摘要
我们评估QVA149,双支气管扩张合并茚达特罗和格隆的作用,对患者直接患者报告的呼吸困难的中度至重度慢性阻塞性肺疾病。
在这个多中心,双盲,双模拟,三周期的交叉研究中,247例患者被随机分配到每日一次QVA149五十〇分之一百十微克,安慰剂或噻托溴铵18微克。QVA149的优势与安慰剂(主要目标)和噻托(次要目标)被评定为在呼吸困难改善通过自给药计算机化(SAC)基线和过渡呼吸困难指数6周后的版本。次要终点包括肺功能,急救药物使用和安全。
6周后,SAC过渡呼吸困难指数总分明显升高,QVA149与安慰剂(最小二乘均值(LSM)治疗差异1.37,P <0.001)和噻托(LSM治疗差异0.49,P = 0.021)。QVA149从0-4小时后剂量设置在肺功能改善显著,具有较高的用力呼气量在1秒曲线下面积与第1天和第6周使用安慰剂和噻托溴铵(p均<0.001)。QVA149显著降低了抢救用药的使用与安慰剂(p<0.001)和噻托吡肟(p=0.002)。所有治疗均耐受良好。
每日一次的QVA149对患者报告的呼吸困难和肺功能有明显改善与安慰剂和tiotropium。这些好处与改善其他症状和减少救援药物的使用有关。
摘要
在一个单一的吸入器两种不同的支气管扩张剂缓解慢性阻塞性肺病患者报告的呼吸困难是有效的http://ow.ly/qjIpe
介绍
呼吸困难(呼吸困难)是慢性阻塞性肺病(COPD)和残疾的主要病因与该疾病相关的主要症状[1]。病人呼吸困难,报告中最令人烦恼的症状慢性阻塞性肺病和主要原因求医[1]。减轻症状是COPD药物治疗的主要目标之一[2],呼吸困难的评价是建立适当的管理战略至关重要。
在临床试验中,呼吸困难被认为是最重要和最强大的临床结果之一,死亡率和生活的健康质量[沿3]。呼吸困难的严重程度,使用访问者施用基线呼吸困难指数(BDI)和过渡呼吸困难指数(TDI)问卷[常用的测量3]。这些文书反映与日常生活活动呼吸困难的基于面试评估的患者报告。一种自给药计算机化(SAC)的BDI / TDI的版本已被显影,以除去任何访问者偏压,并提供呼吸困难的直接,患者报告的评分[4]。这些创新的工具vË得到验证与标准访问者给药BDI / TDI,已显示期间是可靠的重新测试[五]以及响应于支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺病[6,7]。然而,据我们所知,这些仪器从未被用作一个随机临床试验的主要终点。
支气管扩张剂在COPD的管理中发挥核心作用,具有长效毒蕈碱拮抗剂(喇嘛)和长效β2-受体激动剂(LABAs)推荐用于维持治疗[2]。由于呼吸困难并不总是能得到充分的单药治疗支气管扩张控制,第二支气管扩张剂的加入患者建议中度至重度COPD达到更好的症状控制[2]。研究表明,与单一治疗相比,将两种不同作用机制的支气管扩张剂联合使用可以更好地改善肺功能和更好地控制症状[7-11]。QVA149是一种新型的,吸入,每日一次双重支气管扩张的LABA茚达特罗的固定剂量和LAMA格隆(NVA237),在发展中结合作为维持治疗COPD。QVA149的两个组件被批准作为单一活性剂对中度至重度COPD的治疗,他们的疗效和安全性已在大型的随机III期研究[被证实12-19]。关键的III期研究最近证实了每日一次QVA149对中度至重度COPD患者的疗效和安全性[20-22]。
大火研究旨在评估QVA149的影响与安慰剂组和噻托溴铵对患者报告呼吸困难,使用患者SAC BDI / TDI仪器中度至重度COPD。本研究的假设是,QVA149的强效支气管扩张作用将转化为改善患者的呼吸困难报道。
方法
病人
参与者年龄≥40岁,中到重度稳定期慢性阻塞性肺病(II期或III期,根据2009年全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD)标准)[23],要么现在吸烟者或曾经吸烟者与≥10包年吸烟史,有一个后支气管扩张用力呼气量在1秒(FEV1)≥30%和<80%的预测正常,有支气管扩张剂后FEV1筛查时/用力肺活量(FVC)比值<0.70(来访2,第14天),来访2时改良医学研究委员会(mMRC)呼吸困难量表等级至少为2。在线补充数据中描述了纳入和排除标准。第1例于2011年10月26日入组,最后1例于2012年8月29日完成研究。该研究得到了参与中心的机构审查委员会和伦理委员会的批准,并根据《赫尔辛基宣言》和良好临床实践指南进行。所有患者均提供书面知情同意书。
研究设计和治疗
这是一个多中心,随机,双盲,双模拟,安慰剂对照,三周期的交叉研究(图。1)。盲法噻托溴铵被作为一个主动比较器。这项研究包括筛查前的洗脱期(最长7天,取决于药物治疗)和14天的筛查期。在筛选期后及接受任何研究治疗前(即在随访3)时,收集符合条件的患者的SAC BDI基线数据。病人被随机接受QVA149μg 110/50, tiotropium六治疗和安慰剂序列(图。1)。所有的药物都在早晨每日给药一次(08:00和11:00 h的):QVA149和安慰剂QVA149通过所述Breezhaler®设备(诺华制药公司,斯坦因,瑞士),和噻托和安慰剂噻托溴铵通过HandiHaler®装置(勃林格殷格翰,德国殷格翰)。第一次用药持续3、4、5次(第1期),第二次用药持续6、7、8次(第2期),第3次用药持续9、10、11次(第3期)。每个疗程持续6周,两次治疗之间有14天的洗脱期。
长效支气管扩张剂或短效毒蕈碱拮抗剂的应用在研究过程中是不允许的,但维持吸入糖皮质激素(ICS)治疗。患者服用组合LABA / ICS疗法被转换为等值ICS单药治疗。舒喘灵/沙丁胺醇被作为急救药物提供。研究设计,随机分组的其他细节和致盲程序都包含在网上补充数据。
目标和评估
主要目的是证明QVA149的优越性与安慰剂的改善患者报告的呼吸困难的,如通过SAC BDI / TDI评估,6周后。QVA149的优势与噻托溴铵是一个关键次要目标。该SAC BDI / TDI器械的翻译和验证由MAPI研究所(法国里昂)执行的处理24]。患者按照屏幕上提供的说明在台式计算机上完成SAC BDI/TDI。SAC BDI在每个治疗期开始时完成(第3、6、9次来访),SAC TDI在每个治疗期结束时完成(第5、8、11次来访)。在所有病例中,问卷都是在研究评估或给药之前完成的。为了熟悉电脑,患者在每次就诊时都要完成一次练习,他们会在一天内评估自己的疲劳度。在BDI问卷中,患者被要求从五个句子中选择一个最能描述BDI的三个组成部分。对于TDI,患者在他们之前的BDI期间被提醒他们在计算机屏幕上的反应,并被要求沿着双向视觉模拟量表指出改善或恶化的幅度[4]。在一项评估来自7个不同国家的5名慢性阻塞性肺病患者(n=35)对SAC BDI/TDI的理解和接受度的研究中,该仪器被广泛接受[24]。与患者的选择对TDI的回答能力的任何困难有关疲倦实践问题后解决。这是旨在帮助患者熟悉使用向上和向下箭头来选择合适的TDI得分[24]。
利用eResearchTechnology公司(埃斯滕费尔德,德国)研究发起人实施MasterScope平台上的SAC BDI / TDI(VIAConnect PC; eResearchTechnology GmbH公司埃斯滕费尔德,德国)作为一个独立的应用程序。要开始评估,该网站工作人员使用上的MasterScope的工作流任务使用含有加密的,唯一的病人和访问标识符安全的记忆棒,以分配BDI或TDI评估病人。然后,将记忆棒插入VIAConnect PC,其激活所分配的评估,在其中它被插回到MasterScope允许评估数据下载到研究申办者的集中式数据库结束。
次要终点还包括肺功能评估(剂量后FEV)1,以及曲线下0至4h的标准化面积(AUC)0 - 4 h)为FEV1以及QVA149的抢救用药与安慰剂和tiotropium。肺活量结果在基线评估,并在每个治疗期(访问3,5,6,8,9和11)的开始和结束。测量是45分钟和15分钟给药前,用4小时连续进行肺量测定给药后。患者每天都在使用的电子日记,三次,记录他们早晚症状和救援,药物的使用。一种事后按COPD严重程度进行分析。
通过监测不良事件和严重不良事件、进行体格检查、实验室评估和心电图、测量生命体征,在计划的访视中评估安全性和耐受性。安全随访在患者完成研究后30天内进行。一个独立的裁决委员会审查了与死亡、心脑血管不良事件、心房纤颤和颤振事件相关的所有数据。
统计分析
在线补充数据中提供了详细的统计方法。疗效在完整的分析集中进行评估,包括所有随机接受至少一剂研究药物的患者。采用混合模型对主要和关键的次要端点进行了分析。使用类似的方法分析了其他次级终点,没有调整其多样性。
安全性在安全人群中进行评估,其中包括所有接受至少一剂研究药物的患者,无论他们是否随机。额外的事后根据COPD严重程度对主要和次要目标进行分析。
结果
功效
呼吸困难
之前的治疗并没有在新的治疗周期的开始影响BDI因为有对治疗的相互作用没有显著差异(QVA149,噻托溴铵和安慰剂)与基线时期(1-3)(表S1)。QVA149显著改善SAC TDI总分与安慰剂和噻托溴铵6周后(图。3)。QVA149的改进与安慰剂也具有临床意义,其定义为积极治疗与安慰剂之间的比较出现≥1点改善的最小临床重要差异(MCID) [26]。
虽然在SAC TDI总得分在统计学上显著改善与噻托溴铵观察与安慰剂,这并没有达到1个单位变化的MCID(图。3)。分析慢性阻塞性肺病严重证实,6周后,QVA149提供了一个具有统计学意义,临床上有意义的改善患者囊TDI总分温和派(最小二乘均值(LSM)治疗的区别:1.11 (95% CI 0.60 - -1.61), p < 0.001)和严重(LSM治疗的区别:1.92 (95% CI 1.19 - -2.65),与安慰剂比较,p < 0.001),慢性阻塞性肺病。QVA149对SAC TDI总分的改善也有统计学意义与重度COPD患者噻托吡肟(LSM治疗差异:0.76 (95% CI 0.03-1.49), p=0.042);但在中度慢性阻塞性肺病(COPD)患者中,不同治疗之间的差异不显著(LSM治疗差异:0.36 (95% CI -0.15-0.87), p=0.167)。
虽然活性处理之间的比较MCID尚未建立,但TDI应答器分析被用来直接比较QVA149和tiotropium。在SAC TDI总分中,至少有一个单元的MCID患者中,QVA149组的比例高于任何安慰剂组(35.9%)与18.1%,或2.78;(p<0.001)或噻托溴铵(24.4%,1.78;p = 0.012)。中重度慢性阻塞性肺病患者达到TDI MCID的比例详见在线补充数据。
肺功能测定
之前的治疗并没有影响FEV1在新治疗期开始时,因为治疗之间的相互作用没有显著差异(QVA149、噻托溴铵和安慰剂)与基线时期(1-3)(表S1)。6周后,QVA149显著提高平均FEV1在从45分钟给药前所有时间点到4小时给药后与安慰剂和噻托溴铵(P <0.001)(图4);这些改进也有临床意义[27]。
QVA149设置在第1天的第一次剂量后快速支气管扩张,与FEV统计学显著和临床意义的改善1与在给药后0 ~ 4h的所有时间点(均p<0.001) (图4 b)。第1天,将FEV1QVA149-placebo和QVA149-tiotropium的LSM治疗差异在5分钟时分别为126 mL和70 mL, 30分钟时分别为182 mL和68 mL (p均<0.001)。FEV1AUC0 - 4 h用药后QVA149明显升高与噻托溴铵和安慰剂在第6天1和周(所有P <0.001)(表2)。根据疾病严重程度进行的分析也证实了这些数据,包括FEV1AUC0 - 4 hLSM治疗qva149 -安慰剂6周后,中度患者370 mL,重度患者254 mL的差异(均p<0.001) (表2)。在第1天和第6周,QVA149显著改善了FVC的AUC0 - 4 h与噻托溴铵和安慰剂(所有P <0.001)(表S2)。
其他病人的症状
6周内没有醒来的夜晚的比例在QVA149中明显更高与安慰剂(p<0.001)(表S3)。与安慰剂组相比,QVA149组无日间症状天数的百分比也显著升高(p=0.001)(表S3)。在这两项评估中,QVA149在数值上(但在统计上)优于噻托溴铵。QVA149组患者能够进行日常活动的天数比例明显高于对照组与安慰剂(P <0.001),但不与噻托溴铵(表S3)。平均日总和个体症状分数减少显著(改善)与QVA149与安慰剂(P <0.001,用于分别每日总得分和p <0.001,P = 0.002,P <0.001和p = 0.007对呼吸道症状,咳嗽,喘鸣和痰分数量,),但不与噻托溴铵(表S3)。
急救药物
该QVA149组中的患者使用显著更少急救药物和有天的无救援药物使用显著更高百分比与那些在安慰剂(P <0.001对两者)和噻托溴铵相比(P = 0.002和p <0.001)组(表S3)。
讨论
大火研究的结果表明,双支气管扩张每日一次QVA149 6周后提供病人报告呼吸困难和优越临床意义的改善与中度至重度慢性阻塞性肺病患者使用安慰剂。QVA149的改进与噻托溴铵也有显著性;然而,我们无法确定它是否也有临床意义,因为MCID还没有建立,用于比较积极治疗[26]。尽管如此,响应分析的结果表明,患者更可能实现TDI与QVA149有临床意义的改善比噻托溴铵。此外,噻托溴铵治疗未能达到MCID与安慰剂,尽管导致呼吸困难显著的改善。目前的研究进一步支持的概念,即组合两个支气管扩张剂可以延伸与单一试剂见于呼吸困难改善。
在呼吸困难的改善是在更大的重度COPD患者与与中度慢性阻塞性肺病患者相比,安慰剂组和噻托溴铵组均有显著差异。这一点值得注意,因为有证据表明,患者报告的呼吸困难评分与疾病严重程度相关,严重患者比中度患者更容易出现呼吸困难[五]。值得注意的是,在病人报告呼吸困难改善与肺功能改善显著共伴生与安慰剂和tiotropium。在观察患者既中度和重度COPD这些改进。此外,在呼吸困难和肺功能这些有益的影响被附加的临床结果显著的改进,包括其他症状和减少急救药物使用平行。
据我们所知,BLAZE是使用SAC BDI / TDI仪器评估改善呼吸困难作为主要终点的第一次试验。由于这些工具提供与日常生活活动的呼吸困难患者报告严重的直接测量,他们避免面试官任何解释,因此预计将减少在评估呼吸困难,COPD的标志性症状的测量误差和可变性。此外,本研究的交叉设计允许呼吸困难的更严格的评价不是平行组设计,因为内患者可变性对于该参数被预期比患者间变异性低,与患者作为自己的对照。从QVA149 SHINE本研究支持先前的调查结果并照亮的研究中,优越的支气管扩张治疗26周的后患者有中度至重度COPD导致基于面试官-TDI总分与QVA149显著的改进结果与安慰剂和噻托品[20]及LABA/ICS组合沙美特罗/氟替卡松[21]。在大火的研究,改善肺功能1与QVA149相比,在光照条件下观察到的QVA149要小一些。一种可能的解释是,参与火焰研究的患者比那些处于光照和光照条件下的患者有更严重的气流限制。本研究的亚组分析结果支持了这一观点,亚组分析结果表明中度患者肺功能有较大改善与重度COPD。尽管如此,我们与那些关于呼吸困难的改进前人的研究结果一致表明,SAC BDI / TDI仪器是在头对头比较敏感,足以显示在病人报告结果的统计和临床意义的差异。数据从本研究中,与在QVA149 IGNITE临床程序从其他研究数据[组合20-22]同时也证明了在有症状的COPD患者中使用固定剂量的LABA/LAMA联合双支气管扩张术的总体益处。在这项研究中,QVA149在6周内耐受性良好,不良事件与噻托溴铵和安慰剂相似。综上所述,这些发现支持GOLD 2013策略建议,在中重度COPD患者中添加第二支支气管扩张剂可以在不增加副作用的情况下优化症状获益[2]。
有此研究的一些限制。虽然这些结果表明,SAC BDI / TDI允许与日常生活活动呼吸困难的严重程度作出准确的评估,这些仪器还没有被广泛应用在临床试验中进行评估。此外,国资委仪器要求患者必须在首次访问使用电脑,用鼠标选择牌号为呼吸困难和治疗后报告从基线变化的基本能力。在其中使用了SAC工具的所有访问中,患者用鼠标和电脑通过回答有关问题,疲劳熟悉。完成这种做法的问题后,参与研究的人能够直接选择档次呼吸困难没有帮助。需要更长的持续时间的额外的研究以充分建立SAC BDI / TDI的临床适用性在COPD评价治疗的功效。
总之,BLAZE研究是新颖,基于三个特征:1)在一个单一的干燥粉末吸入器的双支气管扩张进行了研究,2)BDI / TDI的SAC版本中使用作为主要目标,和3)的研究设计的随机化治疗结合三个时期。结果表明,6周,双支气管扩张每日一次QVA149在两个病人报告的呼吸困难和肺功能与安慰剂和噻托相比提供优越的改进后。大火研究加入的证据越来越多,随着QVA149改善肺功能转化为呼吸困难,更大的救济和改善病人的报告结果的结果。
致谢
我们得到了R. SottoCornola (CircleScience, Macclesfield, UK)和M. J. Fedele (Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland)的协助,他们为我们提供医学写作支持。写作支持由研究发起人(诺华制药公司)资助。
脚注
这篇文章有补充资料www.qdcxjkg.com
临床试验:本研究在ClinicalTrials.gov上注册,标识符为NCT01490125。
支持声明:本研究由诺华制药公司(巴塞尔,瑞士)的资助。
利益冲突:可以在本文的网络版旁边找到披露信息www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年7月19日。
- 公认2013年10月6日。
- ©2014人队