摘要
虽然氯法齐明被用于治疗耐多药结核病(MDR-TB),但关于其有效性和安全性的信息很少。这项回顾性观察性研究的目的是评估这些因素以及氯法齐明在巴西人群中的耐受性,在巴西,氯法齐明的日剂量为100mg·天−1(体重≥45公斤)作为2006年以前耐多药结核病标准化治疗方案的一部分(此后使用吡嗪酰胺)。
对所有纳入Informação de结核病治疗专家系统(SITETB)个人电子登记册的耐多药结核病患者进行了分析。通过比较使用氯法齐明方案的患者与不使用氯法齐明方案的患者的治疗结果,以及通过描述氯法齐明引起的不良事件来评估氯法齐明的有效性。共有1446例患者接受含氯法齐明的方案治疗,1096例患者接受含吡嗪酰胺的方案治疗。
尽管氯法齐明治疗的成功率相似与使用吡嗪酰胺治疗的患者(1446人中有880人,60.9%,与1096名中的708名(64.6%);P =0.054),氯法齐明治疗组肺结核死亡率高于吡嗪酰胺治疗组(314 / 1446,21.7%,与1096人中有120人,10.9%),但失败较少(1446人中有78人,5.4%,与1096例中的95例,8.7%),随访损失较小(1446例中的144例,10.0%,与1096人中有151人(13.8%)。在使用含氯法齐明方案的患者与不使用氯法齐明方案的患者的不良事件比较时,未发现相关差异。然而,副作用的发生率比先前报道的要低(胃肠道疾病:10.5%;过度晒:50.2%;神经障碍:9-13%)。
摘要
第一个关于氯法齐明在标准范围内使用的有效性和安全性的全国性报告耐多药结核病养生法http://ow.ly/jRAb309DNC8
介绍
世界卫生组织(世卫组织)估计,2015年,由于耐多药结核菌株,发生了48万例结核病结核分枝杆菌[1- - - - - -5) (即。这些菌株至少对利福平和异烟肼(这两种最重要的抗结核药物)具有耐药性,导致19万人死亡,我们还需要增加10万例利福平耐药病例。耐多药结核病(MDR-TB)还包括广泛耐药结核病(XDR-TB),即对任何氟喹诺酮类药物和至少一种二线注射药物阿米卡星、曲霉素和卡那霉素耐药的菌株,以及耐药模式超过广泛耐药结核病的最严重病例[1- - - - - -3.]。不幸的是,据报告治疗耐多药结核病病例的成功率在50%至60%之间(根据2016年世卫组织报告,全球成功率为52% [1]),在具有复杂耐药模式的病例中,其耐药性较低[1- - - - - -5]。耐多药结核和广泛耐药结核病例的治疗过程漫长(约18-24个月),往往有毒(经常发生不良事件),费用高昂[1- - - - - -6]。
虽然在研究贝达喹啉和德拉马尼等新药的潜力方面作出了重要努力[7,8],研究的注意力最近转向了所谓的“重新用途的药物”,即。这些原本用于结核病以外适应症的药物已被证明可用于治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病。在这些药物中,利奈唑胺[9,10]以及各种碳青霉烯类[11- - - - - -15]和大环内酯[16最近引起了科学界的兴趣。此外,氯法齐明,一种脂溶性的利米非那嗪染料,最初用于治疗麻风病,已经显示出潜力在体外和在活的有机体内作为治疗耐多药结核病的灭菌药物[17,18]。
氯法齐明的重要性,最初属于世卫组织第5类药物(那些疗效不明的药物)[4],在世界卫生组织推荐新的“更短的治疗方案”后,患病人数有所增加[5],以前称为孟加拉国方案,其中包括氯法齐明[6,19- - - - - -26]。虽然氯法齐明现在属于世卫组织C类[5],关于其安全性和有效性的证据相对有限。最近发表的一项试验[17]仅包括53例使用氯法齐明治疗的病例,而该药物系统综述中的患者总数[18来自8项研究的599项(其中427项来自孟加拉国的一项研究)。目前还没有大规模研究报告氯法齐明的个体安全性和有效性数据。巴西国家结核病规划收集的信息提供了当前的机会,该规划在个人基础上收集有关安全性的数据[26可以通过比较两种标准化的耐多药结核病方案(分别使用氯法齐明和不使用氯法齐明)的结果来评估其有效性。
在巴西,耐多药结核病治疗方案在大多数病例中是标准化的[27]。氯法齐明和氧氟沙星一直使用到2006年,在此之后,吡嗪酰胺取代了氯法齐明。2010年,左氧氟沙星取代氧氟沙星成为氟喹诺酮的主干(方案:阿米卡星或链霉素每周5次,乙胺丁醇、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和特立酮,疗程为1个月,随后阿米卡星或链霉素每周3次,乙胺丁醇、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和特立酮疗程为4个月,乙胺丁醇、左氧氟沙星和特立酮疗程为12个月)(表1).
氯法齐明改为吡嗪酰胺是应世卫组织的要求作出的,因为这种药物的全球可得性不允许治疗巴西管理的所有耐多药结核病病例,而且优先使用的是麻风病的管理。巴西仍在使用的新疗法是巴西国家结核病规划与世卫组织达成协议设计的。本研究的目的是评估在巴西的标准化耐多药结核病方案中使用氯法齐明的有效性、安全性和耐受性。
方法
这项回顾性观察性研究是欧洲呼吸学会(ERS)、巴西呼吸医学学会(SBPT)和巴西国家结核病规划正在进行的合作的一部分。188bet官网地址2015年,巴西结核病负担占全球的0.9%(占美洲的33%),每10万人口通报了30.9例新病例(63189例),每10万人口通报了2.2例死亡。根据巴西卫生部的数据,同年,这一数字中有1027例耐药病例,其中442例为耐多药结核病病例(43.0%),8例(0.8%)符合广泛耐药结核病标准[1]。
所有需要不同于药物敏感结核病标准6个月治疗方案的巴西患者都在国家登记册(SITETB)中得到通知。SITETB系统是一种个人电子登记册,是以前使用的耐多药结核病病例软件(TBMR登记册)的升级版。它包括人口统计学和临床信息(年龄、性别、体重、教育程度、工作信息、危险因素和共病、胸片、以前的结核病治疗、耐药性概况和结核病治疗持续时间)以及治疗结果。对SITETB提供的信息进行了分析,如果没有特别说明,则使用世界卫生组织对治疗结果的定义如下。按照国家政策建议,在没有失败证据的情况下完成治疗,并在强化期后至少间隔30天进行三次或三次以上的连续阴性培养。完成治疗:按照国家政策建议完成治疗,没有失败的证据,但没有记录表明强化期后至少间隔30天进行三次或三次以上连续培养均为阴性。治疗失败:由于强化期结束时尚未转化,在转化为阴性后在继续期细菌学逆转,对氟喹诺酮类药物或二线注射药物出现额外获得性耐药的证据,或药物不良反应,至少两种结核病药物需要终止治疗或永久改变方案。死亡:患者在治疗过程中因任何原因死亡。随访失败:连续中断治疗两个月或两个月以上。治疗成功:治愈和治疗完成类别之和[1]。吸烟≥10支·天视为吸烟者1以及根据预先设定的每日饮酒量(如。1剂量·天1当地酒类“cachaça”,或≥3瓶啤酒·日1).
在巴西,通常对乙胺丁醇和吡嗪酰胺进行药敏试验(DST)(最后一项使用Canetti比例法,吡嗪酰胺浓度为100µg·mL)−1在先前酸化的介质中)。在2010年之前,经常检测乙硫胺和吡嗪酰胺,而在少数患者中检测氟喹诺酮类药物和注射药物。2011年以后,氟喹诺酮类药物和注射类药物的DST更加频繁,但氯法齐明没有进行DST。在实践中,DST在2010年之前使用固体培养基(Löwenstein-Jensen培养基,Middlebrook 7H10琼脂或Middlebrook 7H11琼脂)进行,然后使用液体培养基(分枝杆菌生长指示管;MGIT™;BD Diagnostic, Sparks, MD, USA)用于属于世卫组织网络的质量保证实验室[26,27]。
氯法齐明给药剂量为100 mg·d−1或50毫克·天−1当体重分别≥或<45 kg时,按照巴西指南。根据登记中记录的DST结果,选择了2000年至2010年治疗的耐多药结核病病例队列,去除65例多耐药结核病病例(对包括异烟肼但不包括利福平在内的两种或两种以上药物耐药的结核病病例)和22例单耐药结核病病例(均对利福平耐药,并作为属于前xpert时代而被去除,因此未作为耐多药结核病进行管理)。通过比较接受含氯法齐明方案的患者的治疗结果来评估氯法齐明的有效性与那些正在接受无氯法齐明治疗方案的患者。氯法齐明的安全性通过描述氯法齐明和方案中每种单一药物的不良事件进行评估。用绝对频率(百分比)和中值(四分位范围(IQR))来描述定性和定量变量。适当时,采用卡方检验、Fisher精确检验或Mann-Whitney检验来评估定性变量和定量变量的统计学显著性差异。进行多变量logistic回归分析,以评估人口学、流行病学、细菌学和临床变量对治疗成功的作用。双侧p值小于0.05被认为有统计学意义。所有统计分析均使用STATA版本14 (StataCorp LP 2015, College Station, TX, USA)进行。
结果
共有2542例有异烟肼和利福平耐药的DST证据(即。耐多药结核病)。中总结了耐多药结核病患者的人口统计学和临床数据的比较,包括耐药概况表2。共有1446例患者接受含氯法齐明的方案治疗,而1096例患者接受含吡嗪酰胺的方案治疗。与吡嗪酰胺治疗的患者相比,氯法齐明治疗的患者暴露于结核病相关危险因素(如药物滥用、大量饮酒或吸烟习惯)的风险显著降低(p<0.0001)。有趣的是,氯法齐明治疗的患者的糖尿病患病率低于吡嗪酰胺治疗的患者(1445例中有57例,3.9%,与1096人中132人(12.1%);p < 0.0001)。除广泛耐药结核和前广泛耐药结核病例外,耐多药结核病例的比例相似(氯法齐明治疗患者的比例为98.6%与在吡嗪酰胺治疗的患者中为99.2%),前广泛耐药结核病例的比例也是如此(即。那些对氟喹诺酮类药物或二线注射药物耐药但不同时耐药的患者)。clofazimine治疗的患者接受过3次(IQR: 2-3)抗结核治疗,而接受过2次(IQR: 2-3;P <0.0001)。在接受含氯法齐明治疗的患者中,临床表现没有发现重大差异与那些接受无氯法齐明治疗方案的患者,尽管接受氯法齐明治疗的组肺部病例的比例略高,肺部和肺外病例的比例略小。两种方案下耐多药结核病例的治疗时间相似(18个月)。在接受吡嗪酰胺方案的患者中,直接观察治疗(DOT)的执行程度(67.3%)明显高于氯法齐明治疗的患者(34.6%;p < 0.0001)。
标准化方案之间的治疗结果的比较描述在表3。虽然给予氯法齐明方案的患者的治疗成功率与吡嗪酰胺方案的患者相似(1446人中有880人,60.9%,与1096名中的708名(64.6%);p值=0.054),使用氯法齐明治疗的病例因结核病死亡更多(1446例中有314例,21.7%,与1096例中有120例,11%),但治疗失败较少(1446例中有78例,5.4%,与1096例中的95例,8.7%),随访损失较小(1446例中的144例,10.0%,与1096人中有151人(13.8%)。氯法齐明治疗组的死亡比例仍然显著较高,并根据耐药数量对病例进行分层(即。3)。治疗结束时,氯法齐明方案患者的体重与治疗前基线体重相比增加了3 kg(从50 kg (IQR: 48.0-58.0)增加到53 kg (IQR: 48.0-63.5);表2).
多变量logistic回归分析显示,由于以下变量的作用,治疗成功显著增加或减少:男性性别(优势比(or): 0.8;p=0.009),年龄(OR: 1.0;p=0.001),就业状况(OR: 1.5;p=0.004),高等教育水平(OR: 2.4;p<0.0001),治疗前体重高(OR: 1.0;p<0.0001),以前没有接受过结核病治疗(OR: 0.8;p<0.0001),治疗时间更长(OR: 1.0;p=0.04), DOT (OR: 1.3;p=0.03)和对乙胺丁醇的耐药性(OR: 0.7;p = 0.002)。 No relevant differences were detected in the comparison of adverse events in patients treated with a clofazimine-containing regimen compared to a clofazimine-free regimen (表4).
讨论
这项研究的目的是评估在一个大型巴西结核病患者队列中使用的标准化耐多药结核病方案中的氯法齐明的有效性、安全性和耐受性。研究结果表明,这两种方案在取得治疗成功方面都相当有效,因为所取得的成功率高于已发表的最大的耐多药结核病队列中报告的成功率[2,3.]。然而,巴西使用的这两种方案都被认为是相当薄弱的,因为它们包括三种有效或可能有效的二线结核病药物。此外,在比较使用含氯法齐明方案治疗的患者的不良事件时,没有发现重大差异与无氯法齐明方案。有趣的是,接受氯法齐明治疗的病例较少暴露于重要的结核病相关危险因素,如药物滥用、酒精和烟草使用,同时糖尿病患病率较低。这些差异可能是由于巴西随着时间的推移发生的经济和人口变化,尽管不能排除信息偏差(随着时间的推移监测系统的改进)。从临床角度来看,两组中MDR-TB、前XDR-TB和XDR-TB病例的患病率相似,尽管氯法齐明治疗的患者比吡嗪酰胺治疗的患者有更多的结核治疗经历。在接受吡嗪酰胺方案的患者中,DOT的执行程度明显高于接受氯法齐明的患者,这是由于巴西随着时间的推移进行了规划改进,并于2005年决定将其作为抗结核战略的战略组成部分。
氯法齐明治疗组(60.9%治疗成功)的结果略低于最近系统综述中报道的阳性结果(599例氯法齐明治疗中65%的治疗成功)[18]。这项系统综述包括一项大型研究,即孟加拉国的研究[20.],以及几项小规模研究,共纳入5至46名患者[18]。不幸的是,对于我们的研究与系统综述的比较来说,一些重要的细节是不可用的。系统综述中引用的一项研究报告氯法齐明治疗的持续时间为608天(即。20个月),而不是我们研究中的18个月,而在综述中的8项研究中,有5项缺少氯法齐明的每日剂量信息。然而,在系统综述中分析的病例中,84%的患者使用氯法齐明,剂量为100mg·天1与我们的研究相同。综述中不同研究对治疗结果的定义各不相同[18和人口统计数据也有所不同。女性比例为20 ~ 85.7%,中位数为34.2%,平均年龄为26 ~ 50岁(中位数为38岁)。在测试时,艾滋病毒流行率非常低(每个系列只有一个病例为艾滋病毒阳性,在我们的队列中为6%)。
在中国最近进行的一项随机开放试验中,53例患者接受氯法齐明治疗(以100mg·天的剂量给药21个月)1)与52个对照组进行比较。治疗组治疗成功率显著高于对照组(73.6%)与53.8%;P =0.035),培养转换明显更快,腔体闭合(通过胸部x线摄影评估)[17]。重要的是,中国试验使用的背景方案比我们的研究更强,包括基于DST结果的原硫酰胺、吡嗪酰胺和氟喹诺酮(莫西沙星、加替沙星或左氧氟沙星)(100%的病例)、曲霉素或阿米卡星(79.2%的病例)、乙胺丁醇(39.6%的病例)和克拉霉素(49.1%的病例)。所有现有数据都表明氯法齐明在耐多药结核病例中是有效的。在我们的研究中,含吡嗪酰胺方案稍好的结果是由于初步在巴西观察到较高的耐药性,特别是对氟喹诺酮类药物的耐药性(>30%)[26],即该组既往治疗次数越多,DOT覆盖率越高。虽然延迟诊断可能发挥了作用,但我们无法根据现有数据进行研究。然而,接受氯法齐明治疗的患者的危险因素或共病(药物或酒精滥用、吸烟习惯或糖尿病)显著减少。
氯法齐明组的初始年死亡率随着时间的推移而下降(数据未显示),我们认为,虽然这不能归因于心脏病并发症(Q-T间隔延长),但可以归因于较高的耐药流行率(我们有证据)和延迟诊断(如上所述,我们无法调查)。在大规模耐多药结核病规划实施的早期阶段,通常可以观察到耐多药结核病死亡率的增加,这是由于通报改善(虽然以前发生过死亡,但没有通知)以及规划因素,如诊断延迟、开始治疗延迟和药物供应不足(导致使用一般在医院一级可获得的药物,如环丙沙星/氧氟沙星和/或阿米卡星)。因此,鉴于不可能对所有药物进行系统的DST,一些耐多药结核病例实际上可能是前广泛耐药结核病例或广泛耐药结核病例,这进一步导致了死亡率的增加。与吡嗪酰胺方案(左氧氟沙星)相比,氯法齐明方案中使用较弱的氟喹诺酮(氧氟沙星)也可能导致死亡率增加。
最近的讨论集中在氯法齐明的作用机制上,这一机制尚不为人所知[28,29]。事实上,氯法齐明在巨噬细胞中达到高浓度,并能够解决抑制作用结核分枝杆菌吞噬细胞内杀伤的衍生因子。氯法齐明与γ-干扰素、吡嗪酰胺、克拉霉素的潜在协同作用值得进一步研究[18]。此外,氯法齐明的半衰期较长,这也有助于药物的最终疗效,尽管其疗效在治疗第二周后才明显[28- - - - - -33]。此外,最近的一项研究表明氯法齐明在小鼠模型中具有优异的杀菌活性[29]。最近,开发一种快速检测氯法齐明易感性的检测方法的可能性已得到证实,在不久的将来可以正确识别符合条件的个体[31]。此外,最近的证据表明,使用氯法齐明不利于产生对贝达喹啉的耐药性[32,33]。事实上,与贝达喹啉的交叉抗性归因于转录调节因子Rv0678与多底物外排泵mmpi的上调。因此,最初被认为导致交叉耐药的Rv0678突变应被认为是一个混杂因素[32,33]。
在安全性方面,在我们的研究之前,全球可用的证据包括前面提到的系统评价和临床试验[17,18]。系统回顾[18]得出结论,尽管氯法齐明的最佳剂量尚不清楚(为100毫克·天−1在大多数现有研究中),不良事件一般较小,很少危及生命。虽然重要,但该综述受到相关研究间异质性和流行病学观察性质的影响,具有潜在的选择偏差。在40-50%的病例中观察到胃肠道不耐受,75-100%的患者报告皮肤色素沉着呈褐色,而在8-20%的患者中报告鱼鳞病和皮肤暗沉。在中国的审判中[17], 94.3%的病例报告了皮肤不良事件,47.2%的病例报告了鱼鳞病,而11.3%的病例有胃肠紊乱,总体上,<4%的病例有神经系统疾病。在我们的研究中,不良事件甚至更低:10.5%的病例记录了胃肠道疾病,50.2%的患者记录了色素沉着沉着。9-13%的病例报告神经障碍。
我们的研究有几个局限性,它基于规划信息,不可能对每个患者进行完整的DST,并且尽管在属于世卫组织网络的质量控制实验室中进行DST,但不可能对所有病例进行完整的小组。因此,无法提供关于耐多药结核病例实际上是前广泛耐药结核病例还是广泛耐药结核病例的额外信息。这一缺陷会阻碍结果的解释,并且难以治疗的病例比例较高(即。事实上,广泛耐药结核前或广泛耐药结核)可能会影响有效性指标。就有效性而言,上述讨论的风险因素流行率的差异可能使比较偏向于含吡嗪酰胺的方案,该方案是在巴西耐多药结核病规划的成熟阶段引入的。使用可能与高漏报率相关的规划数据评估安全性。因此,完整的安全评估(如。心电图分析)未进行。低估不良事件(发生但未记录的不良事件)的风险可能很高,在将常规监测规划的安全数据推广到人群背景时应予以考虑。此外,两个治疗组的主要混杂变量不可能均质化。如果基于人口的数据集是一种重要的科学资源(展示了现实世界的场景),那么多个混杂变量及其相互作用所起的作用可能会阻碍研究结果与其他设置的可靠性和比较。基于纳入和排除标准的流行病学设计可以减少与混杂协变量相关的背景噪声。当抽样源由连续招募统计单位的总体表示时,逻辑回归模型不能显著地保持结果的推断性。此外,未收集入组患者的个体随访等重要变量。然而,该数据库是质量控制的(用于批准二线结核病药物的处方),并包含来自结核病高负担国家之一巴西的大型全国性综合记录(超过6000例)。
结论
据我们所知,这是有史以来最大的氯法齐明治疗队列研究,也是第一个报告所有病例的研究,来自一个主要国家。氯法齐明在标准化方案中的治疗效果结果表明,该药物在规划水平上有效(确保成功率高于60%),安全[17,18]和如别处所述[13],并不会增加耐药性的流行。给临床医生的重要信息是:1)氯法齐明可以添加到根据世卫组织建议设计的优化背景方案中,包括个体化或标准化方案(包括新推荐的“较短”方案)[5,34];2)药物的耐受性似乎得到了证实。此外,研究结果证实,100毫克·天1氯法齐明的剂量可能是足够的,正如最近所证明的那样在体外和在活的有机体内在小鼠模型中[28]。总之,氯法齐明似乎有潜力进一步有助于成功治疗更多受多药耐药影响的结核病病例,尽管需要来自随机对照临床试验的结果才能提供明确的答案[30.]。
脚注
通过回答有关本文的问题获得CME认证。你可以在www.qdcxjkg.com/journal/cme
利益冲突:没有声明。
- 收到了2016年12月14日。
- 接受2017年1月24日。
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