文摘
长期在SERAPHIN,随机,对照试验(NCT00660179)肺动脉高血压(PAH) macitentan显著降低发病率和死亡率的风险和PAH-related死亡/住院。我们评估疾病进展和军团macitentan在首次治疗事件和普遍的影响。
病人分配到安慰剂,或者macitentan 3毫克或10毫克被从诊断到招生分类为事件(≤6个月;n = 110)或普遍(> 6个月;n = 157)。发病率和死亡率的风险和PAH-related死亡/住院决心使用Cox回归。
发病率和死亡率的风险(kaplan meier估计在12月:54.4%与26.7%;p = 0.006)和PAH-related死亡/住院(kaplan meier估计在12月:47.3%与19.9%;p = 0.006)明显高于事件与分别普遍接受安慰剂的病人。没有显著差异之间的全因死亡风险事件和流行组(p = 0.587)。Macitentan 10毫克显著降低发病率和死亡率的风险和PAH-related死亡/住院与安慰剂在事件和流行的军团。
事件的病人有较高风险PAH发展与普遍的患者相比,但不是一个更高的死亡风险。Macitentan延迟事件和普遍的PAH患者的疾病进展。
文摘
在SERAPHIN试验中,事件PAH患者疾病进展的风险高于普遍的病人http://ow.ly/RvCei
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种严重的进行性疾病导致右心衰。在PAH的管理进步,包括靶向治疗的引入,导致改善生存(1]。然而,多环芳烃是进步的和致命的2),强调进一步改善治疗的重要性和有效实施。
病人和疾病的特点,如男性性(2,3)和世界卫生组织(世卫组织)功能类(FC) III或IV (2,4),是预后不良的指标。数据从国家PAH注册在美国和欧洲也强调,新诊断的患者(称为事件队列)比那些糟糕的预后诊断随访开始前(称为流行群)(2,4]。美国国家卫生研究院注册原发性肺动脉高压的生存中值是2.6年新诊断的患者相比,3.2年以前确诊的病人(4]。生存事件和流行之间的差异在法国PAH患者观察到注册表,3年生存率为51%和71% (p < 0.0001) (2]。此外,最近的数据显示(注册表来评估早期和长期肺动脉高血压疾病管理)在美国估计3年存活率69.3%和76.2%的事件和流行的病人,这是与法国队列(5]。改善患者可能生存在注册中心普遍受到幸存者偏差(2,6,7]。
Macitentan是一本小说,口服内皮素受体拮抗剂(时代),特点是持续的受体结合(8,9)和增强组织渗透(10,11),批准用于多环芳烃的长期治疗延缓疾病进展(12]。大,随机,对照研究内皮素受体拮抗剂在肺动脉高血压改善临床结果(SERAPHIN) macitentan 10毫克的复合终点的风险降低发病率和死亡率45%,和PAH-related死亡和住院的风险为50% (13]。
当前分析的目的是评估事件和普遍的首次治疗PAH患者的疾病进展在全球SERAPHIN试验,并与macitentan研究一线治疗的效果在这些患者的长期结果。
方法
研究设计和病人
SERAPHIN全球,双盲,随机,安慰剂对照,事件驱动,第三阶段研究旨在评估的长期疗效和安全性macitentan PAH患者(www.clinicaltrials.gov标识符号码NCT00660179)。详细描述的研究已经在其他地方(13]。与PAH患者≥12岁诊断右心catheterisation,包括特发性和遗传的多环芳烃,或多环芳烃与结缔组织疾病有关,维修简单先天性systemic-to-pulmonary分流术,艾滋病毒感染或药物和毒素。病人也需要6分钟步行试验的距离在FC II-IV和随钻测量(6)≥50米。患者可以治疗天真,或者接受一个稳定剂量的5型磷酸二酯酶抑制剂,口服或吸入前列腺素类、钙通道阻滞剂或l精氨酸≥3个月。筛选后,病人被随机安慰剂(比),macitentan 3毫克或macitentan 10毫克。双盲治疗直到患者直到285年主要终点事件或事件发生(研究(EOS))的终结。一个独立的临床事件委员会裁决,盲评,所有发病率和死亡率的事件被报道的双盲治疗,包括是否死亡是由于多环芳烃。当地的机构审查委员会或独立的伦理委员会批准了这项协议。从所有的病人获得书面知情同意。
探索性事后子群的分析进行了首次治疗病人参加SERAPHIN。分类的病人群是基于事件或普遍的截止时间从PAH诊断研究招生。这一事件队列由首次治疗患者,诊断≤6个月前报名。普遍的队列由首次治疗患者,诊断> 6个月前报名。6个月阈值被用作是以前使用范围的中值定义事件和流行PAH患者(2,4,14- - - - - -16),是大大低于在法国使用的16个月截止PAH注册表(2]。此外,6个月阈值确保一个合理的患者数量在每个队列都包括在内。我们检查了疾病在事件和流行军团没有干预通过分析结果措施接受安慰剂的病人。病人接受PAH治疗基线被移除背景PAH-specific疗法的潜在干扰事件之间的比较及普遍的同伴,与macitentan评估一线治疗的效果这两个军团。主要终点,在首次治疗结果的鲁棒性人口进行分析评估病人所有的事件和普遍,无论多环芳烃治疗基线。
结果测量
主要终点是研究药物治疗的时间从开始到第一个发病率(PAH恶化,引发静脉/皮下前列腺素类、肺移植或心房septostomy)或全因死亡率事件结束的双盲治疗(测试结束)。恶化多环芳烃的定义是这样的,以下所有的发生:≥15%下降6随钻测量基线(确认测试执行在不同的第二天,在2周内),PAH症状恶化,要求额外的多环芳烃的治疗。一个独立委员会裁决蒙蔽了所有主要终点事件。二级终端包括从研究药物引发死亡的发生由于多环芳烃或住院PAH (PAH-related死亡或住院)传输结束,全因死亡率的EOS的时候了。端点安全包括不良事件和实验室异常。
统计分析
比较端点使用kaplan meier方法进行分析和对比组(安慰剂事件与安慰剂普遍或macitentan组与安慰剂在事件和使用生存率较普遍的人群)。事件和流行之间的对比安慰剂的患者中,基线变量之间不同的两组p < 0.20 (t检验连续变量和费舍尔测试分类变量),连同PAH病因学(这是预后的长期结果17)和不同群体之间的界线假定值),被认为是包含到一个多变量Cox回归模型作为一个支持性的分析。未经调整和调整风险比率(小时)和95%置信区间计算。此外,对于每一个终点,交互进行了测试以评估的一致性macitentan的治疗效果与安慰剂事件和流行人群之间。
结果
接触病人和治疗
742名患者参加SERAPHIN, 267人首次治疗。其中,110年被认为是事件和157年被认为是普遍的。首次治疗PAH患者接受安慰剂(事件:n = 36;流行:n = 59), macitentan 3毫克(事件:n = 40;流行:n = 45)或macitentan 10毫克(事件:n = 34;流行:n = 53)。统计分析进行了比较事件之间的基线特征和普遍的病人在每个治疗组和整体。在安慰剂组事件和普遍,在5%水平差异被发现在基线地理区域和FC (表1)。在整个事件及普遍的同伴显著差异被发现在基线病因学和地理区域(表1)。两个安慰剂组主要是由欧洲病人;安慰剂事件队列有更高比例的病人从东欧西欧和一个较小的比例与安慰剂相比普遍的群体。更大比例的安慰剂事件患者谁FC III / IV与普遍的患者相比(62.9%与37.3%;表1)。尽管从诊断到报名的时候,两组都是类似的关于其他基线特征。
发病率和死亡率终点
总发病率和死亡率终点事件的数量和类型的患者经历了事件和流行人群所示治疗组表2。在安慰剂治疗患者,更大比例的事件患者病人发病或死亡事件而普遍。大多数的这些事件是PAH恶化。kaplan meier估计发病率和死亡率在12月54.4%的事件队列人群和26.7%的普遍。这些估计对应一倍的风险发生的一个事件在整个治疗期间,对事件与普遍军团(HR 2.19, 95%可信区间1.24 - -3.87;log-rank p = 0.006)。调整后为基准变量在20%的水平不同事件之间的和普遍的安慰剂组(地理区域,右心房压力(mRAP)和FC)和病因学,人力资源为1.96 (95% CI 1.01 - -3.83)(在线补充表S1)。
macitentan 10毫克的效果的复合终点事件和流行人群发病率和死亡率与安慰剂所示图1。macitentan 10 mg治疗显著降低发病率或死亡率的风险事件与在事件安慰剂60%患者(HR 0.40, 95%可信区间0.20 - -0.79;log-rank普遍患者p = 0.007)和53% (HR 0.47, 95%可信区间0.24 - -0.92;log-rank p = 0.023) (图2)。交互的测试是不重要的(p = 0.602),表明没有异质性的治疗效果在群体事件和普遍。治疗效果观察的大小macitentan 3毫克组(与安慰剂)是小于的macitentan 10毫克组(图S1)。
这些结果的鲁棒性进行分析评估所有随机患者无论基线PAH疗法。kaplan meier估计发病率和死亡率在12月的45.4%与23.0%,分别为所有随机事件和流行病人安慰剂(HR 1.72, 95%可信区间1.16 - -2.56;log-rank p = 0.006)。有显著减少风险事件的事件病人macitentan 10毫克(n = 64)与安慰剂组(n = 63)(风险减少57%;人力资源0.43,95%可信区间0.25 - -0.73;log-rank p = 0.001)和普遍的病人macitentan 10毫克(n = 177)与安慰剂组(n = 185)(风险减少41%;人力资源0.59,95%可信区间0.42 - -0.84;log-rank p = 0.003)。治疗效果观察的大小macitentan 3毫克(与安慰剂)小于macitentan 10毫克。
PAH-related死亡或住院治疗终点
的总数PAH-related病人死亡或住院事件经历的事件和流行人群显示治疗组表2。安慰剂的患者,更大比例的事件死亡或住院病人经历了PAH-related事件与普遍的患者相比;这个端点多环芳烃主要是由住院(表2)。kaplan meier PAH-related死亡或住院治疗的估计在12月是47.3%与19.9%的事件和流行的患者,分别(图3)。这些估计相当于两倍以上的风险发生的一个事件在整个治疗期间,对事件与普遍的病人(HR 2.47, 95%可信区间1.27 - -4.83;log-rank p = 0.006)。调整后为基准变量在20%的水平不同事件和普遍的安慰剂组之间(地理区域,mRAP和FC)和病因学,人力资源为1.98 (95% CI 0.89 - -4.43) (表S1)。
macitentan 10毫克的影响风险的复合端点PAH-related死亡或住院所示图3。macitentan 10 mg治疗显著降低PAH-related死亡或住院治疗的风险事件患者的77% (HR 0.23, 95%可信区间0.09 - -0.57;log-rank普遍患者p = 0.0007)和62% (HR 0.38, 95%可信区间0.16 - -0.92;log-rank p = 0.026) (图2)。交互的测试是不重要的(p = 0.414),表明没有异质性的治疗效果在群体事件和普遍。治疗效果观察的大小与macitentan 3毫克(与安慰剂)小于macitentan 10毫克(图S1)。
全因死亡率终点
由于任何原因死亡的总数显示事件和普遍人群的治疗组表2。时间死于任何原因为事件和EOS普遍军团所示图4。
虽然比预期更多的死亡发生流行组,与事件组相比,没有统计上的显著差异在EOS全因死亡率的风险之间的两个军团(HR 0.79, 95%可信区间0.34 - -1.84;log-rank p = 0.587)。调整后为基准变量在20%的水平不同事件和普遍的安慰剂组之间(地理区域,mRAP和FC)和病因学,人力资源为0.43 (95% CI 0.14 - -1.28)(表S1)。总的来说,大多数死亡发生相对较早的研究(表S2a和b)。
患者的基线特征列于表S2a去世。功能特征(血流动力学参数,FC和6随钻测量)患者死亡的普遍比那些更严重的事件的患者死亡,严重超过整个流行群(表1和S2a和b)。
macitentan 10毫克的治疗效果是检验的时间全因死亡率EOS事件和普遍的群体。患者全因死亡率的小时macitentan 10毫克为0.48 (95% CI 0.15 - -1.61, log-rank p = 0.225)和0.42 (95% CI 0.17 - -1.03, log-rank p = 0.051)事件和普遍的患者,分别为(图2),整个事件没有异质性和普遍的群体互动(p = 0.876)。治疗效果的大小macitentan 3毫克(与安慰剂)小于macitentan 10毫克(图S1)。
安全
事件病人安慰剂,macitentan 3毫克或macitentan 10毫克暴露在药物研究中位数(四分位范围)为41.2(21.9 - -97.6),123.3(50.4 - -139.0)和122.4(38.4 - -147.1)周,分别。普遍患者暴露于安慰剂,macitentan 3毫克或macitentan 10毫克的中位数111.0(27.1 - -146.3),119.3(46.7 - -148.3)和122.4(82.3 - -151.6)周,分别为(表3)。与时代相关的不良事件,如鼻咽炎、呼吸道感染、水肿、头痛、比安慰剂更常见的在患者接受macitentan,不管他们是否事件或普遍的(表3)。有晕厥的发病率和右心室衰竭病人安慰剂事件的病人比安慰剂普遍。临床实验室异常的发生率很低在治疗组在每个队列。
讨论
在这个事后分析SERAPHIN首次治疗患者的研究中,更大比例的事件患者疾病进展事件与普遍的患者相比,然而没有差别在全因死亡军团之间的风险。不同的疾病进展临床观察,尽管没有显著差异在基线之间的血液动力学事件和普遍的人群。在研究过程中,macitentan 10毫克事件和普遍的长期结果的改善患者,通过减少疾病恶化的风险事件,无论从诊断的时间。
数据从国家PAH注册中心在法国和美国强调新诊断PAH患者预后比普遍患者(2,4]。这种分析的事件和普遍从SERAPHIN军团,这是第一次,据我们所知,一个比较的结果在这些子组一直在评估随机对照设置,提供类似的观察疾病进展基于两个复合端点:首先发病或死亡事件和时间先PAH-related死亡或住院治疗。这些端点是由多环芳烃恶化和住院PAH,分别;导致死亡的人数每个端点很低,作为疾病的患者通常经验发展之前死亡。
这个全球的分析研究显示两组之间没有差别的EOS全因死亡率。这些结果出乎意料,因为注册中心数据显示贫困生存事件患者与普遍的患者相比(2,4,5]。不过,普遍的病人仍然经历疾病恶化和恶化。普遍的队列的平均时间从诊断到招生∼4年,表明一些病人可能已经接近最后阶段的疾病。kaplan meier情节表明,大多数死亡发生在第一个6个月。值得注意的是,大多数国家普遍人群的死亡发生在获得多环芳烃治疗可能是有限的。患者的基线特征普遍死在这项研究中,包括心脏指数,mRAP, FC和6随钻测量,为生存预后[17),表明他们的疾病是更高级的相比之下,整个人口。所观察到的结果和地理差异的事件和流行人群表示事件之间的差异和国家的普遍结果获得多环芳烃治疗和访问的国家可能是有限的。参与临床试验可能是唯一的替代治疗患者在后者。这些发现强调重要的自然历史的差异应该考虑这些不同的人口在未来的临床试验的设计。
观察到的安全性macitentan 10毫克的事件和流行军团是一致,整体研究的人口13]。不良事件在整个SERAPHIN人口,比安慰剂更经常与macitentan头痛、鼻咽炎和贫血。在当前事件和普遍人群的分析,积极治疗呼吸道感染略高与安慰剂。在首次治疗事件患者中,周边水肿报道比安慰剂更经常与macitentan 10毫克。这些数据被大幅的上下文中应该再接触活性药物与安慰剂比较(122与41周)。
这些分析有几个潜在的局限性。他们是探索性的,应考虑样本大小的子组。此外,由于患者不分层时间从诊断或背景PAH疗法(鲁棒性分析),有潜在的治疗组之间的不平衡。结果的差异之间的事件和普遍的安慰剂组可能强调的轻微的不平衡在基线FC。其他基线特征评估研究中不能占事件和流行的患者之间的差异的结果。此外,潜在的幸存者偏见和应该考虑它对结果的影响。可能有幸存者流行组的代表,作为病人的存活这组由≥6个月后他们最初的诊断。相比之下,这一事件组可能是患者的混合物组成的快速下降和那些有更好的结果。后者事件组的患者会在稍后的阶段,如果采样被包括在流行组。类似的幸存者偏见一直在观察其他疾病,包括某些癌症(7,18,19]。地理差异治疗可用性也可能影响结果。总的来说,有几个人死亡导致疾病进展复合端点;结果进行解释时应特别谨慎。
这些数据表明更高的PAH恶化事件患者的风险与普遍的患者相比,虽然死亡的风险群体之间是相似的。然而,这些研究结果突出的重要性开始治疗的患者一旦PAH诊断。此外,分析提供了证据支持使用macitentan一线治疗是一种有效的延缓疾病进展的新诊断和流行PAH患者。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
临床试验:本文将注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT00660179
支持声明:SERAPHIN由Actelion股价制药有限公司提供的医学写作支持丽莎·托马斯的元素通讯有限公司(英国Westerham)(手稿大纲),马里昂詹姆斯和乔纳森·维尼Apothecom Scopemedical有限公司(英国伦敦)(手稿),和Anoushka托马斯nspm有限公司(瑞士Meggen)(手稿),由Actelion股价制药有限公司为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年3月5日。
- 接受2015年7月22日。
- 版权©2015人队
收获打开文章都是开放和分布式根据创作共用署名188滚球软件非商业性4.0许可证。