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慢性阻塞性肺病(COPD)是一种异质条件,患者患者显示不同的临床和病理生理学特征。具有不同特征的COPD表型的鉴定可以允许针对特定生物途径的靶向治疗策略。
嗜酸性炎症被认为是哮喘而不是copd的特征。然而,研究表明,即使在仔细排除患有哮喘的任何特征的患者之后,也存在嗜酸性嗜酸性气道炎症的COPD患者的子集,例如β-激动剂可逆性,支气管高反应性,土木的支气管高光反应性,土耳其或儿童时期历史[1-4.]。有趣的是,这些患者表现出对皮质类固醇治疗的最大反应[1-4.]。同样,在COPD加重的一个亚组中痰嗜酸性粒细胞数量增加[5.那6.]并根据痰嗜酸性粒细胞计数滴定皮质类固醇治疗减少加剧率[7.]。此外,在COPD加重期间,痰液和血液嗜酸性粒细胞数量也有类似的增加[5.];使用血液粒细胞作为替代工具的替代制造商,用于直接口服皮质类固醇治疗COPD加剧的治疗增强临床恢复[8.]。综上所述,这些观察结果表明,COPD中的嗜酸性气道炎症是临床稳定和加重期间皮质类固醇反应性的预测生物标志物。
COPD患者中嗜酸性炎症的患病率尚不清楚。我们不知道痰液或嗜酸性粒细胞增多的患者随着时间的推移是否代表稳定的COPD表型,除了皮质类固醇反应外,我们对这类患者的其他临床特征知之甚少。
我们分析了来自ECLIPSE(慢性阻塞性肺病纵向评估以确定可预测的替代终点)队列的样本,以:1)确定在3年随访期间血液和痰中嗜酸性粒细胞水平持续≥2%的慢性阻塞性肺病受试者的患病率;2)描述他们的临床特征,包括基线横断面和3年随访期间的纵向。
Eclipse Cohort研究的设计已描述于其他地方[9.]。40-75岁的COPD受试者随吸烟历史> 10包 - 年,支气管扩张剂强迫呼气量1 s(FEV1)和强制致命能力(FVC)比率<0.7,FEV1<80%且没有哮喘历史的招聘。控制健康,非莫斯文科目有一个fev1/FVC比>0.7,FEV1> 80%。血液和痰样本均在研究开始时(基线)以及1、2和3年后采集。在全自动全血细胞计数分析过程中测量血嗜酸性粒细胞。如先前报道的,病情加重的严重程度和频率、肺活量测定、6分钟步行试验、血清生物标志物和使用低剂量胸部计算机断层扫描进行肺气肿定量[9.-11]。痰液诱导在所选中心的患者的子集中进行[9.]。该研究方案得到了12个国家46个参与点的当地伦理委员会的批准,所有参与者都提供了知情同意。
对于血液嗜酸性粒细胞,使用2%的截止水平,因为这表明预测痰嗜酸性粒细胞的高灵敏度[5.]。使用Anova,Chi-Squared试验或Kruskal-Wallis试验评估嗜酸性粒细胞基团之间的临床措施的差异。Spearman相关评估了痰和血液粒细胞之间的关联。使用GraphPad V3(GraphPad Software Inc,La Jolla,CA,USA)和UNIX(SAS Institute,Cary,NC,USA)的SAS V9.1.3进行统计分析。
共有1483名受试者在所有到访(表格1)。554(37.4%)受试者嗜纤度粒细胞持续计数≥在所有访问时2%,201(13.6%)在所有访问中持续增值嗜酸性粒细胞计数<2%,728名(49%)受试者的间歇组具有可变的嗜酸性粒细胞计数,以上振荡,低于2%。在健康对照中也观察到相同的模式,其中203名受试者的73(36%)持续存在嗜酸性粒细胞≥2%的访问量。
嗜酸性粒细胞持续计数的COPD受试者≥2%略大,雄性比例更大,目前吸烟者比其他COPD组更少。它们的特点也是更高的FEV1%预测和无脂肪块指数,较低的症状,较低的St George的呼吸问卷(SGRQ)和修改的医学研究委员会(MMRC)分数,以及较低的BODE(体重指数,气流梗阻,呼吸困难,运动能力)指数;组之间的其他临床测量相似。血清水平的趋化因子配体18较高,嗜酸粒粒粒细胞持续存在嗜酸氢粒细胞患者≥2%。观察到的差异并未归因于本组中当前吸烟者的不平衡,因为观察到类似的烟熏患者(数据未显示)时观察到类似的模式。
随访期间的肺气肿进展出现在持久性嗜酸性粒细胞计数<2%的受试者中。该组中的SGRQ分数有所改善,统计学上显着但幅度小(1.6个单位)。
使用替代血液嗜酸性粒细胞临界值(绝对值≥150 μL)-1)显示与2%嗜酸性粒细胞截止相似的差异模式。嗜酸性粒细胞绝对数和百分比之间的相关性强(ρ= 0.92; p <0.001),使用2%和150μl分类的样品之间的88%的一致性-1截止值。
在543个不同受试者的至少一次访问中获得评估痰样品。但是,只有138个受试者产生了≥3的评估痰计数;五(4%)受试者在基线或第1年和每次访问时均显示痰嗜酸性嗜酸钠≥2%。血液和痰嗜酸性粒细胞率适度,但显着相关(ρ值范围为0.24-0.40; P <0.05)。
COPD患者较高的痰液和血液嗜酸性粒细胞计数与糖皮质激素反应性增加相关[1-4.那8.]。目前分析的新颖性是在3年内评估血液和痰嗜酸性粒细胞,以确定COPD受试者持续升高的嗜酸性粒细胞的患病率。Eclipse中的显着比例的COPD受试者(37.4%)的外周血嗜酸性粒细胞均持续≥2%超过3年。在Eclipse的健康对照中观察到类似的发现。由于获得足够的重复样品,重复诱导的痰液取样在鉴定持续的嗜酸性受试者方面不太成功。
血液嗜酸血粒细胞计数持续≥2%的受试者在基线时有一些临床特征,包括更高的FEV1,降低SGRQ和MMRC分数。但是,FEV中的群体之间的差异1%预测的较小(〜3%),因此有争议的临床相关性。总体而言,这些数据提供了证据表明,血液嗜酸性粒细胞持续存在的主体> 2%具有较小的严重COPD,但这需要在其他队列中确认。
在嗜酸性粒细胞计数持续小于2%的受试者中,肺气肿进展率增加。这一发现在生物学上是合理的,因为较低的嗜酸性粒细胞数量在这一组暗示其他免疫细胞类型的疾病病理生理学,如中性粒细胞,这是已知的导致肺气肿。然而,肺气肿评分在基线时没有差异,这与血液嗜酸性粒细胞计数与肺气肿之间的相关性存在争议。
COPD与健康对照组中嗜酸性粒细胞持续>2%的比例相似,提示COPD中嗜酸性粒细胞进入血液的招募是正常的。然而,与对照组相比,COPD受试者的肺嗜酸性粒细胞数量增加[12],表明在COPD中改变了嗜酸性粒细胞募集到肺舱内。我们观察到痰和血液粒细胞计数之间的弱相关性。也许嗜酸性粒细胞持续下去> 2%在COPD患者的血液中是一种更简单的预测因子,对更肺嗜酸性粒细胞的简单预测因子,因此增加了皮质类固醇反应性的可能性。针对嗜酸性炎症的有针对性的疗法,例如抗白细胞介素-5,在COPD患者患有持续的血液粒细胞患者中可能具有更大的益处[13]。
总之,我们发现37%的COPD患者血液嗜酸性粒细胞持续≥2%。先前的研究表明,COPD中较高的嗜酸性粒细胞水平与皮质类固醇反应性增加相关[1-5.那7.那8.]。血嗜酸性粒细胞测量对于选择不同治疗方法的患者可用于选择患者。
致谢
作者感谢参加Eclipse的所有主题,调查员和学习网站员工。
脚注
临床试验:ECLIPSE研究注册在http://clinicaltrials.gov.标识号nct00292552.和在www.gsk-clinicalstudyregister.com.使用标识符号SCO104960。
支持声明:ECLIPSE是由葛兰素史克制药公司赞助的。
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.qdcxjkg.com.
- 收到了2014年6月30日。
- 公认2014年9月4日。
- ©2014人队