文摘
肺部静脉阻塞疾病(PVOD)是一种罕见的肺动脉高压肺小静脉的特点是主要的改造。Bi-allelic突变真核翻译起始因子2α激酶4 (EIF2AK4)最近被称为基因遗传PVOD的主要原因,但与PVOD相关危险因素仍知之甚少。提出了职业暴露PVOD作为一个潜在的危险因素,但流行病学研究缺乏。
病例对照研究是在连续进行PVOD(情况下,n = 33)和肺动脉高血压患者(控制,n = 65)。职业暴露评估通过问卷采访盲法评估使用专家共识方法和工作接触矩阵(JEM)。
使用专家共识,PVOD明显与职业接触有机溶剂(调整或12.8,95%可信区间2.7 - -60.8),三氯乙烯是主要代理涉及(调整或8.2,95%可信区间1.4 - -49.4)。杰姆分析独立消息来源的证实PVOD之间的关系和三氯乙烯接触。没有显著的三氯乙烯接触与年轻的疾病相关(54.8±21.4年,p = 0.037)和窝藏bi-allelic患病率较高EIF2AK4突变(41.7%与0%,p = 0.015)。
职业接触有机溶剂可能代表小说PVOD的危险因素。遗传背景和环境暴露似乎影响疾病的表型表达。
文摘
职业接触有机溶剂是一种新型的肺部静脉阻塞疾病的危险因素http://ow.ly/StFsk
介绍
肺部静脉阻塞疾病(PVOD)是一种罕见的肺动脉高压(PH)的特点是进步的肺静脉闭塞纤维组织和内膜的增厚,优先参与小叶内的小静脉和小静脉隔膜(1,2]。PH值在当前分类、PVOD和肺毛细血管haemangiomatosis (PCH)被归类在一起作为一个统一的实体组1′PVOD / PCH,两个条件共享重叠的临床、组织病理学和遗传特性,被认为是代表光谱的常见疾病(3,4]。
相关的发病机制和危险因素的发展PVOD仍然知之甚少。最近,常染色体隐性bi-allelic突变真核翻译起始因子2α激酶4 (EIF2AK4)基因被确定为主要的遗传原因PVOD / PCH [5,6]。EIF2AK4bi-allelic突变被发现在所有患者遗传形式的PVOD从法国PH值网络,有趣的是,∼25%的明显散发病例的PVOD也发现携带bi-allelicEIF2AK4突变。
除了遗传倾向,其他风险因素也被确认与PVOD[有关7]。这些包括吸烟(8),化疗药物(特别是烷基化剂)9,10)和结缔组织疾病(11]。事实上,肺部静脉介入经常被观察到在PH值与结缔组织疾病相关12- - - - - -14),多达60%的患者系统性sclerosis-associated pre-capillary PH值可能显示临床特征符合PVOD [13]。
化学暴露曾被提出是一个潜在的病原学的因素,与案例报告建议的发展PVOD各种职业暴露后(1,11]。因此,我们也从我们的临床经验,观察一些PVOD患者报告的职业历史重要接触有机溶剂等化学物质。此外,许多流行病学研究已经证明了一个协会之间的接触有机溶剂和系统性硬化症(15- - - - - -17]。鉴于上述注意事项和上述高频小静脉的参与系统性sclerosis-associated pre-capillary PH值,我们推测是否职业接触有机溶剂在PVOD也可能是相关的。
本研究的目的是进行病例对照研究评估PVOD之间的关系和职业暴露在化学物质,特别是有机溶剂。此外,我们有兴趣评估遗传因素是否有修改的影响在这个潜在的协会。
方法
研究人群
这是一个病例对照研究中心国家参考严重肺动脉高压,Le克里姆林宫Bicetre法国。2008年9月至2010年2月,18岁以上的患者的诊断PVOD(例)和特发性anorexigen-induced或遗传肺动脉高血压(PAH)(控制)都有资格参与学习。为了避免选择性偏差,连续的患者诊断为PVOD或多环芳烃门诊治疗的常规随访评估被邀请参加。
多环芳烃的诊断是根据当前的指导方针18),所有患者已经确认pre-capillary PH值在诊断心脏catheterisation。PVOD成立的诊断根据以下标准,只有患者确诊或高度可能PVOD招募。病人被认为已经证实PVOD如果组织学标本(从肺活检,移植肺或事后剖析考试)符合PVOD或他们bi-allelic突变的携带者EFI2AK4基因。病人也被视为已确认PVOD如果他们面对高度可能PVOD和发展特定PAH的起始治疗后肺水肿。高度可能PVOD被认为是现在如果病人完成至少两个以下三个标准:1)两个或两个以上的特征辐射的迹象PVOD(隔线,小叶中心的磨砂玻璃的透明,纵隔淋巴结肿大)在高分辨率计算机断层扫描(HRCT)的胸部,2)扩散能力一氧化碳肺的肺泡体积比(DLCO/V一个)< 55%或休息时,动脉氧张力(PaO2)在室内空气< 65 mmHg或3)上的肺泡出血支气管肺泡灌洗(Golde得分> 80或haemosiderin-laden巨噬细胞> 30%)。作为宰前与肺活检诊断PVOD通常不可行但由于存在严重的PH值,我们先前已经表明,基于上述标准的非侵入性诊断方法非常具体PVOD [1,8]。排除标准为这两种情况下和控制包括结缔组织疾病的历史,门脉高压,艾滋病毒感染、先天性心脏病和血栓栓塞疾病。
所有研究对象的临床特征,包括基线人口统计学信息,肺血液动力学、纽约心脏协会(NYHA FC)功能类,6分钟步行距离(6随钻测量)和肺功能测试,从注册表被法国PH值的网络。这个注册表根据法国生物伦理法律成立(委员会国家de l 'Informatique et des自由),所有患者知情同意。
基因分析
遗传咨询和检测提出了PVOD和PAH患者。多环芳烃和PVOD患者筛查点突变和大型重组骨形态形成蛋白受体2型(BMPR2)基因,遗传多环芳烃的主要诱发因素。患者确诊或高度可能PVOD也会遇到EIF2AK4突变。在法国转诊中心,BMPR2突变检测进行了自2003年以来EIF2AK4突变检测开始于2013年的第一份报告bi-allelic突变EIF2AK4基因是一个遗传PVOD的原因。八PVOD患者死亡前收集DNA是可能的EIF2AK4测试。遗传分析BMPR2和EIF2AK4基因进行如前所述[5,19]。所有患者接受基因检测提供书面知情同意。
职业暴露的调查问卷
每个主题的工作历史决心通过标准化职业问卷由一位有经验的面试官。调查问卷是由PH值设计的医生(D.M.)加上一个职业医学医师(公元)。每个工作持续至少3个月的记录,和细节包括职称、活动领域和相关的任务。特定的工作任务包含的完整描述信息的频率和持续时间的任务,保护装置的使用,和直接或间接接触化学品,粉尘,气体或烟雾。受试者也要求自我报告是否有具体工作或休闲接触下列物质:任何有机溶剂、三氯乙烯、油漆、清漆、胶水、脱脂剂、塑料树脂、洗涤剂、消毒剂、化妆品、杀虫剂、除草剂、环氧衍生品和二氧化硅。
评估专家共识
在主要的分析中,一个专家共识方法和三个职业医学医生(公元,公共广播和第2)失明或控制状态的研究对象进行问卷调查。为每个任务怀疑被关联到一个特定的曝光,曝光的持续时间(几年)确定。最近曝光(< 10年从诊断日期)被认为是另外,考虑合理的延迟暴露与疾病之间的发展。权重因素的强度是由接触(低,中等或高水平)和暴露的频率(零星,普通但不经常(< 25%的工作日),经常(工作日)≥25%)。半定量风险类别当时修建的累积暴露水平的评估:0,未曝光;1、简单;2、温和;3,高。从这个专家共识,曝光的2个或更多的被认为是表明积极的接触。
工作风险矩阵评估
一份工作接触矩阵(JEM)也被用来评估职业暴露(Matgene) [20.,21]。评估专家共识和杰姆都常用来评估职业暴露(20.,22,23]。因此,这两个独立评估工具作为互补分析增加任何积极的协会的鲁棒性。杰姆分析,职业和活动部门编码根据法国“职业等类别Socioprofessionelles”(1994)和“法语命名d 'Activites”(2000)。基于个人职业和活动部门,杰姆使估计的累积暴露在特定溶剂类(三氯乙烯、白酒、苯和脂肪族石油溶剂)。对于每个溶剂类,杰姆概率,提供信息的接触强度和频率与每一个相关的工作。杰姆的分数被分配概率,强度和频率的接触(1,低;2、温和;3、高)。累积曝光指数(CEI)是由杰姆如下:CEI =概率强度×××频率持续时间(年)。例如,工作被认为有一个低概率(得分1),低强度(1分)和高频(得分3)接触三氯乙烯的5年期间将有一个CEI = 1×1×3×5 = 15。 A CEI >10 was considered to be indicative of positive exposure. CEI was calculated with and without adjusting for recent exposure (<10 years from diagnosis). The date of diagnosis was considered to be the date of diagnostic right heart catheterisation.
统计分析
结果意味着±sd,除非另有说明。连续变量与独立样本t检验或Mann-Whitney紫外线测试,是适当的。使用卡方和费舍尔的确切比例比较测试。无条件的后勤回归分析评估职业暴露和PVOD之间的关系,与多变量分析调整了混杂因素的存在。推断统计学意义p < 0.05,所有的分析都使用SPSS执行版本22(美国芝加哥,IBM IL)。
结果
病人
连续共有100名受试者招募(PVOD n = 34;多环芳烃,n = 66),并进行了详细的职业暴露评估。然而,在研究过程中两个初始分类患者PVOD和PAH替代最终诊断(系统性硬化症,n = 1,门脉高压,n = 1,分别),导致共有33 PVOD和65 PAH患者包括在最终的分析中。
PVOD患者年龄与PAH患者相比(60.4±18.1与50.6±15.8年,p = 0.0072),和一个双峰PVOD组的年龄分布是有两个明显的峰值发生在20 - 30和70 - 80年十分位数(图1)。小峰是主要由患者遗传PVOD (n = 5)窝藏bi-allelic突变EIF2AK4基因包括平均26.1±3.6岁,性别比例(男:女)3:2。相比之下,多环芳烃组显示单峰分布达到50 - 60岁等分。
与多环芳烃相比,更高的男:男女比例被发现PVOD组(4.5与0.4,p < 0.001)。PVOD病人也有更高的患病率显著> 5包年吸烟史的人(78.8%)与32.3%,p < 0.001),以及较高的累积暴露(33.0±24.7吸烟与8.0±14.3久,p < 0.0001)。PVOD和吸烟之间的关系仍然是重要的在调整年龄和性别。
PVOD病人出现更严重的功能障碍就是明证低6随钻测量(226±166与353±137,p = 0.0002)和更高的NYHA FC (p = 0.082),尽管那么严重血流动力学障碍诊断与PAH患者相比。表1总结了研究人口的基线特征。
职业暴露评估专家共识
从主评估专家共识,一个重要的职业接触史是引起72.7%的PVOD患者相比,27.7%的PAH患者(p < 0.001)。分析分层只雄性时,职业暴露之间的关系和PVOD仍然显著(74.1%与25.9%,p = 0.016) (图2一个和b)。的PVOD患者接触史,包括最常见的职业暴露任何有机溶剂(79.2%),包括三氯乙烯(58.3%)、脱脂剂(29.2%)、颜料(25.0%)和清漆/胶(25%)(图3)。
表2总结了暴露于特定的代理和PVOD之间的联系。后调整年龄、性别、吸烟史、有机溶剂和三氯乙烯接触与PVOD仍显著相关(调整或有机溶剂12.8,95%可信区间2.7 - -60.8;p = 0.001和调整或三氯乙烯8.2,95%可信区间1.4 - -49.4;p = 0.022)。第一次接触三氯乙烯和PVOD之间的平均延迟诊断是48年(四分位距(差)的一则)平均暴露时间的17年(差9-33)。最常见的导致三氯乙烯接触职业包括金属工人,力学和维修工,画家,清洁工。
工作风险矩阵评估
表3总结PVOD之间的联系和接触四组溶剂(三氯乙烯、白酒、苯和石油溶剂)使用杰姆的方法。只有三氯乙烯溶剂与PVOD显著相关,有或没有最近曝光调整(调整或9.8,95%可信区间1.5 - -62.3和6.4,1.3 - -30.4 95%,分别;p < 0.05)。专家共识之间的协议的评估和杰姆评估接触三氯乙烯κ-value 0.61。
EIF2AK4突变和职业暴露之间的关系
基因研究结果可用在88名(89.8%)患者在整个研究对象(EIF2AK4突变筛查PVOD组的75.8%BMPR2在多环芳烃组)的96.9%。5个25 (20.0%)PVOD病人进行bi-allelic突变EIF2AK4基因,其中两人PVOD的家族历史。没有PVOD患者阳性BMPR2突变。多环芳烃组,16 63(25.4%)包庇的杂合的突变BMPR2基因(表1)。
三氯乙烯是主要的病原学的代理与PVOD鉴定专家共识和杰姆的评估,我们探讨是否有表型的差异PVOD患者没有明显的接触三氯乙烯的历史。PVOD病人没有显著接触三氯乙烯是年轻的(54.8±21.4与67.9±8.1年,p = 0.037),重要的是,他们更有可能港口EIF2AK4突变(41.7%与0%,p = 0.015)。血液动力学无显著差异或功能之间的能力被三氯乙烯接触和nonexposed组。表4总结了通过接触三氯乙烯PVOD患者分层的特点。
讨论
我们所知,目前的研究代表了最大的一系列PVOD病人报告,首次系统地评估职业暴露作为一个潜在的危险因素PVOD使用详细的问卷采访。我们确定一个职业接触有机溶剂和PVOD之间的联系,与三氯乙烯(氯化溶剂)的主要代理与本协会。这种联系被发现使用两个独立的暴露评估方法,即。专家共识和杰姆。此外,我们发现不同的表型差异PVOD接触史的患者和没有。而PVOD三氯乙烯接触史的患者,未曝光的年轻患者,窝藏bi-allelic突变患病率更高EIF2AK4基因。这些发现提供了新颖的见解PVOD的危险因素和病理学。
PVOD是一种罕见的PH值,估计每年发病率0.1∼-0.2每百万(1,11]。定义PVOD的病理特点是弥漫性的参与小静脉和隔静脉血管病变的特点是内层的纤维化导致腔的狭窄或闭塞(2]。PVOD的临床表现可以模仿多环芳烃与阴险的出现呼吸困难和博士与多环芳烃的迹象,PVOD通常是更积极的临床课程和PAH疗法的特点是可怜的响应。事实上,肺血管舒张药的使用可以关联到危及生命的肺部水肿的发展。肺移植是首选治疗资格PVOD患者(1]。
氯化有机溶剂已与众多不良的健康影响,包括急性和慢性神经毒性、肝炎、肾损伤、皮炎血液学的效果,和肺癌24- - - - - -26]。此外,溶剂接触有关流行病学研究的系统性硬化病的发展,PVOD的一个已知的原因。虽然相互矛盾的结果已经在文献中报道,荟萃分析池数据来自11个研究(1291病人和3435个对照组)演示了一个重要的溶剂接触之间的联系和系统性硬化症或增加1.8 (95% CI 1.2 - -2.5;(p = 0.002)27]。此外,一项研究由Niertartet al。(16]发现三氯乙烯是一个特定风险因素系统性硬化病男性患者,尤其是在那些拓扑异构酶1抗体的血清学证据。系统性硬化症的Pre-capillary PH值是一个致命的并发症∼10%的终生风险(28]。虽然大多数情况下pre-capillary PH值在系统性硬化是由于多环芳烃,新兴证据表明肺部静脉介入展示PVOD尚未得到充分认识是一个高昂的并发症(13]。此外,最近的一项研究强调,绝大多数的系统性硬化症患者相关pre-capillary PH值证明PVOD在胸部HRCT特征辐射的特性14]。它仍然完全投机PVOD是否和终末器官的毒性潜在的系统性硬化可能代表不同的光谱与有机溶剂接触。
相关的流行病学和风险因素的发展PVOD仍然知之甚少。PVOD患者最大的系列出版日期只包括24例(8]。先前的研究已经表明,暴露于毒素,如香烟烟雾和化疗药物的发展与PVOD [8,9]。吸烟和PVOD之间的关系是本研究证实。相信肺动脉内皮细胞损伤可能是常见的煽动事件背后有毒接触和PVOD之间的联系。然而,很少是关于溶剂如三氯乙烯对内皮细胞功能的影响。一项由Ouet al。(29日)表明,牛冠状动脉内皮细胞,三氯乙烯改变内皮一氧化氮合酶(以挪士)活性和诱导以挪士从一氧化氮转向超氧化物阴离子生成。然而,即使内皮损伤并代表毒素暴露的常见机械的通路,它尚不清楚为什么会有偏爱动脉损伤肺小静脉的损伤,而不是对这些特定的曝光。
最近,bi-allelic突变EIF2AK4基因编码丝氨酸/ threonine-protein激酶,也称为一般控制nonderepressible 2 (GCN2),被认为是遗传的主要原因PVOD [5]。GCN2属于一个家庭成为激活的真核起始因子2激酶反应不同细胞的压力。氨基酸饥饿,GCN2磷酸化真核起始因子2,导致优惠合成压力的蛋白质(30.]。它仍然是难以捉摸的功能丧失的突变EIF2AK4基因与肺血管重塑和GCN2如何影响血管体内平衡在不同的动脉或静脉等血管隔间。
GCN2出现重要的保护对四氯化碳引起的肝损伤,氯化工业溶剂三氯乙烯。GCN2基因敲除小鼠(GCN2−−/)更容易受到急性和慢性四氯化碳引起的肝毒性和氧化应激增加似乎是一个潜在的相关机制(31日]。GCN2−−/动物有低水平的glutathionine肝脏中过氧化物酶(32)和GCN2激活对肝细胞有抗氧化影响导致减少过氧化氢水平(33]。感兴趣的是,老鼠接触三氯乙烯吸入演示与俱乐部的空泡形成细胞和肺损伤明显增厚的毛细管内皮伴随着下降减少glutathionine内容一起伴随增加氧化glutathionine,这表明氧化应激(34]。氧化应激是在血管重塑中发挥作用,包括PH值(35,36,可能代表一个重要PVOD机械的发展途径。仍然是未知的环境因素是否毒素香烟或三氯乙烯等有影响的肺血管GCN2功能,这应该是在动物研究进一步探索。
我们目前的研究也提供了重要的见解可能表型的基因和环境之间的交互PVOD的表现。似乎表型的特点是一个老年疾病的发作,积极接触史和缺乏EIF2AK4突变。相比之下,接触史的患者没有年轻在诊断遗传疾病的流行率很高。应该是强调发展的绝对风险PVOD与有机溶剂和三氯乙烯接触仍然很小,这些药物被广泛使用在许多工业领域和PVOD仍然是一种罕见的疾病。个体易感性必须重要,众所周知,在细胞色素P450 (CYP2E1)多态性影响代谢的三氯乙烯,可能影响易感性trichloroethylene-induced毒性在人类37]。最后,之间长延迟初始接触三氯乙烯和临床的发展明显PVOD某些患者表明慢性反复暴露可能是必要的诱导显著肺静脉重塑。
研究的局限性
虽然我们的研究可能被认为是相对较小,PVOD是发现了一种罕见的疾病和非常重要的协会与有机溶剂三氯乙烯接触,承认置信区间的优势比广泛是由于样本容量。如同所有的病例对照研究,评估暴露受到回忆偏倚,不提供任何证据证明暴露与疾病之间的因果关系。可靠的暴露评估也可以是一个挑战,有几种方法可用于估计暴露回顾性。因此,我们利用两个独立的方法(即。专家共识和杰姆)评估职业接触以增加我们的研究结果的鲁棒性。虽然这两种方法之间的协议是温和的好,这是符合发表的研究也证明了适度的协议在使用不同的暴露评估方法时(22,23]。它应被视为可靠的积极联系三氯乙烯和PVOD演示了使用两个独立的评估工具。
PAH患者年轻和有较高比例的女性,这可能会倾向于减少相关职业暴露的概率。然而,PVOD仍明显与有机溶剂和三氯乙烯在调整年龄、性别和吸烟史。对照组的群体也会加强我们的研究的结果。目前,没有提出经济补偿PVOD患者暴露在法国和理解病人的研究不会从参与中获得直接利益。因此,它不太可能,金融动机或中等增益会导致报告的偏见。
结论
我们证明职业接触有机溶剂三氯乙烯与PVOD相关联。遗传背景和环境暴露似乎影响疾病的表型表达。临床医生应获得详细的历史接触有机溶剂,特别是三氯乙烯。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年5月22日。
- 接受2015年8月27日。
- 版权©2015人队