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多药抗性结核病(MDR-TB)是全世界出现,随着新病例3.7%和具有MDR-TB先前治疗结核病(TB)的情况下的20%。不幸的是,第二线结核病药物,用于MDR-TB的治疗,比第一线药物[不太有效1]。痰培养,而不是痰涂片镜检,建议监测治疗的反应[1]。治疗性药物监察(TDM),有助优化疗效及减少副作用,并有可能保障药物在肠道的吸收[2],目前不是世界卫生组织(WHO)治疗指南[推荐1]。虽然TDM产生血清药物浓度信息,二线抗结核药物渗透到病变组织,如破坏肺组织已就我们所知,没有在研究解决[3.]。
在此,我们报告了耐多药结核病破坏的肺组织中同时存在的二线结核病药物的血液和组织浓度。
一名13岁的索马里,HIV血清阴性的女性,自2010年起居住在荷兰,住进我们的TB组(TB中心Beatrixoord,格罗宁根大学医学中心,格罗宁根,荷兰)于2011年9月与3个月咳嗽,发热,胸痛和无意14千克减肥史。TB接触者拒绝,她没有收到卡介苗接种。除了在左肺野几乎没有呼吸的声音,浊音敲击她的身体检查正常。
胸片示左肺浸润,尤以左肺上叶为主。痰液镜检显示抗酸杆菌,开始用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗结核。2周后,分子诊断测试发现这两种基因都发生了突变katG基因和rpoB基因。耐多药结核病现在被考虑,她被转移到我们的医院(格罗宁根大学医学中心)。
我们改变了她的治疗,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,卡那霉素和莫西沙星[4]。国家结核病参考实验室进行的药敏试验(DST)显示,所有一线药物和丙替酰胺均有耐药性。分离物对科-阿莫斯拉夫、阿米卡星、卡普霉素、莫西沙星和利奈唑胺、厄他培南和复方新诺明敏感[5]。我们让她开始服用利奈唑胺和厄他培南来代替乙胺丁醇和吡嗪酰胺。波谷药物浓度,部分TDM,在我们的中心常规执行,是0.5 mg·L−1和0.5 mg·L−1用于分别利奈唑胺和莫西沙星。最小抑制浓度为利奈唑胺和莫西沙星分别为0.25毫克·L−1和0.125毫克·L−1(D. van Soolingen,国家结核病参考实验室,国家公共卫生和环境研究所(RIVM), Bilthoven,荷兰;个人沟通)。利奈唑仑与莫西沙星浓度-时间曲线(AUC) 0-24下面积为74.90 mg·h−1·L−1和30.04 mg·h−1·L−1,分别。由于这些auc足够,两种药物均未进行剂量调整。
第一次痰液镜检6周后为阴性,痰液培养2个月后为阴性。后来,在另外两个场合,文化是积极的;开始治疗后3个月和5个月。无放射学改善,左肺上叶不张。我们担心药物不会进入受影响的肺部;因此,现在考虑手术治疗。99米大颗粒白蛋白肺灌注成像(图。1)、肺功能测试和胸部计算机断层扫描,以评估左肺灌注的相对贡献,并评估她的肺储备。结论是左肺几乎没有对她的肺功能作出贡献,并进行了左肺切除术。
术后立即采集左上叶和左下叶样本进行微生物学和Prausnitz-Kustner检测。左肺上叶受影响最严重,而左肺下叶受影响较小(图。1)。手术标本均涂片和培养阴性。从左侧上叶样品通过测试正6110PCR检测,左肺下叶标本均为阴性。莫西沙星的药物浓度是0.73μg−1·g−1左肺上叶(受结核病影响最大),linezolid浓度为3.87μg−1·g−1。低浓度在左叶μg 0.95(影响较小)−1·g−1莫西沙星和3.1μg−1·g−1linezolid。肺切除术时,在最后一次口服药物剂量后36小时失效。
连续胸片显示胸膜腔的逐渐流体充填。我们的病人是在一个良好的状态肺2个月后出院。她的TB治疗方案被切换为口服方案,由复方新诺明,莫西沙星和氯法齐明(每周五次,100毫克)另外10个月。她一直很好,在撰写本报告时,药物治疗结束前4个月,她报告没有复发的迹象,并有改进的运动耐力无副作用福祉。
这是第一次,我们描述的二线抗结核药物的血液和组织中的浓度。我们发现,药物渗透是非常优秀的,严重TB-影响肺组织中受影响较小的肺组织类似的药物浓度。只有一个报告,d概述阿图瓦等。(3.]的研究,解决了二线结核病药物在与TDM相关的病变肺和其他组织中渗透效果如何的问题,但与在切除的肺组织中使用一线药物的数据不同,迄今还没有关于二线药物的配对组织和血液数据的报告。只有来自兔模型的数据显示,莫西沙星在肺和病变组织的AUC比一线结核病药物有更好的AUC [6]。
在DST结果已知后,可以开始为耐多药结核病治疗制定有针对性的方案。耐多药结核病的治疗效果完全取决于痰涂片和培养状况[1]。有关个性化治疗的研究主要是基于DST结果[7,而不使用TDM的药动学。虽然TDM可能有助于评估结核病药物的吸收,但这方面还没有得到广泛的研究或实践[2]。因此,到目前为止,TDM和药物渗透到受结核病影响的组织的全部潜力尚未得到研究。
手术加化疗的MDR-TB已经在病例系列中描述,但没有随机对照试验已进行了评估这种做法。在系列报道,通过指示选择偏差是一个潜在的缺陷是病人谁接受手术的人也许更年轻或更好的临床条件。然而,即使有这些限制,手术切除已早治疗MDR-TB [的过程中建议8,9]。最近的一项荟萃分析表明,手术加化疗的治疗效果与广泛耐药结核病的研究更为明显。此荟萃分析还显示,治疗效果的MDR-TB的研究是具有较强分离出超过4.7药物[阻力10]。
在利福平之前,手术加化疗被广泛使用,甚至在我们的中心,如Mulder-德J昂(11],其中样本在显微镜上培养阳性和96%阳性的25%。在我们的方法的局限性是,我们把每切除肺叶只有一个样本。
在我们的病人中进行了全肺切除,因为我们担心药物不能到达受损肺的最严重的部分,可能导致持久性微生物,如果亚治疗药物浓度导致额外的耐药性,则可能导致复发或治疗失败。手术前服用莫西沙星和利奈唑胺的最后剂量之间有36小时的延迟,两种药物的检测结果仍然相同。我们已经证明,尽管只是在一名患者中,治疗方案产生足够的血浓度,TDM证明可以提供同样充分的渗透到受影响的组织;结核患者肺浸润的非溶解性并不一定排除药物渗透不足。
脚注
有关编辑意见,请参阅1449页。
利益冲突:可以在本文的网络版旁边找到披露信息www.www.qdcxjkg.com
- 收到2013年3月17日。
- 接受2013年4月10日。
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