文摘
使用linezolid治疗耐多药结核病的毒性剂量和时间是有限的。最近,我们报道的药代动力学的药物之间相互作用linezolid和克拉霉素导致增加linezolid曝光。这个未来的药代动力学研究的目的是量化linezolid的克拉霉素对暴露的影响。
受试者被包含在一个开放的,只有,随访时间,顺序固定的药代动力学相互作用研究。所有实验对象都接受300毫克linezolid每天两次在整个研究中,连续流行性流感减毒活疫苗与克拉霉素250毫克和500毫克每日一次。稳态血清linezolid曲线和克拉霉素使用验证方法进行了分析,并计算药代动力学参数之间的区别。
Linezolid暴露增加了44%的中位数(四分位范围)(23 - 102%,p = 0.043)在合并施打500毫克克拉霉素(n = 5)与基线相比,而250毫克克拉霉素没有显著影响。合并施打被大多数患者耐受性良好;没有经历过严重的负面影响。一个病人常见胃肠道毒性标准2级不良事件报告。
在这项研究中,我们表明,克拉霉素显著增加linezolid血清暴露后,克拉霉素结合linezolid耐多药结核病患者。药物之间的相互作用可能是P-glycoprotein-mediated。由于interpatient可变性较大,治疗药物监测是明智的决定个人的影响大小。
文摘
克拉霉素显著增加linezolid耐多药结核病患者的血清暴露http://ow.ly/oYGK1
介绍
耐多药结核病(mdr - TB)是一种传染性疾病的主要问题,尤其是在结核病高发的国家(1- - - - - -3]。治疗耐多药结核病带来的挑战,如设计一个有效的公开二线方案,这就涉及到多种药物和一个长时间的治疗4]。这意味着≥8个月的强化阶段和总治疗时间≥20个月,世界卫生组织(WHO)推荐的(5]。在强化阶段,治疗耐多药结核病对公开至少应该包括四个二线药物可能是有效的。额外的药物组5,linezolid和克拉霉素等,可以使用,但其功效治疗耐多药结核病是不清楚的5]。不幸的是,知识的有效性与这些药物治疗耐多药结核病是稀缺。
Linezolid是一种很有前途的抗菌剂治疗耐多药结核病。然而,证据与linezolid治疗耐多药结核病是有限的。疗效与结核分枝杆菌已被证明在体外(6在动物中,7和病人8- - - - - -10]。最近的一项荟萃分析证实了这种效果,但显示的必要性谨慎的处方linezolid由于毒性;大约60%的患者不良事件分析(11]。不良事件,这种贫血(38%),周围神经病变(47%)、胃肠道副作用/症状(17%)、视神经炎(13%)和血小板减少症(12%),都被报道和限制使用linezolid [11]。减少剂量的linezolid一直在试图减少毒性评估(12]。每日剂量为≤600毫克linezolid导致不良事件的频率低于>每天600毫克的剂量(47%与75%),从而使更长的治疗时间(11]。
克拉霉素在耐多药结核病的治疗不太突出的地方。的最低抑制浓度(MIC)结核分枝杆菌被认为是多余的可实现的基于12菌株的血清浓度结核分枝杆菌(13]。然而,低中等收入国家已经观察到(< 2 mg·L−1)在上皮衬里和克拉霉素浓度液体往往高于血清,使克拉霉素可以被添加到治疗方案(14]。几组5药物,如。linezolid和克拉霉素,可能需要结合在一个耐多药结核病的治疗方案,尽管这些药物的药物之间的相互作用。药物之间的相互作用可以妥协的治疗方案的疗效或可以通过减少或增加接触,增加毒性。
最近,我们报道一个药代动力学linezolid药物之间相互作用和克拉霉素导致增加linezolid接触(15]。血清linezolid浓度增加可能导致毒性,如时间和剂量依赖性严重myelosuppression和多神经病。在荟萃分析比较队列处理> 600毫克每天linezolid队列处理≤600毫克每天有贫血(60%的概率更高与23%)、白血球减少症(17%与2%)和胃肠道症状(29%与8%),群体接受> 600毫克linezolid [11]。这种毒性可能导致linezolid需要停止治疗,严重限制了治疗方案。因此,这个未来的药代动力学研究的目的是量化的影响曝光的克拉霉素linezolid成人耐多药结核病患者住院结核病中心Beatrixoord(,荷兰哈伦的)。
方法
研究设计
这项研究是一个开放的,未来只有,随访时间,顺序固定,介入药代动力学相互作用研究。这项研究是Beatrixoord结核病中心执行。所有研究对象接受标准治疗的耐多药结核和并发症。治疗耐多药结核病是基于世界卫生组织指南(5)为每个病人包括个性化。
主要目标是量化linezolid面积曲线从0到12 h (AUC)他一直)没有克拉霉素、克拉霉素250毫克和500毫克每日一次。次要目标是比较不同剂量之间linezolid和克拉霉素的药代动力学参数组合和描述的耐受性和安全性合并施打克拉霉素和linezolid耐多药结核病患者。
所有患者给予书面知情同意。研究协议批准的格罗宁根大学医学中心的医学伦理审查委员会(格罗宁根、荷兰)。这项研究是在clinicaltrials.gov注册(标识符号码NCT01521364)。
主题
所有研究对象年龄≥18年,被诊断出患有耐多药结核病,证实了使用标准的微生物培养方法。排除的标准是基于禁忌症和药物之间的相互作用称为产品的特点的总结中提到linezolid和克拉霉素(16,17]。受试者被排除在研究是否怀孕或哺乳期;先前linezolid过敏,任何辅料的大环内酯物抗生素或linezolid或克拉霉素;低钾血症;或与此同时收到22调节器。药物敏感性测试(DST)在荷兰国家进行分枝杆菌参考实验室(国家公共卫生和环境研究所(国家),Bilthoven荷兰)使用麦德布鲁克7 h10琼脂稀释法。
治疗
所有患者接受linezolid 300毫克每12 h。在以前的研究中,我们发现这一剂量导致看似有效的血清浓度与中位数(四分位范围(差))AUC他一直57.6 mg·h·L−1(38.5 - -64.2毫克·h·L−1)和AUC他一直/麦克风比率452年(343 - 513)(12]。克拉霉素加入治疗的剂量250毫克和500毫克每天一次连续在一个固定的顺序(2周图1)。从三个案例Beatrixoord结核病中心,其中一个案例中发表(15),预计,500毫克克拉霉素将导致一个大约翻了一番linezolid曝光,匹配的linezolid贴上剂量600毫克每日两次。
满linezolid药代动力学曲线记录在基线(1周后linezolid没有克拉霉素),在收到与克拉霉素250毫克linezolid linezolid后2周,2周与克拉霉素500毫克(图1)。槽样本获得冲刷后1周,在此期间患者只接受linezolid除了他们的标准治疗,但没有克拉霉素。
样本大小在一项研究来自auc耐多药结核病患者(12)和相对大幅增加的曝光中观察到三个案例([15];两种情况未发表)。达到所需的80%的力量,至少5名患者的样本大小计算使用G *功率3.1(海因里希海涅大学,杜塞尔多夫,德国)。辍学率为15%的估计是基于以前的研究结核病Beatrixoord中心。为了弥补这个估计辍学,包括七个病人。
实验程序
基线linezolid药代动力学曲线和槽后1周,洗脱期得到稳定状态,即达到∼3天后(16]。药代动力学曲线后合并施打linezolid和克拉霉素在稳态评估2周后,允许开发完全(药代动力学相互作用18]。血液样本采集前和1、2、3、4、8和12 h后摄入的药物。第二个剂量的给予后直接出利奈唑酮最后血液样本。患者没有接受标准化餐,但被允许吃普通的早餐,反映出常见的临床实践,因为食物不影响linezolid曝光(19]。通过直接观察住院治疗依从性是保证计划。
耐受性和安全性
病人被护士和临床观察主治医生。常规检查包括血液检查每周至少进行了持续的标准治疗的一部分包括监测hyperlactataemia和血液学的异常thrombocytopaenia和贫血等。所有患者接受epoetine-α(Eprex;Janssen-Cilag、莱顿、荷兰)先发制人的剂量2000 IU每周两次,以防止贫血作为标准治疗的一部分。胃肠道副作用是决定使用常见的毒性标准(CTC),得分成绩0 - 4 (22]。常规测试通过肌动电流图或振动觉神经毒性不良事件监测期间没有进行六周的研究中,由于这些影响已报告发生后中值(范围)的16周(10 - 111周)(23]。周围神经病变的临床怀疑,一个神经学家咨询,是常见的做法在肺结核Beatrixoord中心。此外,病人接受linezolid被眼科医生检查每月一次,这也是常见的做法在这个中心。
药代动力学和统计分析
主要研究参数linezolid AUC他一直间隙,二次研究参数,消除常数和消除半衰期计算使用梯形法则Kinfit软件(MWPharm 3.60;Mediware,格罗宁根、荷兰)24]。linezolid和克拉霉素的药代动力学参数。最大的血清浓度(C马克斯)被定义为最高的观察血清浓度和C最小值被定义为之前摄入的药物浓度。
的假设不同的AUC的中值他一直在基线相比,AUC linezolid他一直后与克拉霉素250毫克或500毫克等于零测试用样品魏克森讯号等级测试。二次药代动力学参数的三条曲线比较使用相同的样品魏克森讯号等级测试。弗里德曼的非参数方差分析测试被用来测试的克拉霉素剂量依赖性的影响linezolid曝光。所有使用SPSS统计评估进行20(美国SPSS,芝加哥,IL)。
结果
病人的特点
从2011年12月到2012年10月16日可能耐多药结核病患者承认Beatrixoord结核病中心。两个16岁患者年龄< 18岁,一个病人怀孕了,一个病人参与另一项研究中,一个病人的计划录取太短的时期。这让11个病人可用于正式的筛查。4名患者并不包括在这项研究由于种种原因。在一个病人DST显示正常的敏感性。在另一个病人由于静脉静脉血液样本没有获得访问问题;呈现三个药代动力学曲线的集合是不可能的。第三个病人是包括在另一项研究中,最后一个病人过于心理不稳定符合研究协议。七个住院病人包括在这项研究中,五人都适合评估。包括患者退出研究的第四个星期由于医学原因。 The patient had a fever and was nauseous, probably due to an infected venous access port and possibly combined with side-effects of clarithromycin and other anti-TB medication, such as moxifloxacin. Another patient could not be evaluated due to a logistical problem with the study medication. The two patients who dropped out of the study were excluded from all analyses.
患者基线人口统计学和药敏测试的结果表1。包括受试者的平均(范围)年龄35岁(23 - 65年)和(范围)的体重是66.8公斤(55.2 - -78.5公斤)。其中一个病人是艾滋病毒阳性,对待emtricitabin /替诺福韦和raltegravir。三个病人来自索马里,一个来自土耳其和一个来自荷兰。
药代动力学和统计分析
从所有的病人适合评价(n = 5),血清中三个药代动力学曲线。平均serumw浓度时间曲线所示图2。基线值(差)AUC他一直36.3毫克的linezolid·h·L−1(33.2 - -46.3毫克·h·L−1)患者的体重平均71.5公斤(IQR 56.8 - -72.0公斤),低于中位数AUC(差)他一直57.6毫克的linezolid·h·L−1(38.5 - -64.2毫克·h·L−1)从先前的研究与患者体重值(差)的58.3公斤(52.7 - -62.8公斤)12]。Linezolid血清中浓度增加后,克拉霉素与基线相比,但显示一个大的标准差。对的时间似乎没有影响C马克斯达到,即。最大时间(t马克斯)。
linezolid和克拉霉素的药代动力学参数表2。与基线相比,中位数AUC他一直linezolid显著增加合并施打后500毫克克拉霉素(p = 0.043),但不合并施打后250毫克克拉霉素(p = 0.686)。与克拉霉素500毫克linezolid合并施打后,中值(差)AUC他一直linezolid增加了44%(23 - 102%)与基线相比。此外,管理500毫克克拉霉素C统计上显著增加马克斯linezolid的中值(差)的48% (35 - 103%,p = 0.043);然而,与C没有观察到显著增加最小值linezolid的值(差)的50% (44 - 189%,p = 0.080)与基线相比。没有统计上的显著差异在linezolid半衰期合并施打500毫克克拉霉素与linezolid linezolid相比(p = 0.138)。Linezolid间隙和消除常数降低统计学无意义的Linezolid和克拉霉素500毫克流行性流感减毒活疫苗与基线相比(p = 0.08)。没有克拉霉素对linezolid暴露的影响可能存在剂量依赖的相关性被发现使用弗里德曼测试(p = 0.091)。
耐受性和安全性
合并施打linezolid和克拉霉素被大多数患者耐受良好。没有一个病人出现严重不良事件,如贫血、周围神经病变、视神经炎或血小板减少症。一个病人经历了CTC二年级胃肠道副作用3天后开始管理克拉霉素500毫克每日一次。
讨论
在这项研究中,我们表明,克拉霉素linezolid血清AUC显著增加他一直结合克拉霉素与linezolid后耐多药结核病患者。2周后的合并施打linezolid克拉霉素500毫克每天一次,C马克斯的linezolid∼50%的显著增加。结合linezolid与克拉霉素500毫克的剂量每天一次导致了AUC显著升高他一直linezolid平均值为44%。没有一个病人经历了任何严重不良事件。然而,应该注意的是,患者先发制人收到epoetine-α作为标准治疗的一部分,可能模糊贫血的副作用。
除了我们最近报告之间的交互克拉霉素和linezolid,没有其他报告这药代动力学的药物相互作用。事实上,为数不多的已知linezolid日期与利福平的药物相互作用。利福平,一个著名的22和细胞色素P450酶的诱导物,减少linezolid危重病人的血清水平(25]。另一项研究证实这一发现在健康的志愿者26,27]。Gebhartet al。(25由22]建议的交互,因为一个在体外研究表明,linezolid不是由细胞色素P450酶(代谢28]。linezolid的交互和克拉霉素也可以由22,因为克拉霉素是一个著名的细胞色素P450 3 (CYP3A) 4抑制剂和22的有效抑制剂(29日]。22是一个膜射流转运酶高表达在多种组织包括小肠、肝脏和肾脏(30.]。抑制22射流泵的克拉霉素可能导致linezolid水平的增加,可能是22衬底,通过抑制肠22的网站以及肾网站。22多态性可以解释一些interpatient变异,我们观察到。然而,在最近的一项研究Gandelmanet al。(27)指的是未发表的数据文件从辉瑞表明linezolid不是22衬底。观察linezolid之间的交互和利福平的假说是,大量增加的CYP3A的表达,通常有一个小的贡献(0.7 -10.5%)linezolid间隙,可能导致一个小linezolid减少接触(27]。进一步研究药物之间的相互作用的确切机制是必要的。
合并施打克拉霉素和linezolid导致附近显著减少间隙和消除linezolid常数与基线相比。这可能表明,抑制CYP3A或肾肝22射流输送泵。然而,减少间隙可能并不能完全解释观测到的增加linezolid曝光。不幸的是,由于有限的样本在吸收阶段,是不可能充分吸收常数和比较数据t马克斯。由于病人没有接受静脉linezolid、生物利用度的数据是不可用的。因此很难得出结论的参与抑制肠22流出转运蛋白,导致吸收增加。
linezolid暴露的增加与克拉霉素后可能对临床实践的影响。linezolid AUC越高他一直可能导致毒性linezolid代理,经常引起不良事件,如时间和剂量依赖性严重myelosuppression和多神经病。严重不良事件常常需要有效的戒烟anti-MDR-TB治疗,留下一些替代品。剂量减少linezolid可以防止毒性。然而,应注意保证充足linezolid曝光和添加信息linezolid暴露是否过高,过低或在治疗范围内,可能会有帮助。治疗药物监测有助于评估linezolid减量后剂量(12),特别是观察到的药物之间的相互作用显示了一个大型interpatient可变性。在资源有限的设置,干血点抽样可以解决后勤问题遇到了与传统治疗药物监测(31日]。
后评价的结合在一个更大的人口和克拉霉素和linezolid更长一段时间,克拉霉素甚至可能最终被用作linezolid助推器,与低剂量的使用例如作为辅助提高蛋白酶抑制剂暴露在联合抗逆转录病毒治疗。相对便宜的克拉霉素可以减少剂量的昂贵linezolid虽然暴露是相同的,从而使毒性的风险没有改变。自从发现耐多药结核病患病率最高的国家资源有限,这样的辅助策略可以让一大群linezolid可行的治疗病人。这种成本降低甚至可以导致调用以便使全球耐多药结核病控制负担(32]。进一步研究谁组5 linezolid等药物,除了评估新药如delaminid [33)或旧的药物如复方磺胺甲基异恶唑(34),具有十分重要的意义。
总之,我们linezolid AUC的增加44%他一直合并施打后linezolid与克拉霉素在耐多药结核病患者每日剂量为500毫克。linezolid药代动力学相互作用和克拉霉素建议由22。进一步的研究需要一个更大的群体提供深入的观察interpatient变异,也许由22多态性引起的。直到效果是可以预测的,可能帮助下22多态性检测,治疗药物监测是明智的决定个人的影响大小。我们在这项研究显示药物之间的相互作用是一个重要的一步通过降低成本提供有效的抗结核药物linezolid在不太富裕的环境中耐多药结核病是非常普遍的。
脚注
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临床试验:这项研究是在注册clinicaltrials.gov标识号NCT01521364。
支持声明:本研究在经济上支持(格罗宁根,荷兰)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年1月4日。
- 接受2013年3月4日。
- ©2013人队