文摘
我们研究了双与QVA149 bronchodilation的疗效和安全性与它的单组分indacaterol和格隆,tiotropium和安慰剂患者严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
这是一个多中心、随机、双盲、安慰剂和active-controlled, 26周的审判。病人(n = 2144)随机(2:2:2:2:1)接收每日一次QVA149 (indacaterol 110μg /格隆50μg), indacaterol 150μg,格隆50μg开放tiotropium 18μg或安慰剂。主要终点是在1 s (FEV槽用力呼气量1QVA149) 26周与它的单组分。二级终端包括呼吸困难、健康状况、救援药物的使用和安全。
槽FEV1在26周显著提高(p < 0.001), QVA149相比indacaterol和格隆(最小二乘均值(LSM)差异0.07 L和0.09 L,分别),tiotropium和安慰剂(分别为0.08 L和0.20 L LSM差异);这些有利影响是持续在26周的研究。QVA149显著改善呼吸困难和健康状况与安慰剂(分别p < 0.001, p = 0.002)和tiotropium(分别为p = 0.007, p = 0.009)在26周。所有治疗都良好的耐受性。
双重bronchodilation与每日一次QVA149优越和临床上有意义的结果与安慰剂和优越性与用一个支气管扩张剂治疗,安全性和耐受性方面更好与安慰剂相似,支持固定剂量的概念长效毒蕈碱的拮抗剂/长效β2受体激动剂治疗慢性阻塞性肺病的组合。
文摘
双重indacaterol /格隆治疗是安全的,在严重慢性阻塞性肺病比单一疗法更有效http://ow.ly/p3H5E
介绍
支气管扩张剂的症状管理的基石是慢性阻塞性肺疾病(COPD) (1]。目前的指南所推荐的治疗与一个或多个长效支气管扩张剂moderate-to-very-severe COPD患者(1]。两个支气管扩张剂的使用不同的机制的行动已经证明可以提供额外的好处相比,要么独自一人,没有明显增加的副作用(2,3]。indacaterol,长效β2受体激动剂(腊八粥),tiotropium长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛),作为单一疗法是有效的和可接受的安全配置文件(4,5]。此外,他们的并发使用已被证明提供优质bronchodilation和改善空气滞留而tiotropium独自[6]。
格隆(NVA237)是最近通过每日一次喇嘛是严重慢性阻塞性肺病的治疗,并已被证明能够提供快速和持续改善肺功能、呼吸困难、健康状况、运动耐力和恶化的风险,改进近似tiotropium和类似于安慰剂的安全性7- - - - - -9]。QVA149是一种新型的每日一次双重支气管扩张剂包含固定剂量的腊八粥indacaterol喇嘛格隆。在COPD患者中,QVA149快速和持续bronchodilation与indacaterol显著优于观察单独或安慰剂,而且耐受性良好,不良事件配置文件类似于安慰剂(10,11]。
在当前发光研究中,我们试图确定“组合”原则12]双bronchodilation QVA149将提供额外的疗效比单组分indacaterol和格隆,以及tiotropium相比,当前的黄金标准的护理,安慰剂是严重慢性阻塞性肺病患者。
方法
研究设计
这项研究是一个多中心、随机、双盲、与这些相应平行的组织,安慰剂active-controlled 26周的试验,并由冲刷,试车和26周的治疗期,与上次访问后30天的随访(图1)。第一个病人的第一次访问是9月21日,2010年,最后一个病人的最后一次访问是2月10日,2012年。病人接受的固定剂量组合腊八/吸入激素(ICS)转向同等剂量的ICS单一疗法。筛选后,符合条件的患者被随机2:2:2:2:1比(通过互动响应技术)与双盲治疗QVA149 (indacaterol 110μg /格隆50μg), indacaterol 150μg,格隆50μg开放tiotropium 18μg或安慰剂。所有药物治疗在早上每天一次通过的Breezhaler®瑞士诺华制药公司(斯坦)设备除了tiotropium,管理通过的HandiHaler®(勃林格殷格翰集团、殷格翰集团、德国)设备。舒喘灵/沙丁胺醇加压metered-dose吸入器是作为救援提供药物。额外的细节研究设计和随机/致盲程序包括在网上补充材料。
病人
参与者≥40岁,已经是严重稳定的慢性阻塞性肺病(根据全球倡议二期或三期慢性阻塞性肺疾病(黄金)2008标准(13]),≥10包年吸烟史的人。在筛选,他们被要求有一个post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)≥30%,预计正常和post-bronchodilator FEV < 80%1/用力肺活量(FVC)比< 0.70。进一步的细节在网上提供的纳入和排除标准补充表S1。所有参与者提供书面知情同意,这项研究是通过相关国家和地方进行伦理审查委员会和符合赫尔辛基宣言,良好的临床实践指南和所有适用的监管要求。
分析
评估和结果的措施
肺量测定法的结果,1和FVC)评估基线和天1和2和周2、4、8、12、16、20和26在治疗期间。病人的一个子集执行12 h系列肺量测定法在第一天和24小时连续在26周肺量测定法。吸气量测量基线和天1和2,12和26周的病人的一个子集。患者使用电子日记,记录症状和救援药物的使用数据。呼吸困难是评估使用基线呼吸困难指数在基线和过渡呼吸困难指数(TDI)在12周和26所示。病人完成了圣乔治呼吸问卷(SGRQ)在基线和周12和26个评价健康状况的变化。安全评估是通过记录不良事件和严重不良事件(节约)在整个研究中,以及评估ecg、血液学、临床化学、验尿、身体条件和生命体征(脉搏和血压)。一个独立的审判委员会评估所有死亡、严重心血管和脑血管(闭路)事件,和心房纤维性颤动/颤振的事件发生在这项研究。在病人的一个子集,24小时霍尔特监控作为一个额外的心血管安全性的措施。
的主要目标是在槽FEV优势1(定义为FEV的意思1值23小时15分钟和23小时45分钟post-dose) QVA149 26周与它的单组分indacaterol和格隆。关键二级目标是TDI焦分数和SGRQ总分在26周,和日常救援药物的使用QVA149 26周与安慰剂。重要的次要目标是确定QVA149的影响,indacaterol和格隆与安慰剂比较,以确定是否QVA149至少是一样有效的非盲tiotropium槽FEV1在26周。其他次要的目标包括治疗效果在呼吸困难,健康状况,患者症状,救援药物的使用,安全性和耐受性和心血管安全、肺功能以及其他端点(从0到4 h曲线下的面积(AUC)0 - 4),FEV1,FEV峰值1和12/24-h系列的一个子集患者的肺量测定法)在不同时间点在26周的治疗期。吸气量作为探索性研究的目标。一些预先计划好的槽FEV子群分析1在26周根据年龄、性别、严重的慢性阻塞性肺病和基线ICS使用。
统计方法
380年的样本大小可评价的患者在每个活动组和安慰剂组180例基于达到可接受的水平的电力终端的关键。假设20%的辍学率在26周的时候,提出了样本大小为2138随机患者(475年每个QVA149 indacaterol,格隆和238年tiotropium组和安慰剂组)的含量进行了测定。统计能力额外细节包含在网上补充材料。
多重性的控制,统计守门过程被用来控制主family-wise错误率为5%,关键和重要的二次比较。混合模型用于分析的主要关键和重要的二级终端/目标。其他的次要目标使用类似的方法进行分析,没有调整的多重性。更多细节的统计分析提供了在线补充材料。
结果
筛选3625例,2144例患者随机接受QVA149 (n = 475), indacaterol (n = 477),格隆(n = 475), tiotropium (n = 483)、和安慰剂(n = 234)。几乎所有病人(99.6%)包括在完整的分析和安全设置;89.1%的随机患者完成了研究(图2)。
病人的人口统计数据和基线特征
病人的人口统计和其他基线特征相似在五个治疗组(表1)。大多数患者是男性(75.4%),中度慢性阻塞性肺病(63.6%),没有报告的前一年发作(74.6%)。没有有意义的差异治疗组肺量测定法测量的筛选。总的来说,意味着FEV1post-bronchodilator pred和平均FEV 55.2%1可逆性是20.3%。
肺量测定法
槽FEV1在26周(主要疗效终点)显著提高了QVA149 indacaterol和格隆相比,在治疗不同的0.07 L和0.09 L,分别(均p < 0.001) (图3)。槽FEV QVA149也提供了更高的提高1相比tiotropium和安慰剂在26周,治疗差异为0.08 L和0.2 L,分别(p < 0.001) (图3)。QVA149是一系列tiotropium预先确定保证金(p < 0.001)。这些槽FEV统计上显著的差异1维持整个研究与所有积极的治疗和安慰剂(p < 0.001) (图3 b和表2)。所有活动的治疗在26周(去年观察结转)增加槽FEV的基线1,意味着增加最高QVA149集团(有关详细信息,请参阅在线补充材料,以及事后分析患者的比例增加> 100毫升,在槽FEV > 200毫升1在26周)。
QVA149提供快速bronchodilation第一剂量后1天,FEV要高得多1,FEV1AUC0 - 4和峰值FEV1与安慰剂相比,格隆和tiotropium (p < 0.01) (表2)。FEV1治疗差异QVA149与安慰剂在5分钟和30分钟post-dose 1和12周和26天显著(p < 0.001)(在线补充图S1)。在5分钟post-dose,最小二乘(LSM) FEV的意思11.40 L天1和1.49 L在26周QVA149;这是明显高于在两个时间点与格隆(LSM FEV11.36升和1.36升;治疗差异+ L和0.04 + 0.13 L,分别;p < 0.001)和tiotropium (LSM FEV11.33升和1.38升;治疗差异+ L和0.07 + 0.12 L;p < 0.001)。此外,QVA149提供显著的统计上的显著改善与安慰剂,FEV峰值的活跃的比较器1和FEV1AUC0 - 4在26周(p < 0.001) (表2)。
串行肺量测定法(294名患者)的一个子集进行显示,QVA149提供快速和持续bronchodilation整个评估期第一天和26周的时候,FEV的显著改进1与安慰剂比较,评估时间点(p < 0.001),与indacaterol相比,格隆和tiotropium在几乎所有的评估时间点在第一天在26周(p < 0.05) (图4)。在26周FEV峰值1值被认为QVA149和tiotropium 2 h post-dose QVA149治疗差异为0.4 L与安慰剂,0.17升与indacaterol, 0.15升与格隆和0.16 L与tiotropium(所有治疗比较p < 0.001)。改善槽FEV的亚组分析1在慢性阻塞性肺病严重程度(黄金FEV 26周1类别)确认与QVA149明显更大的改进与安慰剂,monobronchodilators温和派(LSM治疗患者的差异与安慰剂0.24 L;indacaterol 0.06 L;格隆0.09 L;和tiotropium 0.07 L;所有p < 0.001)和严重(LSM治疗差异与安慰剂0.12 L;indacaterol 0.08 L;格隆0.08 L;和tiotropium 0.08 L;所有p < 0.001),慢性阻塞性肺病(在线补充图3)。其他小组的比较与QVA149演示了一个类似的改善,这是符合整体的患者人群(在线补充图3)。其他肺量测定的分析的结果提供了表2并概述了在线补充材料。
呼吸困难
TDI焦得分在统计学上显著提高QVA149与安慰剂相比,tiotropium 26周的时候,与安慰剂比较,格隆tiotropium在第12周(在线补充表S3和无花果。S4)。显著改善TDI焦得分与安慰剂与indacaterol观察,格隆和tiotropium周12和26。患者的比例达到最小的细节临床上重要的区别(MCID) TDI得分都包含在在线补充材料。
健康状况
在26周,SGRQ总分显著提高QVA149 (-10.03与基线与安慰剂比较(-6.39)与基线;QVA149−安慰剂LSM治疗差异-3.01,p = 0.002)和tiotropium (-7.69与基线;QVA149−tiotropium LSM治疗差异-2.13,p = 0.009)(在线补充表S3和图S6)。没有明显的改进与任何其他的治疗与安慰剂比较活跃。在第12周也出现了类似的改进;细节在网上提供的补充材料,连同一个分析病人实现MCID SGRQ总分。
救援药物的使用
QVA149组患者使用统计上显著减少救援药物的比例明显高于长26周,有一个天没有救援药物的使用与其他治疗组相比(在线补充表S3)。
病人的症状
晚上没有醒来的百分比在26周的治疗期在统计学上显著高于QVA149与安慰剂相比,格隆和接近统计学意义而tiotropium(在线补充表S3)。天白天没有症状的比例也是统计学上显著高于QVA149与安慰剂相比。天患者的比例能够执行正常的日常活动有统计学显著高于QVA149组与安慰剂比较,所有活动比较器在26周的治疗期(在线补充表S3)。
安全
整体的不良事件发生率无明显在五个治疗组(表3)。最常报道的不良事件是COPD恶化;39.2%,安慰剂组28.9%、32.1%、31.7%和28.8%,QVA149 indacaterol,格隆和tiotropium组,分别。更少的病人QVA149组不良事件导致停药的研究药物与安慰剂相比,indacaterol,格隆和tiotropium组(表3)。节约发生频率较低的QVA149组与安慰剂比较(表3)。
没有报告的严重闭路事件QVA149集团和一些报道和裁决的其他治疗组(表3)。心房颤动/颤振事件(即。报告为不良事件,节约或心电图结果)是罕见的在所有组(表3)。没有临床相关的差异之间的间隔(Fridericia公式)在高职院校学前教育专业治疗组。
七个病人死于这项研究之间的第一次治疗和最后的30天内研究药品监督管理局。QVA149组中有一个死亡(结肠癌),两个indacaterol组(肺癌和突然死亡),一个格隆组(猝死)和三个tiotropium组与肺炎和慢性阻塞性肺病(COPD恶化,恶化直肠癌)。另外两名患者死后30天>最后一剂研究药物但后续访问结束前(indacaterol (n = 1):肺炎和格隆(n = 1):结肠癌)。所有的死亡被研究者认为是与研究药物有关。
讨论
把两个不同的机制的支气管扩张剂的行动有可能提高功效与单一药物相比不增加不良反应(2,3]。在发光研究中,双bronchodilation QVA149,每天换一次管理,提供优越的改善肺功能和单组分相比仅indacaterol和格隆,以及tiotropium和安慰剂。改善的主要终点,槽FEV1统计学和临床意义(慢性阻塞性肺病视为≥100毫升)安慰剂,然后呢与活性比较器接近临床意义。此外,肺功能改善与QVA149优越的峰值,在病人24小时监控的一个子集,在整个一天。类似的趋势中观测到的总人口是子群分析。改善肺功能与安慰剂的患者更温和与严重的慢性阻塞性肺病;然而,统计和临床槽FEV的重要改进1被认为对中度和重度患者亚组。改善肺功能没有受到患者年龄、性别或并发使用ICS。此外,他们保持在26周的治疗期,和行动的发病QVA149被证实是快速、短效β的相似2受体激动剂。
这些有益的QVA149对肺功能的影响是平行的显著改善其他临床重要的终端:呼吸困难,健康状况和患者症状和减少救援药物的使用。QVA149显著优于安慰剂和tiotropium TDI和SGRQ总分在26周;没有其他的SGRQ积极治疗取得了显著提高与安慰剂。此外,一个更高比例的患者QVA149取得了临床有意义的改善TDI(≥1单位)和SGRQ(≥4单位)与安慰剂和tiotropium。
QVA149是耐受性良好与不良事件在26周的研究概要与安慰剂相似。此外,没有观察到实际的或潜在的安全信号的组合与支气管扩张剂。尽管先前担心腊八和喇嘛可能出现心血管事件的风险14- - - - - -17),这个腊八粥的闭路安全性/喇嘛组合与安慰剂相似。
这项研究的结果是一致的与一些已发表的研究调查了自由组合的有效性和安全性的腊八粥,喇嘛在COPD患者6,18- - - - - -20.),但这是第一次证明添加剂的好处长效支气管扩张剂的两类组合设备。先前的研究已经被不同的持续时间有限的行动的喇嘛和腊八组件(即。formoterol或氟替卡松加沙美特罗不得不每天两次进行管理)。我们的研究证实,indacaterol添加剂的好处和格隆持续超过24小时,没有急速免疫法,提供进一步支持使用双重支气管扩张剂。
本研究支持黄金2013战略替代选择建议添加第二个严重慢性阻塞性肺病患者的支气管扩张剂(组织罪犯)可能效益优化症状(1]。在“低风险”仍有症状的患者在一个支气管扩张剂(B组),indacaterol +格隆的组合在一个吸入器可能导致与腊八或喇嘛单药治疗相比显著提高的结果。在“高风险”严重或非常严重的慢性阻塞性肺病患者(高水平和历史恶化症状频率;C和D组在黄金管理策略1])腊八+一个喇嘛推荐替代腊八/ ICS组合(C组)或ICS +腊八和/或喇嘛(D组)。在比较腊八+喇嘛和腊八/集成电路组合,改善肺功能实现两个支气管扩张剂预计将数值优于单一支气管扩张剂腊八/集成电路的组合。在火炬(慢性阻塞性肺病走向革命健康)的研究中,联合治疗达到50毫升和44毫升FEV的改善1与氟替卡松加沙美特罗和丙酸,分别;然而,腊八粥/ ICS组合被选中为其证明影响慢性阻塞性肺病急性加重(21]。实际分析表明,很大比例的患者在低风险的恶化(组A或B)可能是接收ICS不当(22]。目前一些患者接受联合在腊八腊八/ ICS可能做得更好/喇嘛组合(23]。这将提供双重bronchodilation无需ICS治疗,因此没有ICS的固有风险(24],2013黄金推荐的策略1]。26周的阐释研究支持使用QVA149与腊八/ ICS在这个人口(25]。QVA149每天一次,显著改善肺功能和呼吸困难与每天氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone。此外,当前发光研究提供了证据的附加利益和安全腊八/喇嘛组合,证明QVA149优越tiotropium对于大多数终端,目前推荐替代腊八/集成电路组合,单独或结合腊八。
QVA149的功能可能有助于减少治疗不依从,在慢性阻塞性肺病(仍然很高26每日一次的),方便给药(27)通常是首选的患者(26,28,29日),只需要一个吸入器。此外,快速的行动可能明显的病人,他们在日常肺功能周期的最低点后当症状是最突出的30.]。然而,这些优势的腊八/喇嘛组合和QVA149投机,需要进行进一步的前瞻性研究。
我们在研究中承认一些局限性。首先,对于研究人群,我们不打算包括慢性阻塞性肺病的全套可能受益于双重长效支气管扩张剂的清规戒律。因为我们的主要目的是评估两个结合支气管扩张剂(增量的好处与),我们选只招募严重慢性阻塞性肺病患者。在我们的研究中,结果的研究涉及腊八/ ICS组合(如。火炬研究[21])和tiotropium (如。提升研究[31日]),已经证实中度疾病患者表现出最大的改善肺功能。FEV的明显高可逆性1(20%)可归因于这样一个事实:舒喘灵和ipratropium这个测试期间,和可逆性的大小并不少见,在中度慢性阻塞性肺病。我们去长度排除哮喘患者出现症状的入选标准:年龄> 40年,没有鼻炎和血液嗜酸性粒细胞计数< 600细胞·毫米−3网上(见补充材料)。最后,与大多数慢性阻塞性肺病研究,丰富患者急性加重,在我们的研究中我们排除了最近的COPD患者恶化(在前6周)减少撤军的影响由于发作在主肺活量的端点。出于这个原因,随着患者温和的疾病,这项研究是相对较短的(6个月),目前的研究没有提供有用信息的影响QVA149在慢性阻塞性肺病急性加重,已经检查了在适当的研究设计(火花研究[32])。进一步限制我们的研究是很难评估肺量测定的临床意义和其他临床终端(TDI和SGRQ)与活跃的(单组分)的治疗方法。虽然统计学上优于单组分,QVA149达到只有一些比较MCID (图3和在线补充表S3)。然而,应该指出的是,MCID槽FEV1100毫升的通常是用于比较与安慰剂,意味着改进70,80和90毫升与分别indacaterol,格隆和tiotropium方法这个阈值;比较数据对TDI和SGRQ也支持这一趋势。
总之,每天换一次QVA149展示了卓越的功效与安慰剂相比,其单组分indacaterol和格隆,和当前的护理标准(tiotropium)是严重慢性阻塞性肺病患者。QVA149也与不良事件概要文件,类似于安慰剂没有额外的安全信号而单方。这是第一次研究证明利用双重bronchodilation固定剂量腊八/喇嘛组合,相比之下,一个严重慢性阻塞性肺病患者的支气管扩张剂。
确认
作者被美国协助准备手稿Mudgal和s·戴维斯,专业的医疗作家简约CircleScience(马格斯菲特,英国),和M.J.费德勒正在(诺华,东汉诺威,新泽西,美国)。写作是由研究赞助商的支持。
脚注
社论评论看1441页。
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
临床试验:这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT01202188。
支持声明:这项研究是由诺华制药公司。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
这篇文章是修改后的2016年4月来纠正错误的许可证信息。
- 收到了2012年12月11日。
- 接受2013年5月15日。
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