文摘
本研究tiotropium支气管扩张剂的影响相比,formoterol,合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
共有71名慢性阻塞性肺病患者(平均一秒钟用力呼气容积(FEV1)预测37%)参加了一个随机,双盲,三方交叉研究,收到tiotropium 18μgq.d。formoterol 12μgb.i.d。或者两者结合q.d。三个六周时间。端点是24小时呼吸量测定法(FEV1用力肺活量(FVC))在每个治疗,拯救舒喘灵和安全。
与基线相比(FEV1之前第一剂量在第一期),tiotropium平均日间FEV明显更大的改善1(他一直h) formoterol (127与86毫升),而夜间FEV平均水平1(12 - 24 h)没有不同(tiotropium 43毫升,formoterol 38毫升)。最明显的影响是由联合治疗(白天234毫升,夜间86毫升);从单药疗法都明显不同。FVC反映了FEV的变化1结果。与单一药物相比,白天舒喘灵使用在联合治疗显著降低(tiotropium + 1.81 formoterol泡芙·天−1,2.41 tiotropium泡芙·天−1,2.37 formoterol泡芙·天−1)。所有治疗都良好的耐受性。
总之,在慢性阻塞性肺疾病患者,tiotropiumq.d。取得更大的进步在白天夜间和类似改善肺功能与formoterol相比b.i.d。这两种药物的组合q.d。是最有效的,提供了一个累加效应在整个24小时给药间隔。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种进行性疾病的病人经历增加气流阻塞的症状与限制在他们白天的体力活动。随着病情的发展,残疾人会变得极端,限制甚至适度的体力活动扰乱日常生活。吸入支气管扩张剂治疗中心治疗慢性阻塞性肺病。当症状持续和不充分控制与短效支气管扩张剂,最近指南建议定期治疗mono -或长效支气管扩张剂的联合治疗1,2。在这方面,它是指出,目前,没有数据存在于组合维护与长效支气管扩张剂治疗。
当前可用的长效β2受体激动剂(腊八粥)氟替卡松加沙美特罗或formoterol提供显著的肺功能∼12 h和缓解症状3- - - - - -5。最近,新的长效抗胆碱能tiotropium已成为用于治疗慢性阻塞性肺病的临床实践6,7。在腊八相比,每天剂量方案,每日一次tiotropium维护bronchodilation超过24小时。每日一次的临床效益抗胆碱能代理建立了比较1年临床研究与安慰剂8和ipratropium溴化9,在两个6个月的研究与氟替卡松加沙美特罗或安慰剂10,11。总的来说,tiotropium被发现比这些在改善肺功能的活性成分。
到目前为止,没有重要的临床研究比较tiotropium formoterol在慢性阻塞性肺病,和联合治疗tiotropium和吸入腊八尚未深入研究。也突出了坦南特等。12,联合治疗这些长效代理可以提供重要的好处,因为这些药物互补行动的航空公司。在这方面,Cazzola等。13发现一个趋势tiotropium添加剂的影响和formoterol COPD使用单剂研究设计。以前,它已经表明,附加治疗formoterol早上的维持疗法tiotropium显著提高肺活量的变量在一秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)和吸气量(IC) > 12 h在慢性阻塞性肺病患者14。附加与第二个晚上formoterol剂量疗法提供了一个平均FEV进一步改善1、FVC、IC在夜间小时,但不是FVC和IC值第二天早上(即。晚上的12小时后测定formoterol)。夜间救援舒喘灵的使用是非常低的,而不是不同的治疗方法,表明附加晚上formoterol剂量的影响并没有反映在需要释放药物和tiotropium组件提供足够bronchodilation在夜间。每天换一次联合治疗将是一个有吸引力的选择,它简化了治疗,可以提高合规。
因此,本研究的目的是比较支气管扩张剂tiotropium的影响q.d。与formoterolb.i.d。药效学稳态期间,连续在一个24小时的观察期间的肺量测定法。此外,联合治疗的支气管扩张剂影响tiotropium formoterol、管理q.d。在单独的设备,与单药治疗。
方法
病人
患者男性或女性门诊病人,年龄≥40岁,现任或烟≥10 pack-yr吸烟史。所有患者有慢性阻塞性肺病的诊断15需要一个基线FEV1≤60%的预测16和一个FEV1/ FVC≤70%。具体的排除标准是现在或过去的诊断哮喘,特异反应性、过敏性鼻炎或血液嗜酸性粒细胞计数升高(≥600毫米3)。此外,下列患者被排除在外:临床重大医疗疾病除了慢性阻塞性肺病;近年来心肌梗塞;心脏衰竭或需要药物治疗的心律失常;氧气疗法;前列腺肥大症状;和窄角青光眼。患者呼吸道感染或慢性阻塞性肺病恶化前6周检查和试车期间随机6周后恢复从事件。
研究设计
这是three-centre,细致谨慎研究组成的帷幕,磨合过程,其次是一个随机、双盲、double-dummy,交叉设计三个六周治疗期。筛选访问后,符合条件的患者进入一个磨合过程,以确保临床稳定(2即。没有恶化)。此外,这一时期被用来训练适当的日常记录的患者需使用舒喘灵和呼气流速峰值(病人)。病人成功地完成了这一阶段进入了为期6个月的三个时期中,在他们收到三个治疗方案在一个随机序列(表1⇓)。晚上剂量的研究药物被∼12 h后早晨剂量的药物研究。病人被允许继续使用吸入类固醇和口服类固醇相当于10 mg·天−1强的松。所有吸入抗胆碱能(8 h)、短期(8小时)或长效吸入β2受体激动剂(48小时)药物的使用是停止的磨合过程(tiotropium不是商用在荷兰和比利时的时候启动)。茶碱制剂不允许为≥1个月前检查访问。非盲舒喘灵在筛选提供了访问,和病人被要求使用它需对急性症状缓解。这项协议被批准的医院医学伦理委员会(心房medisch中枢,海尔伦,荷兰;幡状云杰西Ziekenhuis、特和Ziekenhuis Oost-Limburg, Lanaken,比利时),写之前获得知情同意过程进行研究。
测量
除了排位赛(FEV肺活量的测试1和FVC)筛选访问(参观1),吸入支气管扩张剂反应是评估1 h后4泡芙舒喘灵100μg(为了描述研究人口和不作为包含标准)。随后,一个呼吸量测定法的评估是2周后进行磨合过程(访问2,即。随机访问),即。吸入的剂量的随机研究药物前,而连续测量进行24小时观察期间结束时,每个六周治疗期在以下时间点:10分钟前早晨剂量;30和60分钟,2、3、4、6、8、10和12 h后早晨的吸入剂研究药物;30和60分钟,2、7、10、11和12 h后吸入的剂量的药物研究。测试开始喂饲和10 h之间在同一时间,即。±30分钟最大区别的开始测试随机访问和测试在后续诊所访问。肺活量计的测量进行了会议的美国胸科学会(ATS)标准17。FEV的最高价值1从三个技术上适当的测量和FVC被保留。生命体征记录在同一时间间隔作为肺功能测试。两周试车期间,以及在三个六周的治疗期,病人记录每日需使用舒喘灵metered-dose吸入器(MDI)和每天的病人。病人测量研究药物之前最好的三个策略,使用个人最好峰值流量计(Healthscan产品公司,杉木林积肥场,新泽西,美国)。使用舒喘灵MDI为日间和夜间单独记录。在每一个预定的访问诊所,临床状况的细节,记录不良事件和取款。进入和参与完成的研究之前,病人接受了体检、实验室检测和12导心电图记录。
统计分析
计划的样本容量60岁患者完成。假设140毫升的标准差配对差异在其他试验18,19,这个样本容量提供了90%的力量来检测平均FEV 60毫升的一个真正的区别1超过24小时(I型错误率:0.05),导致整体力量前四个比较(组合与单代理)≥80%。
主要疗效端点FEV平均1在第一个12 h(他一直h)和完整的24小时观察期间(0-24h)的最后一天,每个六周的随机治疗。平均FEV1计算曲线下的面积从零时间12或24小时(或12 - 24 h),使用梯形法则分别除以相应的持续时间(即。12或24小时)给升的结果。的pre-dose FEV1值被分配到零时间和定义为测量前的最后一个早晨剂量管理研究药物在每个六周治疗期。二次端点槽,FEV峰值1,以及FEV1在单个时间点值。槽被定义为测量值的最后24小时观察期间每个六周治疗期结束时,即。∼24和12 h后的早晨,晚上分别剂量的药物研究。FEV高峰1最高FEV1早上阅读后3小时内观察吸入的药物研究。平均槽和峰值响应被定义为基线FEV的变化1值,测量获得访问2(随机访问)之前随机研究的剂量药物的第一个清晨。类似的定义被用于FVC-based参数。病人diary-based端点是每天病人(早晚)和需舒喘灵(日间和夜间)使用。消除可能遗留的影响,获得的数据在每个六周治疗期的前3周被丢弃20.,21;的均值观测获得在过去3周的治疗期计算,用来比较治疗方案。试车期间用于培训目的;日记数据记录在这一时期没有用于分析。
所有端点,调整意味着三个治疗使用固定后果计算方差分析模型为中心,中心内病人,治疗和时期,研究中指定的协议。所有患者治疗数据在分析(包括安全:n = 74;日记和肺活量的端点:分别为n = 71和n = 69)。没有时间效应可能被检测到,而中心和病人被发现显著(野生p < 0.05)的主要和最次要的端点。敏感性分析并没有透露一个治疗中心交互。主要终端,治疗手段比较以预先确定的顺序控制i型错误率(固定序列测试)。对于其他终端,没有利用调整为多个比较。为了包含同样的病人在每个时间点的呼吸量测定法的总结,缺失值估计使用其他值记录24小时的病人肺功能测试。随机缺失的低谷值估计的价值获得从前dos阅读和作为测试的一天反之亦然。之间的线性插值两个相邻测量被用来估计中间缺失的肺活量的测量,最后观察结转方法应用如果没有后续的测量。值,失踪的原因与病人的治疗反应,如。气短和救援药物的使用,估计使用最低观察肺量测定的测量在一个特定的测试。日记端点,类似的规则。
结果
共有74名患者被随机治疗和8个病人过早地停止了学习。一个病人退出知情同意和七个病人因不良事件中断。三个病人停止这项研究第一3周的治疗期,因此,没有功效的数据可以用于治疗武器的比较(图1所示⇓)。71个病人的人口统计数据和基线特征包括在功效分析表2所示⇓。
肺功能
均值±se基线FEV1在治疗开始的时间是1.019±0.03 L。治疗6周后tiotropiumq.d。,formoterolb.i.d。或者tiotropium + formoterolq.d。pre-dose L值分别为1.127±0.01,1.091±0.01 L或1.134±0.01 L,分别组合和formoterol之间的差异显著(p < 0.05)。
的24小时FEV1资料三个治疗提出了如图2所示⇓。吸入后的早晨剂量tiotropium或formoterol, FEV的改进1两者之间比较支气管扩张剂,直到8 h后剂量。从8到12 h, post-dose tiotropium提供FEV明显更大的改善1formoterol相比0.064 L (p < 0.002), 0.081 (p = 0.0001)。吸入后第二个(晚上)formoterol剂量,没有观察到显著差异在夜间tiotropium和formoterol之间,除了在24小时测量(槽值),tiotropium又优于formoterol 0.042 L (p < 0.05)。平均平均高峰和低谷单一药物的反应,以及组合方案,源自于24小时FEV1时间响应资料如表3所示⇓。
与单个组件相比,每天换一次tiotropium + formoterol治疗期间表现明显好后的第一个12 h内吸入的剂量。FEV额外的改善1与tiotropium范围从0.070 L L (p = 0.001), 0.151 (p < 0.0001),而与formoterol的改进b.i.d。范围0.110 - -0.164 L (p < 0.0001)。在夜间(12到24小时),组合方案提供了一个0.053升的bronchodilation大大提高(p < 0.01),而与formoterol 7 h后晚上剂量(即。19 h后早晨剂量组合的∼内h),逐渐增加到0.079 L (p < 0.001)的最后24小时的观察。最重要的区别与tiotropium白天观察到持续直到13 h后早晨剂量(0.060 L;p < 0.02)。在夜间,组合方案保持数量上占优势,直到结束的观察期。
均值±se基线FVC的治疗时间为2.631±0.08 L。pre-dose值与tiotropium六周的治疗期后,formoterol或者tiotropium + formoterol分别为2.793±0.03,2.671±0.03 L或2.790±0.03 L,分别;组合方案和formoterol之间的区别,以及tiotropium和formoterol之间是显著(p < 0.002)。24小时FVC的概要文件(如图3所示)⇓,意味着平均高峰和低谷反应三个治疗来源于FVC时间响应曲线如表3所示⇑。结果为FEV FVC密切反映结果1。在白天,tiotropium提供了一个大大bronchodilation持续时间长,所反映的显著差异与formoterol相比,从6 h后早晨剂量直到第一个12 h剂量间隔;范围从0.116 L的差异(p < 0.005),至0.183 L (p < 0.0001)。在第二次12 h剂量间隔(夜间),差异支持tiotropium观察从7 h post-evening剂量观察期结束之前,即。第二天早上,范围从0.070升(p = 0.075) 0.087 19 h L在22 h (p < 0.05)。
结合方案优于单个组件在24小时期间的前12 h;最大的区别与tiotropium得到30分钟后早晨剂量(0.278 L;p < 0.0001)与formoterol 8 h post-dosing (0.292 L;p < 0.0001)。在夜晚期间,联合治疗提供了更大的改善FVC较单药治疗。组合和formoterol达到统计学意义的区别从7 h后晚上剂量(∼内h),直到第二个12 h时间间隔(范围0.125 - -0.151 L)。
病人和需舒喘灵使用
早上和晚上病人数据如表4所示⇓。关于早上病人,结合方案优于formoterol了9.2 L·敏的统计上的显著差异−1(p < 0.02)。符合临床肺量测定法的结果,统计上显著高于晚上病人实现结合相比tiotropium (9.8 L·分钟−1;p < 0.01),以及formoterol (17.1 L·分钟−1;p < 0.0001)。Tiotropium数值均优于formoterol早上(2.8 L·分钟−1),晚上病人(7.3 L·分钟−1)。
使用白天救援舒喘灵治疗期间显著降低组合方案(p < 0.01;表4⇑);单一药物之间没有发现差异。使用释放药物通常在夜间少,也没有三个治疗周期之间的差异被发现。
讨论
目前的研究是第一次报告的联合支气管扩张剂影响tiotropium formoterol在慢性阻塞性肺病,这两种药物每天一次,相比之下,tiotropium个别组件的影响q.d。和formoterolb.i.d。治疗6周的时期后,在24小时内和包括串行肺活量的评估。单一代理tiotropium和formoterol显著改善肺功能(FEV提供1和FVC), tiotropium优于formoterol白天(他一直h)。最明显的支气管扩张剂的效果,然而,实现每天换一次联合治疗。白天的平均响应(他一直h),以及在夜间(12到24小时),结合方案优于单药治疗。
作为长效支气管扩张剂推荐的常规治疗方法在管理严重慢性阻塞性肺病1,2,几个选项存在mono -或与这些药物联合治疗,必须为卫生保健提供者提供比较临床资料。虽然类似的改善FEV峰值1FVC和实现个人的早晨剂量治疗方案后,tiotropium是上级(p < 0.05) formoterol FEV的平均水平1和FVC(他一直h)。这是由于大大tiotropium的作用持续时间长。在第二次12 h formoterol剂量间隔,即。夜间时期(12到24小时),单一药物之间没有发现显著差异。第二天早上,即。24小时后tiotropium剂量和12 h后formoterol剂量,槽FEV更高1并观察了tiotropium FVC值。
在目前COPD人群,最有利bronchodilation实现联合治疗。明显高于峰值和平均FEV1和FVC反应观察与组件的推荐剂量学。特别是在有关期间的日常活动(他一直h),结合方案似乎提供添加剂支气管扩张剂的效果。每日一组合的价值作为一个治疗方法是进一步加强的添加剂效果在夜晚期间24小时给药间隔,反映在平均FEV优越1(12到24小时)响应组件(p < 0.02)和更高的槽FEV的趋势124小时相比formoterol post-dosing组合的价值b.i.d。(+ 0.08 L;p = 0.0003)或tiotropiumq.d。(+ 0.04 L;p = 0.081)。这些发现与最近发表的结果很大的不同急性剂量研究tiotropium,超过24小时Cazzola formoterol及其组合等。13。在这项研究中,没有观察到显著差异之间一个剂量的组合方案和一个两个人剂量的药物。然而,任何对比研究是受这一事实,是由Cazzola表示等。13,他们的研究似乎不足,肺量测定的测量没有进行药效稳定状态,此外,在夜间人失踪。正如先前所显示的,最优bronchodilatory药效学反应由tiotropium实现稳定状态22在肺,这意味着最终结论的影响只能对单一药物组合后维持治疗。此外,bronchodilator-induced修改昼夜变化的气流限制只能建立在研究设计包括测量在夜间和清晨FEV的时候1值是最低23。最后,在当前的研究中,不太可能formoterol bronchodilating活动的减少,长期以来的研究显示没有宽容bronchodilation formoterol在慢性阻塞性肺病的效果24,25。
比较FEV的时间进程1和FVC配置文件的组合方案单一代理,看来早上formoterol剂量,除了tiotropium外,还可以提供额外的功效后12 h(剂量间隔结束),而formoterol独自回到考试(早上)基线。此外,平均夜间FEV1(12到24小时)明显不同与tiotropium单一疗法。这些发现表明超过累加效应,即。比预测的综合效应较高或更长时间表演之外的组件。
串行肺量测定法并不是记录后,首先没有考虑剂量急性剂量效应相关的长期维持治疗,特别是对于tiotropium,这需要几个剂量达到药效稳定状态22。此外,组合的影响日常formoterol和tiotropium测试一次,虽然最常用的剂量学formoterol是每天两次。慢性阻塞性肺病的特点是呼吸困难在努力主要在白天清醒时间、每日一次提出,方便组合会提供最佳bronchodilation在这相关的时段,而持续24小时支气管扩张剂tiotropium组件的活动将提供足够的bronchodilation在夜间。这是符合Postma的发现等。23证明活动的肾上腺素能系统最突出的白天,而增加了副交感神经系统被发现在夜间活动。假设将进一步验证通过比较需要短效支气管扩张剂救援药物在白天与夜间作为额外的代理参数需要缓解呼吸困难。在这方面,有趣的是,以前的研究在慢性阻塞性肺病也表明少舒喘灵消费在夜间26,27。在药物释放方面,目前的数据与当前协议作者之前的研究tiotropium和formoterol的联合治疗14。
定期与吸入糖皮质激素治疗对慢性阻塞性肺病患者症状post-bronchodilator FEV表示1< 50% pred和反复发作1。为了有资格获得目前的研究中,病人需要pre-bronchodilator FEV1pred≤60%。因此,毫不奇怪,研究人口的一大部分使用吸入糖皮质激素与此同时。最近的研究表明,腊八粥的组合与吸入糖皮质激素比单个组件更有效改善肺功能和维护在长期治疗28- - - - - -31日。作为控制潜在的临床数据的组合tiotropium和吸入糖皮质激素不可用,潜在的累加效应吸入糖皮质激素对肺功能改善发现tiotropium和组合方案只能推测。的类型和剂量吸入糖皮质激素不同,在目前的人口没有标准化。尽管89%的病人接受吸入糖皮质激素,tiotropium提供了更大的进步在白天夜间肺功能等改善肺功能与formoterol相比。除此之外,一个重要的添加剂支气管扩张剂的影响,两者的结合实现了不同类型的长效支气管扩张剂,除了与此同时吸入糖皮质激素。
支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺病可考虑成功减轻呼吸困难,这将转化为减少额外的支气管扩张剂的必要性。减少救援需要与短效β-agonists此前在接受长效支气管扩张剂的病人8,9,24,32- - - - - -34。在当前的研究中,更需使用舒喘灵反映了bronchodilator-mediated症状的组合单一药物疗法。24小时救援药物使用的减少是由于白天减少,患者往往是活跃的时候。这一发现表明,最优bronchodilation在清醒时间可以改善病人的局限性在白天的体力活动。在多大程度上减少使用释放药物转化为临床益处,如改善,例如,运动性能,还有待建立。最终,治疗慢性阻塞性肺病的目标超出了肺功能的优化目标。的全部临床潜在的组合tiotropium和长效β-adrenergic单个组件,减少呼吸困难,预防慢性阻塞性肺病急性加重和生活质量的提高,只能评估在大规模的长期研究。特别是,这些研究最终解决这个问题的治疗价值相对于每日一组合结合每天腊八剂量。
总之,当前作者发现,每日一次tiotropium提供优越bronchodilation白天比每天formoterol严重慢性阻塞性肺疾病患者;在夜间,没有区别两者之间的观察长效支气管扩张剂治疗政权。两者的结合药物添加剂展出效果而言,白天夜里肺功能改善和持续改进与单一组件相比,尽管每天换一次剂量。作为全球倡议大会推荐的慢性阻塞性肺疾病的指导方针1结合两个不同的药理机制的长效支气管扩张剂行动应该考虑在所有严重慢性阻塞性肺疾病患者。在这方面,目前的临床研究是第一个支持这个建议是严重慢性阻塞性肺疾病的治疗。
脚注
社论评论见190页。
- 收到了2004年12月9日。
- 接受2005年3月22日。
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