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实验动物工作表明,中性粒细胞在对分枝杆菌的免疫应答中发挥关键作用[1,2]。它们似乎能预防早期感染[3.但在已确诊的疾病中,嗜中性粒细胞血症与病理有关[1,4]。在人类中,肺结核诊断时较高的中性粒细胞计数预示着治疗期间较慢的痰转为阴性[5,6,但嗜中性粒细胞在人类结核病中的总体预后意义仍不清楚。因此,我们的目的是在一项研究中分析这一现象,以检测与死亡率的独立关系。
英国伦敦纽汉大学医院信托和国王学院医院通过数据库/病例回顾确认了结核病患者。1999年至2006年诊断的所有患者在基线时都有资格纳入嗜中性粒细胞分析;那些有记录的成功完成治疗或死亡的结果被包括在死亡率决定因素分析中。结核病患者的健康接触者是从同一家医院招募的。
提取的数据包括患者的年龄、性别、种族、共病情况、免疫抑制药物的使用、艾滋病毒状况和发病部位。从结核病诊断日期采集的样本中收集实验室数据:血清钠、胆红素和白蛋白浓度;外周血血红蛋白浓度;以及外周血中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板计数。在执行时记录血液培养结果。该方案由Barking和Havering NHS研究伦理委员会(REC 08/H0702/25)和东北伦敦研究伦理委员会(REC P/02/146)批准。
我们计算出584例患者(34例死亡和550例幸存者)需要在80%的能力(5%显著性水平)的中性粒细胞存在情况下检测三倍的死亡率差异,假设中性粒细胞的患病率为15%,死亡/生存率为1/16(由初步分析得出的参数)。我们的目标是包括两倍这个数字,以考虑到丢失的数据。
比例的比较使用卡方检验。非高斯连续数据(中性粒细胞计数和年龄)的比较采用Mann-Whitney检验。为了调查结核病患者中嗜中性粒细胞的人口学或临床相关性,将嗜中性粒细胞计数作为分类因变量进行二元logistic回归:≥7.5×109或< 7.5×109细胞每升。死亡率预测因子分析使用死亡/生存作为二元因变量。采用单变量分析中所有显著(p<0.05)预测因子进行多变量回归。将年龄分为地层进行预分析。实验室参数也被预先分析成分类预测因子,因为预测的关系不是线性的,而且高值和低值通常都是病态的。病理中性粒细胞减少(<1×10)之间的区别9和温和的,通常是良性的种族中性粒细胞减少。>缺失25%值的预测因子(艾滋病毒状态和共病)被分配到一个单独的组(“未知”),以便在多变量分析中纳入数据缺失的患者。Bootstrapping分析使用简单的(非分层的)样本选择。使用SPSS 18-21版本(IBM, Armonk, NY, USA)进行分析。
确诊了1236名结核病患者;855人记录了除艾滋病毒状态和共病外的所有人口统计学变量的中性粒细胞计数和数据(见前面)。在年龄(p=0.29)、性别分布(p=0.80)、种族分布(p=0.07)和中性粒细胞计数(p=0.55)方面,纳入患者和排除患者之间没有差异。49例患者转移或失访,88例患者缺少一项或多项实验室参数数据,导致718例患者进入病死率分析。
肺结核是最常见的发病部位(49.4%),已知855名患者中有13.5%感染艾滋病毒。还分析了214名接触者。病例和接触者性别分布无差异(57.3%)与分别为50.5%男性;p=0.07,但年龄有差异(中位年龄33岁)与分别为30年;p=0.002)和种族分布(11.6%)与白人占16.4%;19.3%与33.6%南亚;59.8%与40.7%是黑人;和9.4%与9.3%其他民族出身;p < 0.001)。
中性粒细胞(外周血中性粒细胞计数≥7.5×10)9活动性肺结核病人比健康接触者(158个(18.5%)或855个)更易感染与214人中有8人(3.7%)。病例中中性粒细胞的调整优势比(aOR)与经年龄和种族控制的接触者为6.13人(95%可信区间2.94-12.82;p < 0.001)。中位(四分位数范围)中性粒细胞计数也高于接触者(4.65(3.17-6.75))。与3.66(2.78 - -4.78)×109细胞每升;p < 0.0001)。
对297例肺结核患者的血培养进行分析,发现有3种不同的致病菌结核分枝杆菌(一种耐甲氧西林培养金黄色葡萄球菌之一,变形杆菌属寻常的和一个身份不明的大肠杆菌的一个)。只有患者p .寻常的伴有嗜中性。
接下来,我们试图确定结核病诊断与嗜中性粒细胞的任何关联(表1)。多因素分析显示,白人比黑人患中性粒细胞增多(aOR 1.75, 95% CI 1.03-3.03;p = 0.036)。与周围淋巴结结核相比,肺部疾病与中性粒细胞增多的几率相关(aOR 2.56, 95% CI 1.25-5.26;p = 0.011)。与未感染艾滋病毒的受试者相比,感染艾滋病毒的受试者中性粒细胞减少(aOR 0.50, 95%可信区间0.26-0.97;p = 0.039);然而,这一结果与病理中性粒细胞减少(13例中5例(38.5%)中性粒细胞计数<1×10)相混淆9每升细胞被HIV感染,从分析中移除所有病理上的中性粒细胞减少的患者就否定了HIV阳性和中性粒细胞减少之间的联系)。
表1还总结了死亡率预测因子logistic回归分析的结果(n=718)。42例死亡患者中有16例(38.1%)存在中性粒细胞,676例幸存者中有120例(17.8%)存在中性粒细胞,多因素分析显示中性粒细胞是病例死亡的独立危险因素(aOR 2.93, 95% CI 1.17-7.34;p = 0.022)。Bootstrapping分析(1000个样本)验证了结果的稳健性(aOR 2.93, 95% CI 1.16-12.03);p = 0.018)。预测病死率的进一步实验室参数是高钠血症、低蛋白血症、血小板减少和淋巴细胞减少。年龄的增加和除艾滋病毒外共病的存在也与死亡风险的增加有关,但接受免疫抑制药物则不相关。
我们的研究取得了一些重要的新发现。适度的中性粒细胞反应在肺结核中很常见:甚至活动性肺结核的幸存者也比健康接触者有更高的中性粒细胞计数。其他研究报告说,血液中嗜中性粒细胞计数升高与痰液有关结核分枝杆菌PCR阳性,特别是涂片阳性[7],而独立的研究发现了痰培养至负较慢的转换相关联的更高的中性粒细胞计数[5,6]。再加上死亡患者中嗜中性粒细胞的发病率较高(本文报道),这些结果表明,广义上讲,结核病中的嗜中性粒细胞计数与细菌载量呈正相关。
因此,了解在人类结核病中与嗜中性粒细胞有关的其他因素是很重要的。我们没有发现令人信服的证据证明非结核菌血症可以解释这一现象,因为在158例嗜中性粒细胞血症中只有1例与血液培养中的致病性非分枝杆菌种类有关。低中性粒细胞血症的风险与孤立的周围淋巴结疾病可能反映较低的分枝杆菌负荷和较少的全身炎症。白人种族独立预测嗜中性粒细胞的发现可能在结核病中具有重要的生物学意义,并有助于解释之前的发现,即欧洲种族出身是独立于年龄的死亡风险因素[8]。事实上,在我们的研究中,最低的病死率是中性粒细胞计数在1-1.99×10范围内9每升细胞的数量,这可能很大程度上反映了良性的种族中性粒细胞减少。HIV在降低中性粒细胞减少风险方面的明显效果可以用病理学中性粒细胞减少来解释,这是HIV的一种并发症[9]。的确,病理性中性粒细胞减少(<1×10)9与正常范围的中性粒细胞计数相比,每升细胞数)与较高的病死率有关。除了与艾滋病毒感染有关外,这还可以在严重的弥散性结核病的情况下看到[10]。
我们的研究有一定的局限性。381名可能符合条件的患者被排除在外,但他们的人口统计数据和中性粒细胞计数与纳入患者相似。共病和艾滋病毒状况的记录很少,因此需要一个“未知”的编码类别。结核病病例和接触者没有正式匹配;特别是在年龄和种族分布上的差异,但即使在调整了这些因素后,前者出现中性粒细胞的几率也要高得多。
总之,我们已经证明,结核中的嗜中性粒细胞与死亡风险的增加独立相关。有趣的是,在一些动物模型中消除免疫病理中性粒细胞反应可以改善急性感染的结果[4]。因此,类似的策略可能在严重结核病患者身上得到治疗应用。
脚注
支持声明:这项研究是由来自的资助环境卫生系英国伦敦纽汉区和威康信托基金授予WT087754。
利益冲突:披露能够随本文的在线版本中找到www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年6月17日。
- 接受2013年9月5日。
- ©2013人队