的归因风险高达30%，这与男性的归因风险估计相当。209现在有相当有力的证据表明，妇女对烟草的影响越来越敏感(见上文“环境接触”一节)，这有力地激励人们进一步开展这方面的调查，并以类似的方式解决其他环境接触问题。
人类一生中呼吸道行为的性别差异:临床、公共卫生和研究意义
肺大小、结构和功能的性别差异的临床意义(见表)1而且2)已被纳入儿科和成人呼吸医学的临床实践，以性别特定参考(预测)值的形式在全球临床肺功能实验室中使用。20，210，211这些参考值的主要作用是考虑到大小和年龄差异，在临床目的中，这些差异被视为噪声，即不感兴趣的变化来源，因为临床环境中感兴趣的信号是可归因于气道疾病和/或功能障碍的信号。211预测公式来源于数据的数学建模，这些数据通常是在为其他目的设计的基于人口的研究中收集的。在这些研究中，那些有症状或表现出其他疾病标志的人通常被排除在外，就成年人而言，吸烟者也被排除在外。为儿童，包括男孩和女孩，在从童年过渡到青春期的过程中提供大多数参考值的数据所依据的模型比在成年生活中发生的变化所依据的模型更为复杂。这不仅是因为青春期的开始、体细胞和肺生长的高峰和持续时间存在很大差异，而且还因为伴随青春期的体细胞和肺生长呈线性关系32以及人类发展本身的动态性质。37然而，当应用于五个欧洲国家独立收集的数据集时，一个避免了青少年身高生长突增和肺容量之间的相移的模型被证明是非常稳健的，这为一套单一的呼吸计值(FVC, FEV)预测方程的可行性提供了支持1，和FEV1/ FVC)。20.大多数模型在产生数据的人群特征的中间范围内运行得相当好:对于成年人来说，通常是年龄在30-50岁之间，女性为1.60-1.70米，男性为1.65-1.80米。这是因为大多数模型假设肺功能与年龄和身高呈线性关系，虽然这对于中间范围来说是大致正确的，但线性模型在年龄和身高这两个最常包含在预测公式中的决定因素的极端可能是不正确的。其结果通常是高估老年人的肺功能预测值，而低估年轻人的肺功能。
其他临床意义源于需要考虑在所考虑的每个患者的年龄/性别窗口中，气道行为(和气道疾病)的哪些决定因素占主导地位，并相应地关注病史。例如，在育龄妇女中，询问症状的周期性变化，即使患者尚未注意到，也可能对管理产生影响，就像了解哮喘患者怀孕期间胎儿的性别一样。在父母一方或双方都有哮喘家族史的家庭中，男孩可能比女孩更容易受到环境因素的影响。
就公共卫生影响而言，可能最重要的证据是，女孩(和妇女)的呼吸道对烟草的影响可能比男孩和男人更敏感，虽然证据还不充分，但具有启发性。问题马上就产生了，这种增加的易感性是烟草烟雾所特有的，还是非特异性的，因此可能适用于其他环境暴露，特别是与工作有关的暴露，这是一个重要的调查方向。除了提供更多证据表明有必要减少少女开始吸烟的习惯和/或降低其强度之外，这些性别差异表明，这些运动中使用的材料和宣传可能需要针对性别。
有几个研究意义，其中可能最重要的是，在描述性和病因学研究中，性别标准化应被分层取代，以便研究发生、危险因素和自然史(以及，对于女性，相关年龄/时间窗口)方面的性别差异。在用于改变气道行为的药物的临床试验中，不仅应该以性别特异性的方式进行分析，而且对于女性来说，在评估治疗结果时，应该考虑到其生殖史和当前状态的信息，即口服避孕药(绝经前)还是激素替代(绝经后)。
总结
- (1）
- 气管行为的性别差异贯穿人的一生。这些差异分别涉及与性别和性别有关的生物和社会文化/环境决定因素。这些气道行为的性别差异的生物学决定因素可以被描述为维(与结构/功能关系有关)，免疫,荷尔蒙．
- （2）
- 维的决定因素:与肺大小相关的气道尺寸和结构/功能关系的性别差异存在于人的一生中，其特征是女孩和女性在给定肺容量下的流速高于男孩和男性。这些差异在子宫内就存在了，早在一个月大的时候就已经表现出来，并从童年一直持续到成年。在青春期之前，男孩开始缩小他们在尺寸上的劣势，在青春期的女孩中，她们的气道相对于她们的尺寸(和空气空间)的增长比青春期的男孩要慢。然而，女孩的肺相对于男孩的肺保持着尺寸上的优势，并且这种优势会贯穿她们的整个成年生活。因此，尽管在整个成年期，女性的平均长度仍然比男性短，尽管成年女性的肺仍然比成年男性小，但相对于肺的大小，她们表现出的平均流速比男性高。
- （3）
- 免疫因素气道行为包括特异反应，可能是气道行为最重要的宿主决定因素。特异反应的表型生物标志物随着年龄的增长而不同。例如，皮肤测试阳性的获得——也就是说，随着年龄的增长，其患病率在两性中遵循相同的模式，从童年到成年早期的患病率更高，但女孩的患病率低于男孩。两性的患病率在20多岁时一致，在30多岁时稳定在一个较低的水平，此后在50多岁时都以加速的速度下降。此外，尽管人类寿命的平均患病率没有性别差异，但在那些对特定年龄的患病率进行了检查的研究中，育龄妇女的患病率高于同龄男子，但儿童时期女孩的患病率低于男孩，更年期后女性的患病率再次低于男性。相比之下，在人的一生中，总血清IgE水平存在性别差异，在所有年龄段，女孩和女性的水平始终低于男孩和男性。血清总IgE的演变也不同于皮试阳性的演变，在出生后的第一年最高，然后在30岁和40岁迅速下降到平均只有儿童时期一半的水平，此后速度更慢。然而，过敏原特异性IgE的性别差异不太一致。在一项针对成年人的研究中，唯一的性别差异是户外过敏原——草，女性的过敏原水平低于男性。除了过敏原暴露外，特异反应性生物标志物的决定因素(如兄弟姐妹和社会经济地位、主动和被动吸烟以及职业暴露)的性别差异似乎没有得到一致的研究。 There is no evidence of gender differences in the relationship of skin positivity with sibling status. Higher and lower total serum IgE levels have been found in non-smokers than in smokers although gender differences do not appear to have been examined. The mechanisms of interaction between most environmental exposures and smoking remain to be explained.
- （4）
- 荷尔蒙因素．在人类的一生中，女性的气道会对性激素及其周期性波动做出反应，这支持了一个多世纪前Havelock Ellis提出的假设，即气道是表现出第二性征的器官之一。这些波动对气道行为造成了一种变化模式，而男性气道则不受其影响。在胎儿和新生儿中，由于表面活性剂的产生更为成熟，女性气道(尤其是小气道)在气道通畅和相对大小方面比男性新生儿有优势。在童年时期，女孩的气道对非特异性挑战(如甲氧胆碱)的反应较弱，这在一定程度上是由于她们的尺寸优势。这种差异在青春期逐渐减小。随着女孩进入生殖期，她们的气道受到性激素周期性波动的影响，她们表现出经前变化，包括气道对乙酰胆碱的反应性增加，化学敏感性增加，特别是在运动时的通气需求增加，肺呼吸功能和转移因子降低。口服避孕药可改善这些周期性波动。在怀孕期间，母体和胎儿的免疫系统之间似乎存在双向的相互作用。例如，特应性过敏症母亲所生婴儿的脐带血中的T细胞对空气过敏原以及母亲在怀孕期间暴露的食物过敏原有反应。 Prenatal, perinatal and early life events also appear to be crucial in programming the fetal immune system as it hovers between the development or not of atopy and the asthma phenotype. During pregnancy the airways of the mother remain under the influence of her sex hormones, and there is also some evidence that the fetal sex hormones exert an influence on the mother's airway behaviour with her airways being less reactive if the fetus is male. After the menopause the level of airway reactivity decreases as does the risk of asthma, but this may reverse with hormone replacement therapy. Finally, despite the evidence that sex hormones influence many aspects of airway behaviour, the underlying physiological mechanisms remain poorly understood and the clinical implications poorly defined. Hormonal factors are probably the most important determinants of airway behaviour in women throughout their adult life and are probably the main determinants of the gender differences in the manifestations of chronic airway disease during their reproductive years.
- （5）
- 环境和社会文化决定因素．气道行为的环境和社会文化决定因素的性别差异在人类的一生中都在起作用，但其强度不同，有时在不同的年龄产生相反的影响。在儿童时期，环境暴露可能是共同的，因此女孩和男孩的环境暴露是相似的;在青少年时期，他们可能会有所不同，但他们可能会在成年后再次汇合。气道行为的环境决定因素中的性别差异可能部分是生物学原因——例如，由于烟草烟雾的目标结构不同(女孩的肺血管和男孩的气道)——和/或部分是因为所经历的环境暴露的性别差异，和/或因为这些暴露引起的生物反应(例如呼吸道症状)的感知、报告和解释方面的性别差异。对于烟草烟雾等环境暴露，方法上的差异(部分是由于不吸烟参照组的结构差异)可能导致低估了(直到最近)女性比男性更容易受到其不良健康后果的影响。社会文化决定因素显然在感知、报告和对呼吸道症状的诊断解释方面的性别差异中发挥作用;例如，在文化上，承认女性呼吸短促似乎更容易被接受，而在男性中，承认痰的产生和睡眠呼吸障碍，包括打鼾。此外，对于给定的FEV1在以人口为基础的研究中，女性报告呼吸困难的比率始终高于男性，这证明了女性与男性对呼吸困难的感知存在生物学差异。其原因是推测性的;例如，女性对呼吸困难的感知可能是由于她们的气道在整个生殖过程中受到激素波动的影响和反应。
结论
呼吸道行为受到与性别相关(生物学)以及与性别相关(社会文化)的决定因素的影响。对这些关系的认识提供了一个框架，在其中解释呼吸道疾病临床表现中的性别差异，这些疾病也发生在人类的一生中。如果从局限于有限年龄/时间窗口的研究中得出关于性别影响的概括性结论，不仅不恰当，而且可能具有误导性。无论是描述性的、病因学的还是评估性的，了解气道行为和气道疾病表现中的这些性别差异对临床和公共卫生实践以及研究都很重要。在所有这些领域中，不应将性别“标准化”，而应始终考虑性别和性别对气道行为的不同影响，气道行为中这些性别差异对急性和慢性气道疾病发生的后果应成为调查的目标。
致谢
作者希望感谢David V Morris博士对激素决定因素一节的评论，Bruce Mazer博士对免疫决定因素一节的评论，以及Danielle Bastien女士对文本准备工作的帮助。
参考文献
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵