摘要
时间就是组织:一种针对当地流行病学的耐多药结核病的有效经验性治疗方案http://ow.ly/Tzw530c2uoI
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耐多药结核病(MDR-TB),定义为由耐多药菌株引起的结核病结核分枝杆菌(MTB)对两种最重要的抗结核药物异烟肼和利福平耐药,预后差,死亡率高,治疗成功率低至65% [1].印度是世界上耐多药结核病负担最重的国家,年发病率为13万例[2].孟买,一个人口超过12人的城市 万人,是耐多药结核病的一个热点,有报告表明,耐多药结核病在新诊断患者中的比例高达24%,在先前接受治疗的结核病患者中高达41%[3.].
Xpert MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA)是一种新的结核分子诊断检测方法,除了对MTB高度敏感外,还能快速检测利福平耐药性[4[被认为是耐多药结核病的替代品]。结核分枝杆菌培养物的确认性药敏试验(DST)通常需要8-10周才能得到结果。因此,针对当地流行病学的经验性治疗方案对于治疗的最初阶段是至关重要的。世界卫生组织(WHO)建议至少四种有效药物构成足够的耐多药结核病治疗方案[5].
我们的研究旨在制定和验证一种治疗利福平耐药患者的初步经验二线药物方案。
这项研究是在P.D. Hinduja国立医院和MRC进行的,MRC是一家三级转诊医院,拥有二级分枝杆菌学实验室。该实验室是孟买市及其毗邻地区的转诊实验室,主要接收对一线抗结核治疗无效或怀疑携带耐药结核分枝杆菌的患者样本。
分析2014年6月至2014年9月微生物实验室连续培养的结核分枝杆菌复合体,并进行了13次药敏试验。采用“分枝杆菌生长指示管”(MGIT)法进行DST。13种抗结核药物MGIT DST的临界浓度为:链霉素,1µg·mL−1;异烟肼,0.1µg·毫升−1;利福平,1µg·毫升−1乙胺丁醇,5 微克·毫升−1;卡那霉素2µg·毫升−1;乙硫异烟胺、5µg·毫升−1;对氨基水杨酸(PAS), 4 g·mL−1氧氟沙星,2 微克·毫升−1;莫西沙星,0.5µg·毫升−1;阿米卡星,1µg·毫升−1;氯法扎明,0.5 微克·毫升−1;卷曲霉素2.5µg·毫升−1;吡嗪酰胺100µg·毫升−1.在制定方案时,实验室未对利奈唑胺和环丝氨酸进行DST治疗。
确定对利福平耐药时对12种药物的耐药率,并计算利福平耐药在确定对其他每种药物耐药时的阳性预测值。根据对给定药物敏感的分离株比例,使用前五名药物制定derived方案,旨在最大限度地提高成功概率,同时将药物不良反应和药物相互作用降至最低。
然后对来自上述队列(衍生队列)的五种药物方案对2015年6月至9月连续的利福平耐药菌株进行假设测试(验证队列),以确定是否满足世卫组织关于至少四种有效药物用于适当方案的标准。该研究得到了研究所机构审查委员会的批准(950-15-LP)。
衍生队列共分析423份样本,其中对利福平耐药238份(56.3%)。综述了利福平耐药在预测个别药物耐药中的阳性预测值表1.分离株最易受影响的药物依次为氯法齐明、对氨基水杨酸(PAS)、氨基糖苷类、乙硫酰胺和氟喹诺酮类、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素和异烟肼。这些药物中的前五种形成了衍生疗法。
在验证队列分析的491份样本中,259份(52.7%)对利福平具有耐药性。验证队列的易感性与衍生队列相似。利福平耐药在预测个别药物耐药中的阳性预测值见表1.
使用上述5种药物的处方,133例(51.4%)患者使用至少4种有效药物,210例(81.1%)患者使用至少3种有效药物。但需要注意的是,虽然衍生和验证队列中排名前五的药物保持不变,但验证队列中吡嗪酰胺的易感性与莫西沙星相似。我们尚不清楚造成这种差异的原因,我们将继续监测,以进一步评估吡嗪酰胺是否应纳入经验性治疗策略。
谁[2]估计东南亚地区耐多药结核病的治疗成功率约为49%。早期、准确的诊断和有效的治疗制度是遏制疫情和改善结果的支柱。尽管Xpert MTB/RIF已使耐多药结核病的早期检测更容易进行,但治疗的成功取决于有效治疗的制度。线探针分析(LPA)基因型MTBDRplus(一线)和基因型MTBDRsl(二线)可作为耐乙硫胺(突变)的分子筛选试验韩国仁荷),以及氟喹诺酮类药物和二线注射剂[6],但它们的效用受成本和在某些情况下缺乏准确性的限制(如。阴性样本和肺外分离株)。因此,利福平耐药病例的初始经验治疗方案必须以当地流行病学为基础。除了制定一种有效的治疗方案外,这种策略还通过避免使用分离株可能具有耐药性的药物,减少了药物负担和副作用风险。
我们的研究表明,即使在使用了分离株最可能易感的五种药物后,也只有不到一半的队列患者能够接受世卫组织推荐的四种有效药物的充分治疗方案。不推荐乙胺丁醇和吡嗪酰胺等药物,因为它们具有高度耐药性(衍生队列和验证队列中分别为77%/83%和79%/66%)。然而,对于没有禁忌症的患者和患有严重的、危及生命的疾病的患者,这两种药物的添加是有必要的。这是正确的,特别是吡嗪酰胺,其敏感性接近莫西沙星在验证队列。
根据最近的证据,世卫组织现在建议在适当的环境下缩短耐多药结核病方案[7].我们在衍生组和验证组中测试了方案的可行性。在衍生队列中,238个样本中有18个(7.6%)对短期方案中使用的所有药物敏感,在验证队列中相应的数字为28个(10.8%)。这使得短期耐多药结核治疗方案在我们的环境中成功的概率很低,因此我们不推荐它的经验应用。
我们的实验室正在测试对利奈唑胺的敏感性,这是一种非常有效的二线药物,初步结果表明,在测试的分离株中,耐药的流行率很低。我们建议将其作为经验方案中的第六种药物,同时密切监测骨髓抑制、周围神经病变等药物不良反应。我们也推荐使用环丝氨酸作为一个常规的辅助经验处方,尽管流行的易感模式是未知的。Bedaquiline [8,9]和delamanid [10],两种较新的有效药物,在该国仅在有限的范围内提供,但如果有,应在等待DST结果的同时将其纳入经验处方[11].我们不建议在这种经验处方中同时使用贝达奎林和德拉曼,如果快速检测显示对注射类药物和氟喹诺酮类药物敏感,我们将避免经验用药。我们要强调的是,这些药物应该在监测的情况下使用,因为它们的滥用和不受监督的使用可能会导致MTB菌株中耐药性的迅速发展。本机构进行的一项初步研究表明,高剂量莫西沙星(检测浓度为2µg·mL)−1)对标准浓度下具有耐药性的菌株具有良好的杀菌作用[12].但是,与在活的有机体内杀菌浓度仍是推测性的。
我们的研究受到一个事实的限制,即我们的机构是一个三级转诊中心,实验室培养的分离株中看到的耐药模式可能并不代表社区中携带的耐多药结核菌株。我们还对所有药物进行了同等的加权,这可能不是一个充分的处方,因为像PAS这样的药物被认为药效较低[13,14].我们也没有对原硫酰胺进行DST,而且文献表明它可能比乙硫酰胺有更好的耐受性,可能是首选药物[15].
该研究的优势包括独立的来源和验证队列,这些队列的相似性表明来源人群的同质性。据我们所知,这项研究也是孟买第一个在现实世界中推荐适合当地需求的养生法的研究。
在无法普遍获得具有耐药性性质的早期诊断检测的情况下,建议在由氨基糖苷类、氟喹诺酮类、PAS、乙硫酰胺和氯法齐明组成的治疗方案中加入环丝氨酸或利奈唑胺等药物,用于耐多药结核病的经验性治疗,经专家MTB/RIF测试怀疑或证实。更新的治疗方式,如使用大剂量莫西沙星和更新的药物,如贝达奎林和德拉曼尼,也可以在监督下考虑。对一线药物如乙胺丁醇和吡嗪酰胺的高普遍耐药率建议在任何经验疗法中都应谨慎使用。在等待培养和敏感性测试结果的同时开始治疗,可能是孟买快速减少个人细菌负担和预防耐多药结核病社区传播的最佳可能性。
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到了2016年11月7日。
- 接受2017年4月15日。
- 版权©2017人队