文摘
copeptin的预后价值,抗利尿激素的前体蛋白c端片段的释放压力,和低血压在肺栓塞是未知的,特别是结合生物标志物反映不同的病理生理轴如心肌损伤(高灵敏度肌钙蛋白T (hsTnT))和拉伸(n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人))。
我们前瞻性研究268血压正常的肺栓塞患者中只有队列研究。
患者不良copeptin水平30天的结果(5.6%)高于患者有利的课程(中位数(四分位范围)51.8 (21.6 - -90.8)与13.2 (5.9 - -39.3)pmol·L−1;p = 0.020)。患者copeptin水平高于计算最优截止值24 pmol·L−1有一个不良结果的风险增加5.4倍(95% CI 1.68 - -17.58;p = 0.005)。我们开发了一个基于生物标志物危险分层的策略。所有141名患者(52.6%)与hsTnT < 14 pg·毫升−1或中位数水平以上病人< 600 pg·毫升−1有不利的结果(低风险)。Copeptin≥24 pmol·L−1分层hsTnT升高患者和中位数水平以上病人intermediate-low和intermediate-high风险(分别为5.6%和20.0%的不良结果)。算法相比,提出的2014年欧洲心脏病协会指导,更多的患者分为低风险(52.8%与17.5%,p < 0.001),更多的病人intermediate-high风险组中有一个不良结果(20.0%与11.6%)。
Copeptin可能有利于血压正常的肺栓塞患者危险分层,尤其是集成到一个biomarker-based算法。
文摘
Copeptin可能提高血压正常的肺栓塞的危险分层反映一个新的病理生理轴http://ow.ly/R9nOV
介绍
在血压正常的患者急性肺栓塞,危险分层是强制性的定义适当的治疗策略1,2]。根据目前(2014年)指南的欧洲心脏病学会(ESC),风险评估应该首先验证临床风险预测分数区分低和中间风险肺栓塞(1]。病人中度风险的分类,进一步分层分为intermediate-low和intermediate-high风险组应该基于成像过程的评估右心室(RV)功能障碍和实验室生物标志物。然而,尽管临床分数和组合模型等介绍分数(3,4)开发,目的是识别风险升高的患者(intermediate-high风险),识别病人的子群,可能受益于更积极的治疗策略仍然是具有挑战性的(2]。
房车功能障碍被认为是结果在急性肺栓塞的关键决定因素。肺动脉压力的突然增加可能启动一个恶性循环导致左心室前负荷和低心输出量减少,导致全身性低血压(1,5]。后叶加压素(也称为抗利尿激素或精氨酸加压素)是一种高度保守的肽,在心血管体内平衡中扮演着重要角色6]。它主要生产magnocellular下丘脑神经元,发布在等离子体同渗重摩的变化,压力和低血压,引起小动脉的血管收缩和水在肾脏重吸收6]。由于血管加压素是高度不稳定的等离子体的短半衰期时间∼20分钟,copeptin,不活跃的39-amino-acid抗利尿激素的前体蛋白c端片段的克分子数相等的数量和释放抗利尿激素,可以用作代理高稳定等离子体生物标志物(6]。由于其快速释放动力学(7),copeptin成为一个有价值的诊断和预后的生物标志物在几个急性心血管疾病(8- - - - - -10)和条件(11)允许治疗决策的时候表示。在急性肺栓塞,copeptin可能反映了小说严重肺栓塞的病理生理轴指示系统受损的血液动力学反应由于房车功能障碍和衰竭。因此,结合其他生物标记对急性肺栓塞风险评估反映心肌损伤(如高敏感肌钙蛋白T (hsTnT) [1,12,13])或心肌延伸(如氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)1,14])似乎特别有用。
本研究的目的是调查的预后影响copeptin反映一个新的病理生理轴血压正常的肺栓塞患者的危险分层。
材料和方法
研究对象和研究设计
我们前瞻性研究连续血压正常的患者年龄≥18年客观证实急性肺栓塞症状在哥廷根大学医院(德国哥廷根),被包含在一个持续的noninterventional队列研究(哥廷根的肺栓塞注册表)2008年9月至2014年8月。研究协议已经前面描述的(12,15)和细节和定义在网上提供的补充材料。治疗决策是由医生照顾病人根据当前ESC指南(16),不影响研究协议。研究结果没有传达给临床医生,因此没有用于指导病人管理或监控的影响在住院治疗或30天随访期间的任何时候。这项研究是按照修改进行赫尔辛基宣言,研究协议是经当地独立的伦理委员会批准的医疗哥廷根大学(德国哥廷根)和所有病人给书面知情同意参与这项研究。
这项研究的主要结果是不利的30天的结果,定义为肺embolism-related死亡或至少下列并发症之一:1)需要静脉注射儿茶酚胺;2)机械通气;和3)心肺复苏。全因死亡30天内被定义为次要结果。死亡原因被审查独立裁决的医疗记录和尸检报告(如果执行)由三个贡献的作者(k . Hellenkamp Schwung和m . Lankeit)。死是确定为肺embolism-related如果是1)尸检证实;2)是临床上严重的急性肺栓塞;和3)在缺乏一种诊断。
实验室生物标志物检测
静脉血液样本收集入院时和24 h后,立即存放在−80°C。等离子体水平的copeptin hsTnT和中位数水平以上病人测量所述在线补充材料。
统计分析
使用修改后的Kolmogorov-Smirnov测试(Lilliefors测试)测试连续变量在这项研究中被发现不遵循正态分布。他们因此作为中位数(四分位范围(差))。比较连续变量都使用了Mann-Whitney u测验和双变量使用Wilcoxon测试比较。分类变量的比较确切概率法是使用。测试连续变量之间的相关性的斯皮尔曼ρ系数计算。另外,变量之间的关系和copeptin浓度高于中值测试使用单变量逻辑回归分析和结果呈现或(95% CI)。曲线下的面积(AUC) copeptin, hsTnT和中位数水平以上病人对研究结果确定使用接受者操作特征(ROC)分析和比较使用的测试执行德长,长,Clarke-Pearson。Youden-index量化是用来确定最优copeptin截止值预测的研究成果。特异性、灵敏度、正面和负面预测值的正面和负面的可能性比率计算临床溃疡、生物标记和生物标志物组合。二分法的介绍分数和ESC 2014风险类别进行结合患者分层低风险和intermediate-low风险(测试与患者分为intermediate-high风险)。比较患者的分布风险类通过使用不同的风险评估策略,McNemar-Bowker测试使用。的预后相关性并发症,血液动力学的临床和实验室研究结果以及风险评估模型对研究结果估计使用单变量逻辑回归分析。独立的预后价值copeptin水平高于截止值计算对主要结果测试每个参数的多变量逻辑回归模型中的标识为预测copeptin浓度高于中位数分别(在线补充表S1)。此外,参数单变量与一个不良30天的结果是包含在使用向后逐步多变量逻辑回归模型的选择。
在这项研究中使用的所有统计测试是双面的,用0.05的显著性水平。分析使用SPSS(22.0版本;美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。
结果
基线研究结果
总体而言,268年确诊肺栓塞患者血压正常的人包括在这项研究中。图1显示病人的流程图入学率和排斥。研究病人的病史和基线特征总结表1。肺栓塞的成像程序确认网上所描述的补充材料。255名患者(95.1%)房车功能可以使用诊断评估经由电脑断层(MDCT);其中,111名患者(43.5%)诊断为房车功能障碍。在48 h进行超声心动图检查的157例患者(58.6%);其中,77名患者(49.0%)诊断为房车功能障碍。值得注意的是,56个患者房车功能障碍的证据在4名患者超声心动图和多层螺旋ct和房车的评估函数进行多层螺旋ct和超声心动图。
研究患者的初始治疗包括与依诺肝素抗凝或低分子量肝素/ fondaparinux体重调整一下给剂量和29个病人(10.8%)接受再灌注治疗。其中,17名患者被包括在肺栓塞溶栓(PEITHO)研究[17并随机single-bolus tenecteplase与安慰剂,12个患者接受早期系统性血栓溶解和另外两个病人PEITHO研究中接受了外科手术取栓。
Copeptin入院时血浆水平介于0.9和705.0之间pmol·L−1(差)的浓度中位数13.7 (5.9 - -44.5)pmol·L−1。我们观察到一个弱copeptin浓度与年龄的相关性(r = 0.314, p < 0.001),中位数水平以上病人(r = 0.318, p < 0.001)和hsTnT (r = 0.363, p < 0.001)和弱与肾小球滤过率负相关(r =−0.308, p < 0.001)。病史和基线特征的差异研究copeptin浓度低于中位数的患者相比,患者copeptin高于中位数所示表1。此外,如在线补充表所示S1,许多参数与copeptin浓度高于中位数。
为了进一步调查copeptin的动力学,我们测量copeptin浓度血液样本收集24小时入院后的子组56例(20.9%)。在这些患者中,中值(差)copeptin水平下降从14.7 (5.4 - -34.7),8.7 (4.6 - -14.8)pmol·L−124 h后(p < 0.001;图2)。除了三个病人显示减少copeptin浓度24 h后或有copeptin浓度低于最优截止值计算。两个24小时后copeptin水平增加患者(患者1:从0.9到95.7 pmol·L−1;病人2:从66.6到562.2 pmol·L−1)主要流血(分别为上消化道和腹膜后)需要紧急干预(插管和儿茶酚胺管理局)和输血。
预后copeptin对于研究结果的价值
前30天内,15例(5.6%)达到了主要结果(不良30天的结果)和9个病人(3.4%)达到了二级结果(全因死亡30天)。更具体地说,11个病人需要儿茶酚胺管理,11个病人需要机械通气,6个病人接受心肺复苏术和四个病人死于最初的肺栓塞。患者达到主要结果copeptin较高水平相比,入院时患者有利的临床课程(中位数(差)51.8 (21.6 - -90.8)与13.2 (5.9 - -39.3)pmol·L−1,p = 0.020)。ROC分析取得了0.68的AUC copeptin关于不良30天的结果,往往是小相比hsTnT (0.72, p = 0.66)和中位数水平以上病人(0.81,p = 0.070;图3)。copeptin浓度24 pmol·L−1被确认为最优截止值在我们的患者人群。虽然copeptin的预后灵敏度较低,这是与更高的预后相关特异性如果hsTnT相比,中位数水平以上病人(截止值14 pg·毫升−1和600 pg·毫升−1分别;表2)。使用单变量逻辑回归分析,copeptin水平≥24 pmol·L−1是风险增加5.4倍的不良30天的结果(95% CI 1.68 - -17.58;p = 0.005)。所示表3,除了copeptin、糖尿病、缺氧、心动过速和ESC 2014算法被确定为单变量预测的主要结果。最高的优势比观察患者copeptin≥24 pmol·L−1,hsTnT≥14 pg·毫升−1和中位数水平以上病人≥600 pg·毫升−1。重要的是,的预测价值copeptin≥24 pmol·L−1为每个变量保持独立调整后发现与copeptin高于中位数(在线补充表S1)所示。
Copeptin患者入院时没有不同水平达到二级结果相比,如果患者在前30天(23.4 (5.9 - -38.9)pmol·L−1与13.6 (6.0 - -44.3)pmol·L−1,p = 0.695)。此外,无论是copeptin≥24 pmol·L−1(p = 0.585)也超过了计算最优截止值为19的次要结果pmol·L−1(p = 0.413)与30天的全因死亡风险增加有关。
优化的集成风险评估copeptin小说biomarker-based战略
当结合三个调查生物标志物(hsTnT,中位数水平以上病人和copeptin),特异性和阳性预测值对主要研究结果达到0.83和0.20,分别为(表2)。此外,使用多变量逻辑回归模型与向后逐步选择包括单变量参数与30天的结果(见不良有关表3),最终的模型包括copeptin≥24 pmol·L−1(或4.13,95%可信区间1.24 - -13.78;p = 0.021), hsTnT≥14 pg·毫升−1和中位数水平以上病人≥600 pg·毫升−1(优势比没有计算这两种)。因此,我们测试了一种新型分段biomarker-based策略可能有助于优化血压正常的肺栓塞患者的危险分层。基于优秀的负面预测值hsTnT和中位数水平以上病人,我们使用这两个生物标志物作为第一步。所示图4一,141名患者(52.8%)与hsTnT < 14 pg·毫升−1或中位数水平以上病人< 600 pg·毫升−1被分类为低风险。重要的是,他们中没有人有不利30天的结果。在第二个步骤中,hsTnT和中位数水平以上病人水平升高,患者copeptin≥24 pmol·L−1被用来分类患者intermediate-low和intermediate-high风险小组。的71名(26.6%)患者分层intermediate-low风险,5.6%有不利的30天的结果和55例(20.6%)患者分层intermediate-high风险,20.0%有不利30天的结果。
比较这个biomarker-based策略和ESC 2014算法(图4 b),更多的病人被归类为低风险(141年267例(52.8%)与47(17.5%),268例;p < 0.001),在这群没有额外的不良事件。此外,更多的病人分为intermediate-high风险有不利的结果比intermediate-high风险集团基于ESC 2014算法(20.0%与11.6%;图4)。
使用介绍,130年的267名(48.7%)患者属于低风险,没有一个达到了主要结果。然而,进一步分层的使用介绍分数并不有助于调整风险评估:患者分为intermediate-low风险(93名患者(34.8%))和intermediate-high风险(44例(16.5%))有一个几乎相同的利率的不利30天的结果(分别为10.8%和11.4%)。
讨论
在血压正常的肺栓塞Copeptin:一种新的生物标志物
目前的研究是第一个展示的预后重要性copeptin在血压正常的患者急性肺栓塞。Copeptin已被确定为一个有价值的生物标志物在众多心血管疾病诊断和危险分层。例如,在心力衰竭患者,copeptin是一个有价值的预测死亡率(18,19]。Nickel等。(20.]表明copeptin水平升高是独立与肺动脉高血压患者的不良预后。同意这些报告,在目前的研究中,慢性心肺疾病患者出现更频繁地与copeptin水平高于中位数。Copeptin水平被发现是高在肾功能不全患者21)或糖尿病22]。因此,在我们的研究人群我们发现更多copeptin水平高于中位数在糖尿病患者或肾功能不全(表1)。值得注意的是,中位数copeptin 14浓度pmol·L−1在目前的病人人口与最优截止值计算对急性心肌梗死(AMI)患者(9,10]。
由于其快速释放动力学(7],copeptin似乎是特别有用的预后评估的急性疾病,如。在急诊室11]。结合hsTnT它允许快速和可靠的AMI排斥在演讲9,10]。想法一致,本研究除了三个最初copeptin水平升高的患者减少copeptin浓度在入院24小时(图2)。两三个案例的增加24小时后copeptin水平解释为主要流血需要紧急干预或输血。
30天在我们的研究中,患者不良结果水平更高的copeptin入院时患者相比,有利的临床过程。此外,copeptin水平高于计算最优截止值24 pmol·L−1是风险增加5.4倍的不良30天的结果保持独立的多变量逻辑回归模型使用向后逐步选择。然而,copeptin水平升高并不增加30天内全因死亡的风险。这一发现表明,copeptin作为标记的系统性反应受损的血液动力学由于房车故障预测肺embolism-related并发症急性期的肺栓塞(这可能需要更积极的治疗方案),而不是提供预后信息(如。全因死亡率)等,例如,生物标志物growth-differentiation 15倍的防晒系数(23]。
血压正常的肺栓塞的危险分层
提出的风险评估算法目前的2014 ESC指南建议低风险患者的识别基于负简化肺栓塞严重程度指数(sPESI)(没有升高心脏生物标记和缺乏房车功能障碍在成像的过程,如果执行)(1]。的确,在我们的研究人群没有ESC 2014低风险组的病人达到了主要结果。然而,相比之前的队列研究分类大约三分之一的肺栓塞患者根据sPESI(低风险13,24),在我们的研究中患者的比例按ESC归类为低风险低至17.5%(2014年算法图4 b)。这可能是解释说,至少在某种程度上,由于生物标志物检测和评估房车功能作为研究的一部分进行协议在所有的病人。值得注意的是,100名(37.3%)患者的sPESI 0,一个病人有不良30天结果就错过了没有进一步的测试。
风险谱系的另一端,PEITHO研究表明,血压正常的肺栓塞患者肌钙蛋白水平升高和房车功能障碍在超声心动图或多层螺旋ct,主要目标(7天内死亡或血液动力学的失代偿)降低了溶栓(或0.44,95%可信区间0.23 - -0.87;(p = 0.015)17]。然而,安慰剂组的并发症率相对较低(28(5.6%)的499名患者)如果群组研究。例如,乙卵子et al。(3)观察30天肺embolism-related并发症率29.2%的患者介绍分数III期(intermediate-high风险)。在我们的研究中,患者分为intermediate-high风险的使用介绍分数和ESC 2014算法类似的不良30天的结果(分别为11.6%和11.4%)。
小说逐步biomarker-based风险评估策略
风险评估使用该算法提出的2014 ESC指南需要三个步骤(sPESI评估血液动力学的稳定、计算和实验室检测/成像过程),导致一个复杂和时间——人——和潜在cost-intensive方法。虽然我们的研究是在一所大学医院,只有157名(58.6%)患者接受超声心动图检查在48 h,证明有限的可用性(这可能是更大的在小医院)。然而,这也可能是造成更频繁使用多层螺旋ct评价房车(不良)函数在我们机构考虑到主观观测者的超声心动图结果和缺乏验证的房车功能障碍的定义。鉴于这些ESC 2014算法的局限性,我们开发了一个小说逐步biomarker-based策略有助于优化血压正常的肺栓塞的危险分层。
如之前所示军团(12- - - - - -14),在当前研究中hsTnT和中位数水平以上病人产生了一个优秀的阴性预测值(100%)。因此,我们使用hsTnT < 14 pg·毫升−1或中位数水平以上病人< 600 pg·毫升−1识别低风险的患者。重要的是,通过这种方法多达52.8%的病人被归类为低风险,没有一个达到了主要结果。因此,biomarker-based策略似乎比血压正常的肺栓塞患者在低风险的识别与ESC 2014算法1](52.8%没有不良的结果与没有不良的结果17.5%,p < 0.001)。在第二个步骤中,hsTnT和中位数水平以上病人水平升高,患者copeptin≥24 pmol·L−1是用来识别intermediate-high 55例(20.6%)患者的风险。30天产生不利结果的速度在这个组ESC 2014算法相比几乎翻了一番1)或介绍分数(3)(20.0%与11.6%与分别为11.4%)。此外,介绍分数未能选择病人群风险最高:患者分为intermediate-low intermediate-high风险和不利的一个几乎相同的速度30天的结果(分别为10.8%和11.4%)。因此,biomarker-based策略似乎是优越的识别血压正常的肺栓塞患者在中间- - - - - -可能适合溶栓治疗的风险很高。然而,考虑到出血率高(特别是颅内)PEITHO研究[17),进一步努力是必要的,以确定最佳策略中间的识别- - - - - -高危患者肺栓塞出血风险较低的溶栓似乎是安全的。
限制
一些潜在的限制我们的研究应该提到。首先,尽管不良患者30天的结果的数量很低只有研究设计,不利的速度30天的结果(5.6%)与其他队列研究和试验3,12,13,17,24]。第二,copeptin和biomarker-based策略的截止值来自当前病人队列。因此,外部验证的多中心队列研究结果是需要确认的有效性copeptin和小说简单biomarker-based血压正常的肺栓塞的危险分层的策略。
结论
等待外部验证,copeptin可能是一个有用的新型生物标志物反映系统性反应血液动力学障碍由于房车失败,因此一个新的病理生理轴血压正常的急性肺栓塞患者的危险分层。小说简单的biomarker-based策略基于hsTnT,中位数水平以上病人和copeptin分类更多的病人为低风险,没有一个人达到主要的结果,更多的病人在中间- - - - - -高危人群有不利的结果相比,该算法提出的2014 ESC指南,介绍分数。
确认
我们感谢艾琳Schmidtmann(医学研究所生物统计学、流行病学和信息学(IMBEI),美因茨大学医学中心,约翰内斯美因茨大学,美因茨,德国)统计专家的意见。
脚注
社论评论看欧元和J2015;46:1551 - 1553 (DOI: 10.1183/09031936.01562 -2015)
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究支持的德国联邦教育和研究(BMBF 01 eo1003)。作者负责这个刊物的内容。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2015年6月1日。
- 接受2015年7月15日。
- 版权©2015人队