摘要
原发性睫状体运动障碍(PCD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病,可导致慢性上、下气道疾病。PCD缺乏流行病学、临床表现、病程和治疗策略的基本数据。我们已经建立了一个国际PCD登记处,以实现对一个国际平台的未满足需求,系统地收集发病率、临床表现、治疗和病程的数据。
该登记处于2014年1月启动。我们使用互联网技术,以确保轻松在线访问使用网络浏览器下www.pcdregistry.eu.到目前为止,已经收集了201例患者的数据。该数据库包括一个包括人口统计和诊断信息的基本数据表格,以及旨在监测疾病病程的访问表格。
为了建立明确的PCD诊断,我们使用了严格的诊断标准,除了经典的临床症状外,还需要两到三种诊断方法。肺功能数据的初步分析显示,预测用力呼气量在1秒内的百分比平均年下降0.59% (95% CI 0.98-0.22)。
在这里,我们提出了一个国际PCD注册表的发展,作为一个新的有前途的工具,以促进对这种罕见疾病的理解,招募候选人进行研究研究,并最终改善PCD护理。
摘要
系统地收集PCD的临床表现、病程和治疗资料http://ow.ly/TtGAR
简介
原发性纤毛运动障碍(PCD(在线男性孟德尔遗传:244400))是一种罕见的常染色体隐性纤毛运动障碍,导致慢性上呼吸道和下呼吸道疾病。约有40-50%的病例会出现器官侧边畸形,通常为全身反位(这种情况被称为Kartagener综合征)。PCD影响约1:20 000人,据报道患病率为1:40 000至<1:50 000 [1].PCD在基因上是异质的。到目前为止,已经确定31个不同基因的突变是导致这种疾病的原因[2- - - - - -6~ 60 ~ 70%。由于生物学和表型的异质性,必须结合不同的诊断试验来确认PCD诊断[5- - - - - -7].由于许多国家缺乏诊断设施,PCD的诊断不足和诊断太晚[1].
虽然近年来在揭示这种疾病的分子机制方面取得了巨大进展[2,3.,8- - - - - -19], PCD的管理仍然受到缺乏流行病学、临床表现、病程和不同治疗策略效果的基础数据的阻碍[4- - - - - -6].患者登记是一种众所周知的工具,用于收集足够数量的罕见疾病患者,以标准化和纵向的方式评估和监测患者数据,并为临床研究招募候选人[20.,21].患者数据由PCD中心在国家或区域层面收集,如。丹麦、英国、瑞士、美国和德国。事实证明,这些数据库在促进旨在鉴定新型PCD变异的研究方面是不可或缺的。相比之下,流行病学和临床研究需要以高度标准化的方式收集更大的项目数据集。为了更好地描述PCD的临床过程,提高PCD患者的诊断和治疗,我们建立了一个基于互联网的国际PCD登记处,进行系统和纵向的数据收集。该登记的目标是收集大量个人的数据,以促进我们对与PCD相关的各种情况以及导致健康结果的因素的了解。本文的目标是:1)详细介绍用于实施注册表的科学原理,2)描述注册表设计、患者招募、数据收集和数据管理的方法细节,3)提高对这一新工具的认识,4)报告关于肺功能的首次数据和用于建立PCD诊断的方法。
方法
PCD注册中心的基本原理和要求
国际PCD登记处的建立是为了实现以前未满足的研究需求,因为没有国际平台系统地收集PCD患者关于发病率、临床表现、治疗和病程的数据。重要的是,该注册表不仅为临床医生和研究人员服务,还为以前代表性不足的个人提供了参与研究的机会。
PCD登记的目的具体包括收集有关诊断确定性、诊断时的健康状况、疾病进展(包括具体管理计划的影响)、严重感染、问题微生物定殖、预期寿命、性别差异(如。生育),具有独特临床病程和生活质量的亚型。
为了实现登记处的高接受度,登记处是与欧洲和北美的主要临床医生和研究人员以及欧洲和北美PCD支持团体密切合作设计的。由于不同国家的法律、数据保护和道德要求差异很大,电子数据收集仅限于匿名数据。
资格准则及招聘
PCD患者登记是一项纵向研究。它招募了所有流行的PCD诊断对象和所有随后的事件病例。患有PCD的儿童和成人都有资格参加。符合以下诊断标准的患者被认为具有明确的PCD诊断:1)临床表现与PCD一致;2)通过至少两种方法(高频视频显微镜分析(HVMA)、透射电子显微镜(TEM)、免疫荧光显微镜(IF)、低鼻一氧化氮浓度/产生(nNO)或基因分型双等位基因致病突变)对PCD特异的一致发现。
如果只有HVMA和nNO异常,应至少重复HVMA三次,每次均显示相同的异常结果。鉴于PCD诊断的复杂性,预计并非所有患者都符合这些明确的诊断标准。因此,所有具有典型临床症状的个人都有资格进入登记处。这些病例通常被认为有一个可能的(一个异常的诊断测试)或可能的(没有明显异常的测试)PCD诊断,但在个人基础上有例外(如。在确诊的兄弟姐妹中鉴定相同的双等位基因致病突变)。
病人由指派为转诊中心的医护人员招募。成为转诊中心需要满足所有必要的法律和道德要求,这一过程由登记处管理团队指导。在获得患者或其法定监护人的书面知情同意后,可以输入患者个人数据。知情同意书由转诊中心保存,以确保电子登记处收集的数据完全匿名。对于不同意的参与者,不保留任何信息。参与者可随时撤回参与研究的授权。
数据收集和知情同意的所有方案均已获得威斯特法伦-利普医学委员会伦理审查委员会和威斯特伐利亚威廉大学医学院的批准Münster。
项目生成,注册表数据库编程和数据保护
通过整合来自美国和几个欧洲PCD支助团体代表的意见,已就登记处收集的项目达成了协议。一个基于互联网的数据输入系统已经开发出来,提供了合理性检查。此外,该系统已准备好使用适当的计算机接口将现有本地数据库的数据整合起来,从而避免需要在两个不同的数据库中输入相似的数据。该数据库安全地位于德国美因茨大学医学中心医学生物统计、流行病学和信息学研究所(IMBEI)。该研究所负责登记处的维护、技术支持和数据保护。每天使用多台服务器进行数据备份。通过各种安全措施保护注册表不被滥用,例如防火墙保护、加密数据传输和密码保护的数据库访问。除了管理团队,每个贡献者只能直接访问他/她自己的数据。PCD注册中心中没有收集包含将主题ID链接到识别患者数据的信息的主列表。这一名单由咨询中心外围保存。
质量保证
为了确保高水平的数据质量,采用了一个三步质量保证过程,以补充注册表软件提供的真实性检查和两步手动控制。1)由每个中心的操作员执行的数据输入由注册中心的自动验证程序支持。2)构成问卷的所有九种形式都由操作员审查并明确定稿(“签署”)。3)注册中心管理员团队再次审核这些最终确定的表格。只有通过所有三项检查的表单才被认为是有效的,并被包括在后续的评估中。
数据利用和共享计划
年度登记报告将使用标准统计软件编制。将应用描述性统计方法对所有相关结果参数进行详细描述,即。频率表,位置和规模统计和图形演示。有兴趣访问注册中心数据或招募注册中心参与者进行研究的调查人员请与注册中心指导委员会联系。可以提交简短的概念提案,由登记处指导委员会讨论其可行性和科学影响。重要的是,使用患者数据总是需要得到提供数据的转诊中心的明确书面批准,如果没有在注册中心签署的知情同意中包括,也需要得到受影响的PCD受试者的书面批准。
统计分析
spss22 (www.ibm.com)及棱镜六号(www.graphpad.com)计算所有统计数字,并总结参与者的人口特征。
结果
注册表项
数据库由基本数据表格(表1),包括人口统计及诊断资料,以及七份访视表格(表2),包括监测疾病病程的项目。基本资料只会在适当时更改,而访视资料则会定期更新(每次访视均可输入访视资料;要求每年更新)。文中给出了注册表的设计框图图1.
登记项目包括诊断年龄、家族史(血缘关系)、相关畸形/疾病、侧侧缺陷、临床表现(中耳炎、鼻窦炎、肺炎、支气管扩张、新生儿呼吸窘迫综合征)、微生物学结果、诊断结果(HVMA、TEM、nNO、IF、基因型)、肺功能、放射学结果和治疗措施(吸入、抗生素、吸氧、通气、耳鼻喉科手术、肺部手术)。此外,使用QOL-PCD进行生活质量评估,即。另一个BESTCILIA工作包开发了适合年龄的pcd特异性患者报告结果问卷(www.bestcilia.eu),在完成不同语言的验证后,便会纳入资料库。
入学人数及人口特征
该登记册于2014年1月推出(www.clinicaltrials.gov:NCT02419365).它是可访问的通过下面的网页浏览器www.pcdregistry.eu.到目前为止,已经在数据库中收集了来自五个转诊中心的201名患者的数据。招募率从第一个月的1名患者逐渐增加到2015年1月的最多46名患者(图2).由于也可以输入回顾性数据,因此为36/201个人提供了一次以上的访问数据。性别分布为女性110例(54.7%),男性91例(45.3%)。201例患者中,98例(48.8%)为18岁以下,103例(51.3%)为成年人。参与者年龄中位数为18岁,年龄范围为1个月至76岁。年龄分布如图所示图3.
PCD诊断方法的建立
如方法部分的资格标准所述,个体被分为明确的、可能的或可能的PCD诊断。在201名患者中,123人有明确的诊断,33人被分级为可能的PCD诊断,45人被分配为可能的PCD诊断(图4).
用于PCD检查的诊断测试包括nNO、HVMA、TEM、IF和遗传分析(图5).HVMA最常见(144例,70%),140例异常。HVMA评分正常的只有4人(2%)。这四个人都属于可能的PCD诊断范畴。142例nNO检测中,10例(5%)检测结果正常。其中3名nNO值正常的受试者根据其他测试被评为具有明确的PCD诊断。透射电镜检查结果显示,119例患者中30例(25.2%)正常。在69个个体中进行了IF。48例患者IF染色明显异常,21例IF染色正常。值得注意的是,用于IF的抗体数量与方法的敏感性相关,从2到6个不等。 Genetic results were available in a subset of 40 individuals, 30 of which displayed bi-allelic disease-causing mutations.
每个病人使用的诊断试验的数量在图5 f.大多数人有两个(n=50;25%)或3个(n=61;30%)测试。
PCD的肺功能
在71例明确PCD患者中,肺功能数据已被清除(图6).预测1 s用力呼气量(FEV)百分比的线性回归1% pred)值与年龄年均下降0.59% (p=0.0025;95% ci 0.98-0.22)。预计强迫肺活量(FVC % pred)下降的平均百分比为每年0.39%,与零无统计学上的显著差异(p=0.0851;95% ci 0.83-0.06)。与已发表数据比较[22],我们的队列显示了类似的FEV下降1% pred。作为FEV1% pred数据与M无显著差异arthinet al。[22] (Mann-Whitney检验,p=0.3570),我们汇集了两项研究的数据,并计算出FEV的年度下降1在142人的队列中,% pred为0.72% (p<0.0001;95% ci 0.98-0.46)。
讨论
PCD是一种罕见的先天性呼吸系统疾病,临床医生和患者有许多不确定性。由于在很大程度上缺乏描述疾病严重程度和病程的可靠数据,治疗必须依赖于小型回顾性、横断面病例系列和囊性纤维化或非囊性纤维化支气管扩张等疾病的经验。然而,这种方法是不安全的,因为它忽略了这些疾病的病理生理学差异。因此,我们建立了一个国际PCD登记处,以满足系统评估与PCD相关的流行病学、临床和心理参数及其在足够数量的个体中的管理的迫切需要。这不仅将提供当前疾病状况的详细情况,而且还将确定PCD诊断和治疗变化的影响。此外,该登记处将促进PCD中心的相互联系,并将作为一种工具来确定和招募适合的人员进行研究。
注册中心的一个主要优点是它的协作开发。登记项目的选择不仅在参与中心之间达成了一致,而且还与包括北美PCD基金会在内的患者组织进行了协调。因此,可以保证在注册表中收集的信息是高度相关的,并且患者的观点得到了适当的表示。
为了达到尽可能高的接受度,我们特别注意创造一个用户友好的环境。数据输入是可能的通过一个标准的网络浏览器。因此,不需要安装额外的软件。作为数据安全计划的一部分,提供了对数据库的访问通过特定于用户的帐户,允许将数据库中的任何更改追溯到责任人。指定中心的用户只能访问自己中心的患者数据。
该登记的一个独特之处在于将生活质量评估作为一项重要的患者报告预后指标。目前,针对pcd的不同语言的生活质量问卷(QOL-PCD)正在验证中[23].一旦以登记处所代表的不同语文完成这一过程,这些问卷将列入登记处。因此,我们将纳入一个敏感的工具,用于常规测量症状、功能和生活质量[24].
患者自我报告登记的一个潜在问题是数据不准确。因此,我们选择了临床医生驱动的数据输入系统。在PCD中确诊尤其困难,因为有大量的遗传和表型亚型需要不同的方法组合来确定诊断,再加上许多国家获得诊断服务的机会有限。为了达到较高的诊断确定性,我们纳入了目前用于PCD检查的所有不同方法,并建立了一种算法,将病例分为确诊、可能或可能。此外,在诊断设施有限是主要障碍的许多情况下,网络内各中心的协作将导致可能或可能的病例向确诊病例过渡。
作为一个限制,登记设计不能使患者直接输入数据,因此一些患者可能不会被招募,因为他们没有得到登记中心的照顾。同样,我们不能直接接触有资格参加临床试验的患者,因为注册数据库中只存储严格匿名的数据。然而,我们坚信这些限制被我们在注册表中实现的高水平的数据安全所超越,我们通过与患者支持小组密切合作来确保患者的参与。
临床医生驱动注册表的另一个原因是数据输入系统是英语语言。由于临床医生和科学家习惯了英语作为医学语言,我们决定不使用不同的语言版本。只有QOL-PCD问卷将以不同的语言提供,因为这些问题将由患者直接回答。
注册中心的数据收集不是基于人口的,因此数据可能不具有代表性。然而,针对这种罕见疾病的基于人口的国际登记不能旨在在国际上聚集大量的个人。
目前正在清理进入登记中心的数据。我们报告用于建立PCD诊断的方法图4.nNO检测和HVMA检测频率最高。两种方法的假阴性检测结果的比例都很低。在3名明确诊断为PCD的患者中,nNO是正常的,这一事实强调了不能仅凭nNO值正常就排除PCD的可能性[25,26].HVMA仅在可能被诊断为PCD的个体中是正常的,即。这四种受试者中的一些人实际上可能不会受到PCD的影响。值得注意的是,我们没有关于以下个体数量的信息:1)由于继发性纤毛运动障碍而出现HVMA异常,但由于PCD被其他方法排除而未纳入登记;2)由于已知难以通过HVMA诊断的表型变异中HVMA异常而未纳入登记[2,3.,7,11,12,27].因此,不可能根据我们的发现推断HVMA的真实敏感性或特异性。然而,TEM正常结果的高比例清楚地表明,该方法在诊断PCD变异体全谱方面的敏感性有限[11,12,19,27,28].通过IF鉴定纤毛蛋白定位错误需要使用针对不同纤毛成分的几种抗体[2,3.,12,15,19,29].在注册表中,有一部分患者的IF数据可用。每个患者使用的抗体数量从2到6不等。因此,如果使用额外的抗体进行分析,IF测试正常的受试者的IF敏感性可能更高。双等位基因致病突变已在30个受试者中被发现,随着高通量测序技术的日益使用,我们预计这一数字将迅速增长。
PCD检查建议的诊断测试包括nNO、HVMA、TEM、IF和遗传分析[30.].在大多数受试者中,两到三种方法足以明确诊断PCD。57例仅有一次或无异常检查结果。这些人需要额外的诊断努力,以进一步明确其疾病状况,目前在登记中合作的不同中心网络促进了这一进程。
肺功能参数是PCD的关键预后决定因素。在这里,我们报告FEV的下降1% pred随年龄变化,与以前的报告相似[22,31].将我们的注册表数据与Marthinet al。[22]产生了年平均FEV1基于142例PCD患者相对较大的队列研究,%预测d下降0.72%。植被覆盖度% pred值每年略有下降,但没有达到统计学意义。这可能与样本量小有关,未来纳入更多数据后会有所改变。然而,我们的数据支持,一般来说,PCD肺病遵循的是阻塞性而不是限制性模式。
在开始运作的头几个月里,登记处招募了相当数量的PCD人员。当然,我们的目标是吸收更多的个人,不仅来自BESTCILIA联盟成员,还来自其他国家。因此,我们强烈鼓励世界各地的PCD中心参与。虽然目前注册中心由BESTCILIA成员管理,但我们已经开始着手其未来的结构重组:随着参与者数量的增加,由一个注册中心管理部门监控所有输入注册中心的数据将变得不切实际。因此,将定义区域或国家细分部门,提名代表作为数据管理员和登记处指导委员会成员。当然,这些细分不会是一成不变的,即。来自新地区的中心将有机会指定自己的管理员。
总之,我们报告了一个全面的PCD国际登记处的建立,这是一个有前途的新工具,可以更好地了解这种罕见的疾病。高度欢迎积极参与这个登记处。欲知详情及联络资料,请浏览注册中心网页www.pcdregistry.eu.
确认
我们感谢PCD患者及其家庭的参与,并感谢患者支持组织的持续支持,特别是Kartagener综合征和原发性纤毛性运动障碍e.v.,北美PCD基金会和英国PCD家庭支持组织。我们感谢S. Helms、M. Tekaat和K. Vorspohl提供的出色技术援助。
脚注
本文的新闻稿可从www.qdcxjkg.com/press
临床试验:本研究注册于www.clinicaltrials.gov标识符编号NCT02419365.
支持声明:这项工作得到了欧盟委员会FP7号拨款的支持。305404 (BESTCILIA)。本文的资助信息已存入FundRef.
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年5月18日。
- 接受2015年10月7日。
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