耐多药和广泛耐药结核病(TB)正在引起公共卫生关注[1,2]。2011年,世界卫生组织(世卫组织)估计全球有1200万结核流行病例,相当于每10万人中有170例,其中约63万例受耐多药结核病影响结核分枝杆菌压力(3.]。在新诊断的患者中,约3.7%感染了耐多药结核菌株,但令人担忧的事实是,在一些前苏联国家的新病例中,耐多药结核的患病率超过了30% [4,5]、广泛耐药结核已在84个国家得到确认,具有广泛耐药结核模式的耐多药结核病例的平均比例为9.0% [3.]。进一步增加了问题是“完全耐药” TB的报告[6,7],世卫组织目前不认可的一个术语[8,9]。
与药物敏感型结核病相比,耐药结核病的治疗更昂贵,毒性更大,目前需要长达2年的治疗[10]。每个患者治疗耐多药结核病病例的费用高得令人难以置信[11,12],并且尽管国际公共卫生努力,治疗效果也不是很看好[13- - - - - -15]。DIELet al。(16]显示,耐多药结核病患者的直接治疗相关费用在德国可达52 259欧元(表格1)。
在迄今分析的最大耐多药结核队列中[13成功治疗的病例比例为62%,其中7%失败或复发,9%死亡,17%违约;在广泛耐药结核子组中,40%获得治疗成功,22%治疗失败或复发,而15%死亡和16%违约[14,15]。
在本期杂志中欧洲呼吸杂志(收获)一个来自格罗宁根的荷兰团体[17]报道了一项前瞻性药代动力学(PK)研究的结果,该研究旨在量化克拉霉素对利奈唑胺暴露的影响。简单地说,他们观察到克拉霉素对结核杆菌有一定的活性,且耐受性良好,增加了利奈唑胺的暴露(即。增加利奈唑胺的血液浓度,利奈唑胺是一种非常昂贵和有毒的药物)。作者决定用固定剂量的利奈唑胺(每天两次,300毫克)加上可变剂量的克拉霉素(250-500毫克,一天一次)来量化这一现象。他们使用经过验证的PK方法证明,与基线条件相比,联合给予500 mg克拉霉素后,利奈唑胺暴露显著增加,中位(四分位范围)为44%(23-102%),而250 mg克拉霉素则无统计学意义。多数患者对联合用药耐受良好;无严重不良事件发生。
这些发现的临床意义如下:1)克拉霉素可作为利奈唑胺的增强剂,正如低剂量利托那韦可用于增加蛋白酶抑制剂在联合抗逆转录病毒治疗中的暴露;2)相对便宜的克拉霉素可以减少昂贵的利奈唑胺的处方剂量,同时保持相同的暴露(和预期的相同毒性),使更多的经济资源可用于治疗其他(更多的)耐多药结核病病例。
也在这个版本的收获,由同一荷兰团体所写的信件提供了治疗性药物监察(TDM)的临床应用例子[18]。该研究提供了,对于第一次,抗结核药渗透的证据成平行的人体组织(在此情况下,TB-破坏肺)到他们的血药浓度。在他们的文章中所描述的情况是复杂的,是一个年轻的索马里女的,其中结核分枝杆菌菌株对所有的第一线药物,以及一个WHO V族酮(丙硫)具有抗性。
本临床对包括利奈唑胺在内的核心药物进行了常规的TDM治疗[19和莫西沙星。研究结果表明,基于组织匀浆,在肺损伤较多和较少的肺段的穿透性都很好。
本研究首次提供了两项重要的临床证据:1)通过TDM平行测量抗结核药物的血液和肺组织浓度的可行性;2)利奈唑胺和莫西沙星在破坏的肺组织中也具有良好的穿透性。
TDM虽然在结核病专家中还不流行,但在临床药理学中已广为人知[20.- - - - - -22]。它是基于对血液样本的采集而允许的离体血药浓度,并因此,放在药理学靶标及其潜在定量效果的评价。耐药性的发展结核分枝杆菌归因于治疗不足[23,24],特别是剂量或给药频率不足、不遵守规定的治疗方案和药代动力学变化[25,26]。而快速检测耐药性的新技术/化验方法已发展出来[27] TDM尚未充分发挥其管理结核病治疗的潜力[22],即药物的低血清水平可随剂量调整而得到纠正。
表2总结二线抗结核药的药代动力学参数。在治疗对治疗反应慢的病人时,这样的调整是很重要的(即。吸收不良,剂量不准确,代谢改变,药物-药物相互作用[13,21,或PK变异性[25)、耐药结核病、有药物-药物相互作用的风险、对某一药物有不良事件或不耐受,而该药物对确保阳性结果至关重要,或同时出现明显使药物代谢复杂化的疾病状态。这些患者可能从TDM中受益,从而避免因支原体暴露于亚抑制药物浓度而进一步产生耐药性。在更复杂的情况下(如。在只有4到5种有效药物的情况下,TDM甚至可以挽救生命,如果它在进一步耐药选择之前检测并纠正吸收不良。
虽然TDM似乎是一种很有前途的方法,但后勤和成本相关的问题仍然限制了它在研究型机构的应用。另一种具成本效益的方法是“干血点”(DBS) [29)(图1),这使TDM成为一种更容易执行的技术,即使在远程设置中也是如此。与需要住院的传统静脉血采血相比,DBS具有采血容易、用血量小、储存和运输方便等优点。DBS尚处于起步阶段,需要对药物分析方法的开发及其验证进行额外的考虑。
TDM的成本因实验室而异,因国家而异。在一项研究中,每种药物的成本被计算为80美元[20.,而另一些机构对一种药物的单次测试收费80美元,如果测试两个或两个以上的时间点,则对每个病人收取70美元(个人交流;Charles A. Peloquin,美国佛罗里达州盖恩斯维尔市佛罗里达大学药学院和新兴病原体研究所)。换句话说,在观察到的口服剂量后2小时和6小时测试四种药物的总成本将增加到8×70美元或560美元,这还不包括收集、处理和运送样品的成本。尽管这似乎增加了巨大的财政负担,但如果必须考虑耐多药结核病治疗/患者的总成本(包括不良事件管理的成本、不成功结果的后果成本(即。失败/死亡/复发)和耐药结核分枝杆菌考虑到治疗耐多药/广泛耐药结核病的总体成本非常高,TDM可能被证明是具有成本效益的[11,12,16]。
不幸的是,没有多少建立了实验室提供结果的TDM和解释。然而,情况正在发生变化,在美国的一些实验室已经开始做药物测试的内部,有一个实验室(美国佛罗里达州,佛罗里达州,佛罗里达州,美国的大学),同时提供了分析和自己的个性化的解释(个人通信,查尔斯。Peloquin和[20.])。在欧洲,尼梅亨(荷兰)的科学家小组已开始建立一个能力测试方案(个人交流;查尔斯·a·Peloquin)。因此,在不久的将来,提供TDM的国际实验室的数量应该会增加。
展望未来,我们可以设想一个类似于由世卫组织和国际抗结核与肺病联盟(IUATLD)为一线抗结核药物药物敏感性检测而设计的质量保证系统(二线药物的方案目前正在开发中)[3.,30.]。少数受质量控制的参考实验室可能从参考耐多药结核病诊所(图1)。虽然到今天为止,TDM被认为是一种只适用于高收入国家的技术,但有几个论点可能为今后扩大TDM的使用开辟道路。1)虽然如前所述,TDM是一种相对昂贵的检查,但节省的处方抗结核药物数量和减少不良事件的(相关费用)将能够自行支付费用。2) DBS采集简单,需要时可在任何周边健康诊所进行。3) DBS不含任何传染性物质,可以邮寄通过普通邮件,而装船结核分枝杆菌菌株应根据精确的国际规定进行处理,是非常昂贵的。
最后但并非最不重要的,没有现成的指导目前建议难以治疗MDR-TB患者采用TDM的[10,31,32]。我们希望,证据提供的这些收获篇文章,急需的证据表明,(希望)将很快面市,将允许包括这种技术,迟早是那些“正式”批准,以更好地管理最严重的M / XDR-TB病例在一起。
虽然这里讨论的所有建议在药理学上都是合理的,并得到轶事临床数据的支持,但仍然不太可能有来自前瞻性随机临床试验的最终证据。因此,到今天为止,实施TDM仍然是一个临床决定,非常类似于对结核病患者进行全血细胞计数、计算机断层扫描或磁共振扫描的决定。所有这些测试,包括TDM,如果能指导治疗决策,都是有用的。对于TDM,决定的是给药的剂量和频率。当只有四、五种有效药物可用于治疗复杂的耐多药/广泛耐药结核病例,而失去一种药物可能意味着病人被判死刑时,应尽一切努力以最佳方式使用这些“拯救生命”的药物。
脚注
利益冲突:未申报。
- 收到了2013年4月26日。
- 接受2013年4月26日。
- ©2013人队