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摘要
目标在大多数基于人群的研究中，可靠的回顾性暴露评估仍然是一个挑战。有几种方法可用于回顾性估计接触情况，其中常用的是个案专家评估和工作接触矩阵(JEMs)。本研究通过与荷兰队列研究(NLCS)中的逐案专家评估进行比较，评估了通过三种JEMs获得的选定致癌物暴露估计的可靠性。
方法1986年入学的NLCS包括58 279名55-69岁的男性。对这些男性的一个小队列(n=1630)，可对暴露于石棉、多环芳烃(PAHs)和焊接烟雾进行专家评估。不同JEM (DOMJEM(石棉，多环芳烃)，FINJEM(石棉，多环芳烃和焊接烟雾)和石棉JEM(石棉)的可靠性是通过评估这些JEM与专家评估之间的一致性来确定的。
结果专家评估显示，在所有三种接触中，暴露率最低(石棉9.3%;多环芳烃5.3%;焊接烟尘11.7%)。DOMJEM与石棉和多环芳烃专家评价的符合度最高(κs分别为0.29和0.42)，其次为FINJEM。对于焊接烟尘，专家评价与FINJEM的一致性很高(κ=0.70)。石棉JEM与专家石棉评价的一致性较差(κ=0.10)。
结论本研究表明，专家逐案评估结果显示，在NLCS中职业暴露发生率最低。此外，与专家评价相比，DOMJEM和FINJEM被证明是相当相似的一致性。石棉JEM似乎不太适合在NLCS中使用。
- 以人群为基础的研究
- 职业暴露
- 专家
- 从工业化的
- 协议
- 回顾性暴露评估
- 癌症
- 卫生/职业卫生
- 流行病学
- 生物监测
- 纵向研究
- 基因毒性
- 暴露评估
- 皮肤接触
- 橡胶
- 二恶英
- 柴油烟雾
- 苯
- 农业
- 白血病
- 血液学
- 接触性皮炎
- 背部疾病
- 人体工程学
- 男性生殖
- 电磁场
- 木粉
- 支气管炎
- 健康和安全
统计数据来自Altmetric.com
- 以人群为基础的研究
- 职业暴露
- 专家
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- 健康和安全
这篇论文补充了什么
在大多数基于人群的研究中，回顾性职业暴露评估仍然是一项挑战，因为准确的暴露测量在大多数情况下是无法实现的。
JEM的可靠性取决于研究设计、兴趣暴露和工作历史/暴露信息的质量。
在荷兰队列研究(NLCS)中，通过逐案专家评估评估，患病率估计低于JEMs。
这项研究表明，与专家评估相比，DOMJEM和FINJEM被证明在一致性方面相当相似，而石棉JEM似乎不太适合在NLCS中使用。
简介
对职业性接触致癌物进行可靠和有效的评估在进行职业流行病学研究中至关重要，因为对接触的错误分类可能会产生偏差并削弱风险估计。1，2有几种方法可以从现有的职业历史信息中回顾性地估计职业暴露，2其中通常使用个案专家评估和工作暴露矩阵(JEMs)。3.
在以人口为基础的研究中，个案专家评估通常被认为是评估职业接触的最佳方法。2，4有了对工业、公司、工作环境、任务和使用的产品的详细描述，专家就能考虑到材料使用、生产过程、控制措施和/或暴露时间日历方面的地方差异。4这使他们能够考虑到从事类似工作的个体之间的接触差异，从而减少对接触的错误分类。这种方法可能的缺点是学习现象(因为专家的技能在这个过程中不断发展)1，5研究内部和研究之间的专家之间的差异(因为他们的培训、经验和工作领域可能不同)。4，6此外，逐案专家评估需要大量资源。5
JEM是工作代码和/或行业的交叉分类，另一个轴是接触媒介，矩阵的单元表示特定工作代码/行业中接触特定媒介的存在、强度和/或流行程度。此外，有些jms包含表示时间段的第三个轴。2与专家评估不同的是，JEMs将相同的暴露估计分配给一个工作代码中的所有工人，从而忽略了工作代码中可能存在的个体间的差异。这是一个主要的缺点，因为在同一家公司和/或不同公司从事相同工作的个人之间的接触水平可能有很大的差异。相反，使用JEM的主要优势在于将工作转换为具体接触的更标准化的方式(即，接触估计与工作代码的计算机连接)，代表了一种更有效和可重复的方法。4此外，一些JEMs，如FINJEM，也可能提供比个案专家评估更透明的方法，因为暴露测量(尽管数量很少)是(几个)矩阵单元的暴露估计的基础。7
在大多数基于人群的研究中，由于缺乏暴露测量方法，实际暴露水平仍然未知，2尽管最近的努力利用了现有的大量暴露数据。8，9此外，研究对象从事各种各样的工作和工作场所，这使得职业暴露的(回顾性)评估对于大多数(如果不是所有的)基于人群的研究极为困难。10，11其中一项以人口为基础的研究是荷兰前瞻性队列研究(NLCS)，该研究始于1986年，对象为120852名男性和女性。12，13对于该队列(子队列)的随机样本，在NLCS之前的研究框架中执行的个案专家评估，13可暴露于石棉、多环芳烃(PAHs)和焊接烟雾中。
由于不可能对整个队列进行专家评估，本研究的目的是在可靠性方面评估几个候选的JEM，使用子队列的逐案专家评估作为选择最合适的JEM的“金标准”。因此，在本研究中，可靠性指的是方法的一致性:“在其他方面相同的情况下，用于测量某个特定变量的两种技术是否产生相同的结果?”14比较的JEM是石棉JEM15DOMJEM,4以及芬兰的FINJEM。7考虑芬兰JEM的原因是FINJEM已经在NLCS之前的研究中使用过。16
方法
研究人群
研究设计和数据收集策略已经在前面详细描述。简而言之，全国人口普查于1986年9月开始，当时共有58 279名男性和62 573名女性参加，年龄在55至69岁之间，来自204个拥有电脑化人口登记的城市。在基线阶段，参与者完成了一份关于饮食习惯和生活方式、职业史和其他潜在癌症风险因素的自我管理问卷。12
根据病例队列方法，在基线后立即选择一个随机子队列来估计整个队列中累积的人年风险。12由于长期就业的妇女人数相当少，目前的分析仅限于男子。
对于这些男性小队列成员(N=1630)，在NLCS之前的一项暴露于石棉、多环芳烃和焊接烟雾的研究框架中，可获得逐案专家评估。13因此，目前的研究仅针对这一亚队列。
NLCS由荷兰应用科学研究组织TNO (Zeist)和马斯特里赫特大学(Maastricht)的机构审查委员会批准。
职业接触评估方法
有关1986年以前终身职业史的信息从研究登记时填写的问卷中获得。问题涉及职位名称、公司名称和类型、部门生产的产品和雇用期限。根据这些问题，根据荷兰中央统计局1984年的《标准职业分类》(CBS-84)对职业进行了编码，并根据职业名称在NLCS (CBS-NLCS)内分配了一个三位数代码作为补充。研究对象最多可从事五种职业，这通常足以涵盖大部分队列研究对象的一生职业史，因为队列研究对象在其工作生涯中平均从事1.9种职业代码。对于所有的研究对象，从开始工作到1986年所从事的最多五种职业中的每一种职业代码都进行了评估。
个案专家评估
对于NLCS中的男性子队列成员，可使用两个独立专家评判员(职业卫生学家IJ Kant和职业流行病学家Gerard MH Swaen)对暴露于石棉、多环芳环和焊接烟雾的情况进行个案综合专家评估。13这项专家评估包括三个步骤。首先，两位专家彼此独立地排除了所有CBS-NLCS工作代码中没有潜在接触这些致癌物的人。其次，对于所有可能接触到这些致癌物的工作代码，我们使用完整的自我报告信息，包括职位名称和公司类型、部门生产的产品和工作期间，来对荷兰接触这些致癌物的流行率(P)进行评分，因为不同公司和不同时期的流行率可能不同。这种评分也是相互独立进行的。定义了四种接触流行率类别:未接触特定致癌物、可能接触(估计接触流行率<30%)、可能接触(接触流行率30% - 90%)和几乎肯定接触(接触流行率>90%)。在最后一次专家会议上，所有至少有一名专家怀疑有相关暴露的工作代码都被重新评估，并在NLCS内为每个工作代码分配一个一致的暴露流行率。在本次评估中，未考虑接触强度(I)。可以预期，接触率高的工作代码也意味着接触强度高，但FINJEM对石棉和多环芳烃的二次分析表明，这不是一个明确的模式。对于暴露率较低的职业代码，暴露强度往往不太清楚。表1显示相关特性的概述。
杰姆
荷兰的石棉JEM和DOMJEM和芬兰的FINJEM在坐标轴上各不相同。有关相关特性的概述，请参见表1．
石棉环境影响调查部分是面向疾病的环境影响调查，因为它是基于通过现有石棉测量(部分来自FINJEM数据库)得出的已知石棉接触情况和职业中已证实的间皮瘤病例。15在职业轴上，石棉JEM遵循CBS-84，只包括123个明确接触石棉的职业代码，而CBS-84中包含了914个职业代码。接触轴包含石棉制剂，对接触率(P)和强度(I)的估计以分类方式列出(P分为四类;石棉JEM的时间轴包括1945-1994年期间的10个5年时间段。
DOMJEM是荷兰专家开发的用于一般人口研究的通用JEM。鉴于特定的职业暴露相对罕见，完美特异性的最轻微偏差将导致(显著)低估关联程度。因此，专家们根据他们的知识和经验对职业进行打分，强调的是特异性而不是敏感性。4DOMJEM采用了iso -68(1968年国际职业标准分类)，包含了1842种不同的职业代码。本研究的相关试剂包括暴露轴中的石棉和多环芳烃，附带的暴露测量是P×I的综合测量，在DOMJEM中有三个类别。由于暴露是对平均暴露时间的估计，这个JEM没有时间轴。但是，所分配的石棉接触水平属于禁令之前的时期。
FINJEM的构建是为了在基于大型登记册的研究中进行暴露评估，并基于专家评估和暴露测量。7FINJEM包含了1970-1985年芬兰人口普查综合职业分类的所有311类。暴露轴所涵盖的相关剂是石棉、多环芳烃和焊接烟雾，它们有三种连续暴露指标:P、I以及P×I的综合指标。这一综合经济数据包括一个时间轴，包括1945-1994年期间的四个时间期间，它们的长度不同。FINJEM还包括1995-2009年的五个额外的三年期间，但本研究没有使用这些期间。
暴露评估方法的比较
比较的主要重点是研究JEMs是否将暴露分配给与参考方法相似的受试者、逐案专家评估以及彼此之间。由于NLCS内的风险分析主要基于累积暴露(CE)的估计，因此选择每个受试者的CE作为比较单位。虽然有几种暴露测量方法(即流行率和强度)，但没有任何一种方法适用于所有方法:DOMJEM只包含P×I，个案专家评估只包含P。鉴于个案专家评估只包含P，该测量方法与jem中的P×I进行了比较。
就个案专家评估而言，每个科目的CE是对接触率(P)和持续时间(年)的综合衡量。为了计算专家评估的CE，对每一类暴露流行率都分配了权重。每个权重对应每个暴露类别的流行中点:无暴露，权重0;可能的暴露，重量0.15;可能暴露，权重0.60，几乎肯定暴露，权重0.95。对于每种致癌物，每个受试者的CE计算方法是:将每种暴露类别的权重乘以在特定工作代码中暴露的年数，然后将所有加权暴露相加。13
对于JEMs, CE是对暴露的流行率、强度(I)和持续时间(年)的综合衡量。为了达到JEMs的CE，首先必须将CBS-NLCS代码重新编码到JEMs的工作轴中使用的工作分类(CBS-84用于石棉JEM, iso -68用于DOMJEM，芬兰代码用于FINJEM)，以便能够链接JEMs。因此，子队列中的CBS-NLCS代码被合并到更广泛的CBS-84类中。此外，还针对NLCS开发了一种从CBS-NLCS到五位数ISCO-68的编码算法。17最后，在INTEROCC研究框架内(Van Tongeren M, Kincl L, Richardson L，等，在2011年牛津EPICOH上发表的论文)。在对工作代码进行编码后，进行了与JEMs的实际联动。
为了获得石棉JEM和FINJEM的CE，首先使用两个JEM的时间轴上的特定时间暴露信息估计每个工作代码P×I，然后将P×I对最多可以输入的五个职业受试者相加。对于1945年以前开始工作的工人，使用的是两种生产环境中最早时期的暴露估计值，因为1945年以前这两种生产环境中都没有暴露估计值。
对于DOMJEM, CE是通过对最多5个工作代码的P×I和持续时间的乘积求和来估计的。为反映职业暴露水平的对数正态(乘性)性质，对P×I的DOMJEM评分被任意分配为0、1和4。加权的依据是半定量计分接触的报告水平，从而确保在计算CE时在强度和持续时间之间均衡加权。18
统计分析
在这个小队列中，1630名男性中有1455人完成了自我报告的职业历史，足以分配工作代码。对于这些男性子队列成员，估计JEMs之间的相互暴露评估和个案专家评估的一致性。首先，根据不同的方法计算男性子队列成员的暴露流行率，如前一节所述。根据辐射物质的种类，辐射物质可分为四类:非接触辐射物质和三类接触辐射物质。为了确定暴露的流行率，CE的纺织品被组合成一个暴露类别(即CE>0)。其次，采用Stata SE V.10.0 (Stata)法测定4类CE的加权Cohen’s κs和95% ci;采用线性权重来考虑分歧的程度。这些权重与类别的数量成比例，在主对角线上完全一致(权重为1)，其他单元格的权重较小(“无与低暴露”和“低与高暴露”的权重为0.5)，最小的权重表示最大的分歧(“无与高暴露”的权重为0)。κs的解释采用以下任意截断点:<0.4差，0.4 - 0.75中至好，≥0.75极好。
进行了以下比较:
与FINJEM(暴露于石棉、多环芳烃和焊接烟雾)相比，逐案专家评估。
逐案专家评估对比DOMJEM(石棉和多环芳烃暴露)。
逐案专家评估与石棉JEM(暴露于石棉)比较。
FINJEM vs . DOMJEM(石棉和多环芳烃暴露)。
FINJEM vs石棉JEM(暴露于石棉)。
DOMJEM vs石棉JEM(暴露于石棉)。
敏感性分析
除了主要分析(其中比较单位涉及所有男性子队列成员的个体CE)之外，还评估了不同方法之间的一致性，仅限于暴露的受试者，以确定这些方法如何在实际暴露水平上达成一致。为了确定受试者是否受到辐射，采用了逐案专家评估。其次，对FINJEM的P和石棉JEM的专家评估进行了单独的比较。第三，使用个人职位代码而不是男性子队列成员作为比较单位，每个职位代码的CE作为所有方法的兴趣度量。第四，这种方法的一个优点是可以研究协议如何随时间期间变化，方法是分别评估1929-1944年、1945-1959年、1960-1974年和1975-1986年期间每个工作代码关于CE的协议，而不是着重于累积的终身职业接触。由于专家评估中的暴露流行率是根据男性子队列成员从事其工作的年份估计的，因此不可能计算上述期间的平均专家暴露率。因此，只有起止日期与上述时间段一致的工号才能纳入分析。
结果
学科特点
1455名男性NLCS子队列成员(平均年龄61.3岁)在同一工作代码(CBS-NLCS)中平均工作了16.6年，在其工作生涯中平均拥有1.9个工作代码，在总共14 154个工作代码中产生了1036个不同的CBS-NLCS代码。这些CBS-NLCS代码被重新编码为各自的iso -68代码(n=508)、芬兰代码(n=236)和CBS-84代码(123个涉及石棉暴露的代码中n=78)，以便分别与DOMJEM、FINJEM和石棉JEM连接。问卷中所报告的受试者从事职业活动的时间范围包括1929-1986年期间。此外，40.8%的男性次队列成员在1945年之前开始工作。
接触流行
就石棉暴露而言，逐案专家评估的暴露患病率最低(9.3%)，其次是FINJEM(28.3%)、DOMJEM(30.0%)和石棉JEM(32.9%)。就多环芳烃接触而言，逐案专家评估也显示，接触率最低(5.3%)，其次是DOMJEM(8.5%)和FINJEM(10.1%)。通过个案专家评估，暴露于焊接烟雾的患病率最低(11.7%)，FINJEM的患病率为15.6%。
暴露评价的一致性:加权科恩κ
通过不同方法分配给男性子队列成员的暴露的加权Cohen's κs和95% ci见表2．
对于石棉暴露，与个案专家评估的一致性最高的方法是DOMJEM (Cohen’s κ=0.29, 95% CI 0.23 ~ 0.32)，其次是FINJEM (Cohen’s κ=0.23, 95% CI 0.19 ~ 0.29)。专家评价与石棉JEM的一致性较低(Cohen’s κ=0.10, 95% CI 0.05 ~ 0.13)。此外，DOMJEM和FINJEM的比较表明，两种方法的一致性最高(Cohen’s κ=0.50, 95% CI 0.47 ~ 0.55)。最后，FINJEM与石棉JEM的一致性水平(Cohen’s κ= 0.42, 95% CI 0.38 ~ 0.47)高于DOMJEM (Cohen’s κ=0.25, 95% CI 0.20 ~ 0.29)。
对多环芳烃暴露的一致模式是类似的。DOMJEM与逐案专家评估的一致性最高(Cohen’s κ=0.42, 95% CI 0.29 ~ 0.52)， DOMJEM与FINJEM的一致性最高(Cohen’s κ=0.51, 95% CI 0.41 ~ 0.57)。
对于暴露于焊接烟雾，个案专家评估和FINJEM之间的一致性水平很高(Cohen’s κ=0.70, 95% CI 0.66 ~ 0.74)。
斯皮尔曼对连续CE测量的相关分析显示，不同方法之间的相对排名相似，尽管绝对数字略高(结果未显示)。
敏感性分析
当只对暴露对象进行分析时，不同方法之间的一致性总体上低于主要分析，FINJEM和石棉JEM与石棉的个案专家评估几乎没有任何一致性(Cohen’s κ=0.09, 95% CI−0.03 ~ 0.16和Cohen’s κ=0.04, 95% CI−0.06 ~ 0.12)。对于多环芳烃，FINJEM与专家评价的一致性最高(Cohen’s κ=0.32, 95% CI 0.22 ~ 0.44)，与DOMJEM的一致性相当(Cohen’s κ=0.51, 95% CI 0.36 ~ 0.64)。对于焊接烟尘，与主要分析相比，FINJEM和专家评估之间的一致性较低(Cohen’s κ=0.42, 95% CI 0.37 ~ 0.54)(见表3）.
当将FINJEM和石棉JEM在P上与专家评估进行比较时，主要分析中的一致性模式与P×I上的比较相似(结果未显示)。此外，当研究方法之间的一致性时，使用个别工作代码作为比较单位，而不是主要分析中的对象，差异可以忽略不计(结果未显示)。最后，如果确定的是特定时间段而不是累积终身职业暴露的一致性，结果再次与主要分析有很大的可比性(结果未显示)。仅在1975-1986年最后一个期间，所有方法之间的一致性较低，虽然数字较低，因为并非所有职务代码都可以包括在内，因为职务代码的开始和结束日期不一定与所使用的期间一致。
讨论
流行病学研究的结果应根据所使用的接触评估方法的质量加以解释，如果有的话，应在科学报告中列入关于评估方法有效性的资料。19，20.由于没有金标准，回顾性暴露评估的验证不容易完成，本研究的重点是可靠性。考虑到研究人群的规模，未来NLCS的暴露评估将不得不基于JEMs。由于一个JEM的可靠性可能取决于研究设计、兴趣暴露和可用的工作历史/暴露信息的质量，因此在同一队列中应用不同的JEM，以评估研究结果在普遍性方面的一致性是至关重要的。因此，本研究通过科恩κ和暴露患病率评估JEMs与个案专家评估之间的一致性，对几个JEMs在NLCS中的可靠性进行评分。为此目的，对NLCS的分组提供了逐案专家评估。
首先，这项研究的结果表明，个案专家评估认为暴露的流行率最低。其次，在专家评估和专家评估之间进行比较时，主要分析显示暴露分配的变量一致。与逐案专家评估相比，这些指标对石棉(所有指标)的一致性较差，对多环芳烃(DOMJEM和FINJEM)的一致性中等，对焊接烟雾(FINJEM)的一致性较高。
对于JEM - JEM的比较，在石棉和多环芳烃的DOMJEM和FINJEM比较时，一致性为中等到良好，在石棉JEM与FINJEM比较时为中等，在石棉JEM与DOMJEM比较时为低。
第三，敏感性分析显示了与主要分析相当的结果，除了仅限于暴露受试者的分析，方法之间的一致性往往比预期低(很多)。
在基于人群的队列研究中，基于详细问卷或访谈的个案专家评估通常被认为是回顾性暴露评估的最佳方法。2，21然而，将专家评估与尿液或工作环境的客观测量进行比较的研究显示，结果存在很大差异。研究专家之间的一致性也是如此，这些研究发现κs从0到1.0，中位数约为0.6。2因此，专家评估不应被普遍视为黄金标准。在本研究的逐案专家评估中，可获得的信息有限，这可能进一步阻碍了对暴露模式的适当评估。然而,后等22在他们的研究中发现，当专家和Teschke可以获得实际的测量数据时，暴露估计几乎没有改善等2在他们的综述中发现了不同的结果，因为并不是所有的研究都表明，随着可用数据量的增加，专家评估的质量有所提高。值得注意的是，这项研究中的专家评估显示，接触率最低。鉴于在大多数以人群为基础的研究中，职业接触致癌物的患病率较低，这似乎是可取的，尽管较低的患病率估计值并不能保证假阳性估计值的风险也较低。最近对巴蒂的研究等23发现相反的情况，即由专家评估确定的暴露流行率高于通过JEM方法评估的暴露流行率，这再次指出了不同回顾性暴露评估方法的研究特异性比较的重要性。
专家评估与石棉损害赔偿机制之间的一致程度相当低，这可以用后者背后的概念来解释，因为后者最初的设计是为了帮助患有石棉相关疾病的受试者在法律审判中寻求赔偿。该JEM基于荷兰86例石棉肺和710例间皮瘤病例。24由于间皮瘤几乎完全是由于接触石棉造成的，25该JEM只包括那些有明确历史暴露于石棉的123个工作代码。此外，生产石棉产品的公司的行政雇员(即白领)也在间皮瘤病例中，这是一个通常不会接触石棉的职业群体。因此，这种部分面向疾病的JEM可能比两种普通人群的jm更敏感，因为普通人群中的暴露水平较低，这两种jm更着眼于特异性而非敏感性。4，7结果与这一预期一致，因为石棉JEM的暴露流行率最高，尽管与其他JEM的差异很小。
缺乏时间轴也可能导致变量一致，2，4，10，26随着时间的推移，由于对职业危害和随后的法规有了更好的了解，接触水平普遍下降。27，28尽管如此，缺少时间轴的DOMJEM与FINJEM在与专家评估的一致性方面得分相同，优于石棉JEM。可能，与低强度和高强度之间的差异相比，暴露水平的时间趋势更小，这使得时间轴的包含不那么重要。
最后，FINJEM和逐案专家评估之间的一致程度可能受到各国之间技术和材料使用的真正差异的影响。21，29芬兰的职业政策比荷兰更严格，与荷兰不同，芬兰有一个广泛的石棉纺织业，还有一个石棉矿，这也许可以解释FINJEM和专家评估之间对石棉的协议程度较低的原因。
这项研究有几个局限性。首先，没有专家间协议的数据。因此，虽然个案专家评估被证明是暴露分配中最严格的方法，但专家评估本身的实际可靠性无法得出结论。其次，NLCS是一项基于人群的研究，暴露患病率相对较低。这对科恩κ的计算产生了影响，当暴露患病率较低时，会产生不精确的估计。6
尽管科恩κ在某种意义上的一致性是关于方法可靠性的信息，但一致性取决于如何定义暴露。正如预期的那样，当只将同意限制在暴露的受试者时，Cohen的κs较低，有些比较显示完全不同意。正如已经知道的，在暴露与非暴露的二分法上，方法之间的一致性比实际暴露水平更好。此外，由于任何一种方法(个案专家评估或JEM)的评估与真实暴露的关系都是未知的，因此不可能量化每种方法的暴露错误分类的数量，尽管错误分类在队列研究中定义为无差异。因此，当使用任何一种方法进行风险预测时，应该记住，风险估计将会减弱。为了进一步评估JEMs的可靠性，在未来对NLCS中暴露于石棉和癌症风险的研究中，将使用病例队列方法研究其预测能力。
总之，本研究显示了个案专家评估在NLCS中分配最低的暴露流行率。此外，与专家评估相比，DOMJEM和FINJEM被证明是相当相似的。最后，石棉JEM似乎不太适合在NLCS中使用。
致谢
作者感谢本研究的参与者，并进一步感谢S van de Crommert、L. Schouten博士、J Nelissen、C de Zwart、M Moll、W van Dijk、M Jansen和A Pisters在数据输入和/或数据管理方面的帮助;L Preller关于FINJEM的使用;Volovics和A Kester提供统计建议，H. van Montfort、T. van moergaststel、L. van den Bosch和R Schmeitz提供编程协助。
参考文献
脚注
资金本研究得到了ZonMw(赠款50-50-500-98-6153)的资助。发起人在研究设计中没有任何作用;数据的收集、分析和解释;写作过程或决定在哪里发表论文。
相互竞争的利益一个也没有。
病人的同意获得的。
伦理批准NLCS已经获得了荷兰应用科学研究组织TNO (Zeist)和马斯特里赫特大学(Maastricht)的机构审查委员会的批准。
来源和同行评审不是委托;外部同行评审。
数据共享声明本研究包含未发表的连续累积暴露估计的斯皮尔曼相关系数数据。这些数据可从本文的通讯作者处获得。