摘要
识别一种预测吸入糖皮质激素(ICS)反应的生物标志物将有助于评估ICS在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的风险/收益情况,并指导治疗。
ISOLDE研究随机抽取了751例患者(平均支气管扩张剂后1 s的用力呼气量(FEV)11.4 L: 50%预测正常),丙酸氟替卡松500 μg,每日2次或安慰剂,持续3年,FEV无差异1治疗间的下降率(p=0.16)和丙酸氟替卡松的中位加重率显著降低与安慰剂(p = 0.026)。我们通过基线血嗜酸性粒细胞计数重新分析了ISOLDE结果,以研究嗜酸性粒细胞水平是否预测ICS获益。
嗜酸性粒细胞<2% (n=456)的患者支气管扩张剂后FEV发生率相似1以丙酸氟替卡松为安慰剂,下降(-2.9 mL·年−1;p = 0.688)。当嗜酸性粒细胞≥2% (n=214)时,下降速率降低33.9 mL·年−1用丙酸氟替卡松与安慰剂(p = 0.003)。丙酸氟替卡松对ICS的加重率降低与嗜酸性粒细胞<2%组与≥2%组相比,安慰剂组较高;两组治疗中,首次中度/重度加重的时间没有差异。
基线血嗜酸性粒细胞计数≥2%确定一组FEV下降速度较慢的COPD患者1当使用ICS治疗时:现在有必要对这一假设进行前瞻性测试。
摘要
血液嗜酸性粒细胞水平表明COPD患者在使用ICS治疗时肺功能下降的速度较慢http://ow.ly/X6HyJ
简介
慢性阻塞性肺病(COPD)的特点是气流持续受限,虽然可治疗,但通常是渐进性的[1,2].吸入糖皮质激素(ICS)和长效β治疗2-激动剂(LABA)支气管扩张剂改善肺功能和生活质量,并降低中/重度COPD患者病情加重的频率[1,3.- - - - - -5].然而,含ics的方案与COPD患者肺炎风险增加相关[6- - - - - -8].识别一种有助于预测ICS反应的生物标志物将有助于评估COPD患者ICS的风险/收益比,并协助临床医生选择治疗方案。
丙酸氟替卡松是一种每日两次的ICS,用于COPD维持治疗,与LABA支气管扩张剂联合使用[1].在为期3年的ISOLDE研究中,丙酸氟替卡松单药治疗与安慰剂进行了比较,该研究是一项双盲、安慰剂对照试验,旨在测试ICS对中/重度COPD疾病进展的影响[9].下降速度(mL·年)差异无统计学意义−11 s内支气管扩张剂后用力呼气量(FEV1丙酸氟替卡松与安慰剂(主要终点:p=0.16),但丙酸氟替卡松的次要终点中位年加重率显著降低与安慰剂(0.99与1.32年1分别;减少25%;p = 0.026)。然而,在ISOLDE的8周磨合期间(24%的合格患者)和双盲治疗期间(43%的丙酸氟替卡松;53%安慰剂)。
两项小型研究表明,当糖皮质激素治疗滴定至痰中嗜酸性粒细胞计数正常化时,严重COPD加重的风险降低[10,11].痰中嗜酸性粒细胞计数高与FEV有关1对全身皮质类固醇的反应[12,13],但从技术上讲,痰中嗜酸性粒细胞的评估比血液嗜酸性粒细胞的分析更难进行,而且并不总是成功的[14].因此,评估血液嗜酸性粒细胞水平可能是一个实际的替代痰评估。COPD患者血液和痰中嗜酸性粒细胞计数存在相关性,白细胞总数的差异计数≥2%对诱导痰中嗜酸性粒细胞升高具有90%的阳性预测价值[14].血液嗜酸性粒细胞计数≥2%与中度/重度加重风险增加相关[15- - - - - -17],高嗜酸性粒细胞计数和哮喘患者在晚年因COPD死亡率增加[18].然而,嗜酸性粒细胞与肺功能下降(FEV1)在接受ICS治疗的患者中未见报道。
我们假设,基线血嗜酸性粒细胞计数与肺功能下降速率相关,如果基线嗜酸性粒细胞计数较高的患者接受ICS治疗,肺功能下降速度会减慢。为了验证这些观点,我们对来自ISOLDE研究的数据进行了回顾性分析,使用血液嗜酸性粒细胞临界值<2%与≥2%为患者分类标准。
材料与方法
ISOLDE研究综述
ISOLDE研究设计已在前面描述过[9].符合条件的患者年龄为40-75岁,目前或以前患有中度/重度COPD和支气管扩张剂后FEV的吸烟者1≥0.8 L,但≤预测正常值的85%。服用ICS和/或口服皮质类固醇的患者必须在进入8周磨合期之前停止这些治疗。在研究期间,laba是被允许的。然而,该研究早于长效吸入支气管扩张剂的广泛使用,在安慰剂和丙酸氟替卡松治疗组中,只有6%的患者继续使用沙美特罗进入随机治疗期,没有人服用噻曲芬;另有2%和1%的患者在治疗前停用沙美特罗。
如果患者有FEV,则排除1对沙丁胺醇400 μg的反应超过预期正常水平的10%,在共病或使用β受体阻滞剂的情况下,他们的预期寿命<5年。该方案由每个中心的当地伦理委员会批准,患者提供书面知情同意。符合条件的患者进入8周的适应期,然后随机服用500 μg丙酸氟替卡松,每日2次,或安慰剂,每日2次。基线嗜酸性粒细胞计数作为开始研究治疗前获得的最后值(在线补充表S1)。大多数患者(如果他们同意并且没有禁忌证)进行了为期2周的口服强的松试验(0.6 mg·kg)−1·天−1),然后在双盲期开始治疗。所有患者均给予沙丁胺醇200 μg、异丙托溴铵80 μg缓解症状。在为期3年的双盲阶段,患者每3个月到一家诊所进行一次肺活量测定,记录病情恶化和安全性评估。
主要终点为下降(mL·年)−1)在FEV1使用支气管扩张剂后3-36个月的数据(基线作为协变量,是在强的松前第4周和第8周测量的平均值)。次要终点包括急性加重率(由治疗使用和/或住院定义)、健康状况变化、因呼吸道疾病和不良事件而停药。本研究是在临床试验数据登记引入之前进行的。
根据嗜酸性粒细胞水平分析ISOLDE数据
这是对ISOLDE初步分析患者资料的回顾性分析。在筛查时、8周磨合结束时、每年研究治疗后和早期停药时测量血液嗜酸性粒细胞水平。与以往报告一致[14],根据双盲治疗期开始前的最后一次嗜酸性粒细胞计数(≥2%或<2%)对患者进行分类(如预先指定的分析计划所述)。
主要结果是FEV的下降速度1(支气管扩张剂前/后)在每个亚组中使用3至36个月的数据(与原始ISOLDE分析相同)。次要结局为中度和重度急性发作的首次时间和年发生率,支气管扩张剂使用前和使用后的FEV1包括治疗期间的加权平均值、ICS对嗜酸性粒细胞计数的影响、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分较基线的变化[19],以及按嗜酸性粒细胞亚组划分的不良事件(包括报告为不良事件的肺炎患者比例)。
FEV的下降速率1随着时间的推移,对每个嗜酸性粒细胞亚群分别使用随机系数模型进行分析,并使用FEV1作为响应变量。固定效应包括年龄、性别、基线FEV1、治疗组、时间。受试者的影响是随机的。对<2%和≥2%嗜酸性粒细胞亚组的处理之间的斜率差异进行点估计和95%置信区间的处理之间的相互作用。FEV分析1采用混合模型重复测量(MMRM)方法进行。FEV治疗差异的点估计和95% ci1每天根据每个嗜酸性粒细胞亚群生成。这是对FEV的单独分析1它提供了每次诊所就诊的治疗差异估计。使用Cox比例风险模型分析从时间到首次中度或重度加重的情况,协变量包括治疗组、性别、FEV1%预测基线,嗜酸性粒细胞亚组和嗜酸性粒细胞相互作用治疗。鉴于统计分析的进展[20.],使用假设负二项分布的广义线性模型分析中度和重度急性加重的年发生率,其中响应变量是每个受试者在治疗中经历的中度和重度急性加重的数量,使用与首次急性加重时间分析相同的协变量。使用MMRM方法进行SGRQ总分分析,并使用随机系数模型评估从6个月(第一个治疗时间点)开始的健康状况下降率。在第12、24和36个月时,通过拟合MMRM模型比较治疗组之间的嗜酸性粒细胞。所有分析均在HARP (Harmonisation of Analysis & Reporting Program)中进行;GlaxoSmithKline, Brentford, UK)环境使用SAS版本9.1.3 (SAS, Cary, NC, USA)或更高版本。
结果
患者性格和基线特征
ISOLDE研究中患者的完全倾向(n=751)此前也有报道[9].患者被随机分为丙酸氟替卡松组(n=376)或安慰剂组(n=375);丙酸氟替卡松组370例患者和安慰剂组368例患者的基线嗜酸性粒细胞计数可用(图1).丙酸氟替卡松与安慰剂组中嗜酸性粒细胞组患者的比例相似(71%)与66%(<2%)和29%与34%(≥2%))(图1而且2).中位百分比基线嗜酸性粒细胞计数为1.27(嗜酸性粒细胞<2%组:中位绝对计数为100 mm3)和3.17(嗜酸性粒细胞≥2%组:中位绝对计数200 mm3).各组间基线特征平衡(表1).大多数参与者为男性,平均年龄为63.2-64.1岁,平均吸烟史为42.7-47.2包年,39-51%为当前吸烟者。嗜酸性粒细胞亚组之间在人口统计学或基线特征(包括肺活量测定)方面没有显著差异。在两个治疗组中,6%的患者(21/375安慰剂,23/376丙酸氟替卡松)在随机接受LABA(沙美特罗)治疗期间继续接受LABA。此外,7%(25/375)接受安慰剂的患者和5%(18/376)接受丙酸氟替卡松的患者在随机治疗阶段开始LABA治疗。
FEV1嗜酸性粒细胞计数分析
在初步结果分析中,年FEV率未见显著差异1丙酸氟替卡松降低(50 mL·年)−1)与安慰剂(59 mL·年−1, p = 0.16);然而,平均FEV1在丙酸氟替卡松的整个研究过程中,支气管扩张剂仍显著升高(p<0.001)与安慰剂)(9].丙酸氟替卡松也显著降低了中位急性加重率与安慰剂(p = 0.026)。
当用基线血嗜酸性粒细胞阈值分析时,用FEV测量嗜酸性粒细胞计数越高的组治疗效果越好1下降。支气管扩张剂后FEV的下降速率1(毫升·年−1)使用丙酸氟替卡松显著减缓与≥2%嗜酸性粒细胞组为安慰剂组(33.9 mL·年−1减少:-40.6与-74.5毫升·年−1;P =0.003),但在<2%嗜酸性粒细胞组(-54.2与-51.3毫升·年−1;p = 0.688) (表2).一个事后FEV分析1接受安慰剂组的下降显示≥2%和<2%嗜酸性粒细胞组之间的差异有统计学意义(p=0.015)。支气管扩张剂前FEV结果1与支气管扩张剂后的结果相似(图3).在第3个月,安慰剂治疗的受试者在支气管扩张剂后FEV有所降低1<2%和≥2%嗜酸性粒细胞(分别为43.5和30 mL)。丙酸氟替卡松治疗的受试者FEV有30 mL的改善1在<2%嗜酸性粒细胞组,FEV改善62.5 mL1≥2%嗜酸性粒细胞组。
使用吸入治疗前的最后一个嗜酸性粒细胞值来定义嗜酸性粒细胞类别,43名受试者在服用强的松时或停止服用强的松后进行测量。使用最后的强的松前嗜酸性粒细胞值作为基线,对研究的总体结论没有改变。
其他疗效分析
嗜酸性粒细胞水平与降低急性加重率的相对治疗效果之间没有一致的关系。丙酸氟替卡松的危险比(HRs)与在<2%嗜酸性粒细胞组之间,安慰剂对首次中度/重度急性加重的时间无差异(HR 0.91, 95% CI 0.74-1.11;p=0.330)和≥2%嗜酸性粒细胞组(HR 1.04, 95% CI 0.78-1.40;p = 0.774)。中度/严重病情加重的年发生率(表3)显著降低丙酸氟替卡松与<2%嗜酸性粒细胞组为安慰剂(1.32与1.63年1, p = 0.009)。丙酸氟替卡松组患者急性加重率无显著差异与≥2%嗜酸性粒细胞组为安慰剂(1.59与1.81年1, p = 0.281)。丙酸氟替卡松总体加重率的降低与与≥2%嗜酸性粒细胞组相比,<2%嗜酸性粒细胞组安慰剂的发生率更高(在线补充图S1)。
与基线相比,安慰剂组健康状况下降更大与两组嗜酸性粒细胞组治疗3年以上丙酸氟替卡松(表4: 36个月时6.83与≥2%嗜酸性粒细胞组0.91,p=0.019;9.69与<2%嗜酸性粒细胞组患者5.59例,p=0.013),而<2%嗜酸性粒细胞组患者两种治疗均出现健康状况恶化(图4).在下降速度上没有显著差异(使用6个月的SGRQ评分进行评估,即。对于嗜酸性粒细胞亚组(丙酸氟替卡松),丙酸氟替卡松与安慰剂的第一个治疗时间点与安慰剂:<2%:-0.6年1, p = 0.259;≥2%:-0.8年1, p = 0.397)。
研究过程中血液嗜酸性粒细胞的稳定性
1-3年的嗜酸性粒细胞计数不受就诊前2个月病情加重的影响(在线补充表S2)。两个治疗组(丙酸氟替卡松)血液嗜酸性粒细胞计数与基线的平均百分比变化差异没有达到显著性与安慰剂)在任何时间点(12个月:-0.12,p=0.388;24个月:-0.14,p=0.375;36个月:-0.21,p=0.223)。
不良事件数据分析
嗜酸性粒细胞亚组对患者停药率(和停药时间)没有影响,两组中随机分到安慰剂组比丙酸氟替卡松组停药的患者多(在线补充表S3和图S3)。
通过嗜酸性粒细胞计数和治疗组总结,不良事件/严重不良事件发生率具有可比性(在线补充表S4)。与安慰剂相比,<2%嗜酸性粒细胞组丙酸氟替卡松患者报告肺炎(15/263(5.7%))多于安慰剂组(3/242 (1.2%));在嗜酸性粒细胞≥2%的患者中,两个治疗组的肺炎发生率相似(丙酸氟替卡松组为5/107(4.7%),安慰剂组为6/126(4.8%))。在严重肺炎中也发现了类似的结果,在嗜酸性粒细胞<2%组中,丙酸氟替卡松患者和安慰剂患者中分别有4.6%和0.8%发生了事件,而在嗜酸性粒细胞≥2%组中,这一比例分别为3.7%和4.8%。有7例致命性肺炎:5例在<2%嗜酸性粒细胞组(1例安慰剂,4例丙酸氟替卡松),2例在≥2%嗜酸性粒细胞组(均为安慰剂)。嗜酸性粒细胞组和嗜酸性粒细胞组治疗期间死亡的发生率相似(安慰剂组和丙酸氟替卡松组分别为9%和7%(嗜酸性粒细胞<2%)和7%(嗜酸性粒细胞≥2%))。
讨论
COPD管理的主要目标之一是减缓疾病进展。这是最常被研究的,试图降低FEV的下降速度1.
本研究回顾性分析了3年丙酸氟替卡松ISOLDE研究的数据与我们发现支气管扩张剂后FEV的年下降率1与安慰剂相比,丙酸氟替卡松在血液嗜酸性粒细胞水平≥2%的患者中显著降低(p=0.003),但在<2%的嗜酸性粒细胞组中没有降低。FEV的差异1在这些选定的患者组中,丙酸氟替卡松与安慰剂在3 - 36个月时的下降似乎并没有反映出丙酸氟替卡松给药3个月后的立即改善。
一些研究已经考虑了ICS对FEV率的影响1衰落,结果却截然相反。与ISOLDE一样,他们未能发现ICS对FEV的任何显著影响1下降,尽管在所有病例中,ICS臂随时间的变化率较低[21- - - - - -23].对TORCH (COPD健康革命)研究的分析发现,FEV在统计上有显著降低1包括ICS单药治疗在内的所有积极治疗均下降;然而,患者没有根据血液嗜酸性粒细胞计数进行分层[24].我们的数据表明,这些早期发现可能反映了基线嗜酸性粒细胞计数的差异,大多数患者不太可能对ICS掩盖“真阳性”信号做出反应。遗憾的是,在这些研究中没有基线血计数数据,因此这种解释仍然是推测性的。
ISOLDE研究中对总体人群急性加重率的原始分析显示,丙酸氟替卡松治疗12个月后病情加重率有所降低[9].在这项回顾性分析中,我们发现丙酸氟替卡松对嗜酸性粒细胞增多组和嗜酸性粒细胞减少组急性加重率的影响分别降低了12%和19%,两个亚组治疗时发生的事件较少。然而,嗜酸性粒细胞升高组比低嗜酸性粒细胞组减少较小。这与Pascoe等.[16],以及类似规模的倍氯米松和福莫特罗试验[17],尽管他们的结果反映了在伴随的laba中添加ICS,与安慰剂相比,这降低了加重频率。与P相比ascoe等.[16], ISOLDE人群中嗜酸性粒细胞计数较高(32%)的受试者较少与66%),我们的患者没有服用laba。我们注意到在停止ICS的患者中,在随机分组之前,加重发生率增加,因此停药[25],这可能导致总体嗜酸性粒细胞计数低于更现代的试验。此外,我们的患者不是根据先前的加重史来选择的,这是一个高度预测后续事件的变量[26].在ISOLDE中没有记录先前的加重史的信息,因此,在高嗜酸性粒细胞组和低嗜酸性粒细胞组之间,可能偶然出现了加重风险的不平衡。
我们看到丙酸氟替卡松在FEV的更大变化方面的更直接影响的差异1在整个研究过程中,嗜酸性粒细胞增多组的健康状况改善更大。FEV的变化1在两组中均可见,且与最近停用ICS治疗时的情况相似[27].然而,这与随后的FEV无关1衰落和衰落可能代表着一个不同的过程。丙酸氟替卡松治疗两组嗜酸性粒细胞组SGRQ评分的改善可能反映了对病情加重的影响。然而,随后的健康状况变化和退出研究的风险均不受嗜酸性粒细胞水平的影响。我们发现,在给予丙酸氟替卡松的低嗜酸性粒细胞亚组中,报告肺炎的可能性更大,这一发现尚未在其他研究中得到重复[16,17].随着ICS治疗时间的推移,血液嗜酸性粒细胞没有显著变化,也不受临床就诊前病情加重的影响,这表明嗜酸性粒细胞计数是稳定的,这增加了其作为ICS治疗反应标志物的潜在效用。
目前分析的优势包括ISOLDE初步研究的持续时间较长(3年),以及在筛选和研究开始时以及在整个研究期间间隔记录嗜酸性粒细胞计数的事实。本研究的局限性包括急性发作分析的不确定性结果和患者从主要ISOLDE研究中退出的高比率。然而,尽管ISOLDE的停药率很高,但在基线时嗜酸性粒细胞<2%和≥2%的停药率之间似乎没有差异,在当前的分析中,对于嗜酸性粒细胞组,丙酸氟替卡松和安慰剂的停药率具有可比性。我们的样本量相对较小,降低了分析的稳健性,不足以调查嗜酸性粒细胞阈值的范围。因此,在一小部分患者中观察到的差异也应谨慎对待。该研究的年龄(>10年)也可能限制了它反映现代治疗、标准护理和COPD控制水平的程度。最后,我们目前缺乏一个明确的机制解释,即血液嗜酸性粒细胞增多如何与COPD气道炎症相关,以及通过哪些途径介导对疾病进展的有益影响。然而,Hospers等.[28为我们的发现提供了支持。在心血管死亡率的研究中,较高的嗜酸性粒细胞计数与较差的肺功能相关,如FEV测量1[28].
综上所述,我们的研究结果表明,基线血嗜酸性粒细胞计数≥2%表明一组COPD患者FEV下降速度较慢1当用ICS治疗时。然而,基于这些发现,我们无法判断ICS加LABA治疗的结果是否相似。现在有必要对这一假设进行前瞻性检验。
确认
作者要感谢Dawn Midwinter (GSK, Uxbridge, UK)和Sandra Williams (Veramed, Twickenham, UK)对本文数据分析的支持。加德纳-考德威尔通信公司(Macclesfield, UK)的Ian Grieve和Cheryl Wright提供了编辑支持,包括与作者协商制定大纲草案和手稿初稿、对本文草稿版本提出编辑建议、整理表格和图表、整理作者评论、初始编辑、事实核查、引用和图形服务,并由GSK提供资金。
脚注
编辑评论:呼吸呼吸J2016;47: 1299 - 1303。
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支持声明:ISOLDE研究和当前指定的ISOLDE分析由GSK赞助。本文的资助信息已存入FundRef。赞助商的员工在研究的设计和实施以及数据的分析和解释中发挥了作用。所有作者,包括主办方的员工,都参与了手稿的开发,并有权访问该研究的数据。是否发表是作者自己的决定;GSK没有对数据的获取或手稿中的陈述设置任何限制。
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年8月18日。
- 接受2016年1月10日。
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