摘要
针对其共识定义存在结核(TB)的耐药性的最广泛的图案是广泛耐药(XDR)-TB。如果额外的耐药性预示着恶化患者的治疗效果目前尚不清楚。这项研究比较,以探讨新定义的必要性XDR-TB患者和无附加电阻的治疗结果。
在一项荟萃分析中纳入了关于广泛耐药结核预后的个体患者数据,比较了单独广泛耐药结核患者组和三个非共同排斥的广泛耐药结核患者组的预后:广泛耐药加上对所有二线注射剂(sli)和卷曲霉素和卡那霉素/阿米卡星(XDR+2sli)的耐药加上对二线注射剂和多个二线注射剂的耐药第4组药物,即ethionamide药物/ protionamide,环丝氨酸/特立齐酮或对 - 氨基水杨酸(XDR + sliG4)和XDR + sliG4加耐乙胺丁醇和/或吡嗪酰胺(XDR + sliG4EZ)。
405 XDR-TB的情况下,301是单独XDR,68 XDR + 2sli,48 XDR + sliG4和42 XDR + sliG4EZ。在多变量分析,治愈的几率在XDR是显著较低+ 2sli(调整或0.4,95%CI 0.2-0.8)相比于单独XDR,而衰竭而死亡的几率在所有XDR患者附加电阻较高(调整OR2.6-2.8)。
患者超出XDR-TB的额外性均显示出较差的结果。在可用性,准确性和当前药敏试验方法的局限性重现排除采用超越目前用于XDR-TB的一个有用的定义。
介绍
耐药性在治疗结核病(TB)的使用过程中出现的是,在1946年至1947年引进链霉素后不久识别的现象[1,2]。在结核病患者获得性耐药在很大程度上是医源性现象,这从在人工选择自发耐药突变的结果结核分枝杆菌在治疗期间不充分或不完全的[3-五]。这些耐药菌株随后可以在社区被传输,限制了治疗程序中使用的组合药物疗法的有效性。
过去40年来,全球耐药性流行病学状况不断恶化,特别是耐多药结核(MDR)和广泛耐药结核(XDR)的出现和日益得到承认[3-五]。MDR-TB,定义为抗至少异烟肼和利福平,两个最有效的一线抗结核药,需要使用二线抗结核药物,这是不太有效的,毒性更大,更昂贵,并且需要治疗的持续时间较长[6-9]。XDR-TB被定义为MDR-TB加上电阻对任何氟喹诺酮类和任何二线注射药物(肠胃外剂卡那霉素,丁胺卡那霉素或卷曲霉素),两个最有效类别的二线抗结核药[10]。这些发展的临床后果是严重的。治愈率是感染耐多药结核菌株(40-80%)的患者[急剧恶化6-9,与药物敏感菌株引起的结核病相比结核分枝杆菌,在成功的计划中,90%的血脑屏障的治愈率可望达到[11]。在治疗广泛耐药结核患者时,即使有,也很少有替代药物来构建合适的治疗方案,因此,与耐多药结核菌株相比,感染广泛耐药结核菌株的患者的治愈率和生存率更差[12-17]。
高度耐药结核病疫情有可能破坏在结核病控制的进展。耐多药结核病和广泛耐药结核病的诊断,治疗和管理的需要大得多的资金和人力资源,又产生更坏的结果[五],增加高度耐药菌株的进一步传播的风险。MDR-TB的比例在一些地区非常高;例如,通过在明斯克(白俄罗斯)三分之一的新诊断结核病例耐多药结核病[6]。在南非,虽然每年报告的结核病例中不到5%是耐多药结核或广泛耐药结核,但耐药结核病例的管理占用了结核规划预算的一半以上[18]。
由于结核病例到越来越多的药物抗性鉴定,人们关心的是株会出现那些对所有现有的抗结核药物耐药。XDR-TB例到附加的第二线TB药物抗性已经报道19-22]。在2007年的缩写“XXDR-TB”(或极耐药TB)有人提议从其中耐所有一线和二线药物可用在一个特定国家两个病人隔离分别表示的菌株[19]。前两例来自意大利的XXDR-TB病例对所有一线和二线药物(氟喹诺酮类、乙硫胺、阿米卡星、对氨基糖苷酸、卡那霉素、卡那霉素和环丝氨酸)和其他药物(利福平、氯法齐明、达普松、克拉霉素和噻拉西酮)均有耐药性。伊朗其后的报告[20.]和印度[21]描述了对所有测试药物产生耐药性的病例,并将其命名为“完全药物耐药性结核”。
目前,还没有规范的定义或标准,表示结核病耐药性的水平比XDR-TB [更糟23]。当前药物敏感性检测(DST)方法对于除定义广泛耐药结核的试剂之外的其他试剂的准确性和可重复性存在问题[24]。由于数据的缺乏,还不清楚超出XDR-TB附加电阻是否恶化预后,并且如果是这样,这特定耐药性模式是主要负责。
我们使用患者个人数据:1)比较具有广泛耐药结核病的结核患者组与不具有二线注射药物耐药性的结核患者组之间的治疗结果(sli;即。卡那霉素、阿米卡星和/或卷曲霉素),组4 (G4)药物(乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、环丝氨酸/ terizidone和/或para-aminosalycilic酸)和其他一线药物(乙胺丁醇(E)和/或吡嗪酰胺(Z))和2)探索使用增量的耐药性组合的可行性开发一个或多个电阻的定义除了广泛耐药结核,将一个应用程序在监测和临床实践。
方法
数据源
本研究中使用的肺部耐多药结核病病例的患者个人数据由来自31个中心的调查人员提供,目的是更新2011年世界卫生组织(世卫组织)耐多药结核病指南[25-27]。最近三次对耐多药结核病治疗结果的系统综述中确定的所有研究[7-9]符合纳入资格。我们联系了作者以共享匿名数据,这些数据包括性别、年龄、结核部位、胸片检查结果、痰涂片、培养和DST结果(在基线和治疗期间)、艾滋病毒状况、抗逆转录病毒药物暴露和以前使用一线和/或二线抗结核药物治疗。还提供了抗结核治疗方案和相关不良事件的患者水平数据,以及治疗结果(即。治疗成功,治疗失败,死亡和默认值)。
由符合世卫组织推荐的一线药物外部质量保证程序的实验室对分析中包括的病例进行DST[25]。数据收集和分析的方法的详情已在别处报道[27]。
定义
符合当前广泛耐药结核定义并进行了补充一线药物DST的病例和至少一种第4组药物被包括在内。为了分析的目的,将病例分为无附加阻力的XDR病例(单独XDR病例)和其他病例,这些病例被分为三个非相互排斥的组,增加阻力的比例如下。XDR+2sli:XDR-TB加上对氨基糖苷类注射剂(卡那霉素/阿米卡星)和卷曲霉素的耐药性;XDR+sliG4:XDR-TB加上对所有二线结核病药物的耐药性,至少对卡那霉素和至少一种第4组药物的耐药性;XDR+sliG4EZ:XDR-TB加上对所有一线和二线结核病药物的耐药性,至少,对卡那霉素、一种4组药物以及吡嗪酰胺和/或乙胺丁醇的耐药性。
后来代喹诺酮类药物是指高剂量左氧氟沙星,莫西沙星和加替沙星。在本研究中包括患者所使用的5种药物有阿莫西林/克拉维酸,氯法齐明,亚胺培南,利奈唑胺,氨硫脲和克拉霉素。
数据分析
我们使用简单的汇集来描述临床和治疗的特点。未检测各组间的差异是否有统计学意义;由于这需要元分析技术和每个亚组的数字,当按这些特征分层时,往往是小的,结果估计往往是不稳定的,并有很大的置信区间。使用两种荟萃分析方法比较不同广泛耐药结核组患者与单独使用广泛耐药结核组患者的治疗结果。在第一个荟萃分析中,我们使用随机效应模型(PROC NLMIXED In SAS软件;计算在上述广泛耐药结核组中结核治疗成功、治疗失败、复发和死亡的总风险和95%置信区间。该方法使用精确二项似然法,该方法考虑到研究的规模,包括一个随机效应来解释研究间的异质性,并对合并效应和研究间的变异性产生更少的偏倚估计[28]。在第二种分析中,用于估计XDR-TB患者的相同的基团中的治疗结果的调整比值多变量logistic回归随机效应meta分析。
治疗的持续时间,估计只有那些有治疗成功或失败/复发。该分析排除那些谁死或默认,因为治疗是通过这些活动停止。
估计进行了调整以下临床协变量:年龄,性别,HIV感染,疾病的程度(使用由胸片合并痰涂片阳性和空腔,以限定广泛的疾病而获得的综合得分)和先前的抗结核治疗。治疗效果,由XDR-TB组分层的比例,用跨越二元随机效应Meta分析技术进行的所有研究都还汇集。所有分析均采用SAS 9.2版(SAS研究所)进行。
这项研究是由蒙特利尔胸部协会,麦吉尔大学健康中心(蒙特利尔,加拿大),并参与中心,当地的伦理审查委员会在必要时的伦理审查委员会委员。它被确定为不涉及由美国疾病控制和预防识别人类受试者的研究。
结果
在对9898箱子在原始MDR-TB群组(9153肺例已知治疗和治疗结果),6724周的患者报告了用于至少一个氟喹诺酮和一个二线注射[DST的结果29]。其中405个符合广泛耐药结核的定义,因此列入本分析。这些患者在17个中心接受治疗;20世纪80年代启动了两个队列,1990年和1995年启动了两个,1996年之后启动了13个,患者累积到2007年。其中多数患者(n=301例;除了定义的XDR外,没有进一步的抵抗。其余患者中,68人(17%)符合XDR+2sli标准,48人(12%)符合XDR+sliG4标准,42人(10%)符合XDR+sliG4EZ标准。
人口及临床资料
在所有群体中,大多数患者为男性,40-46岁,平均年龄(表格1)。HIV合并感染率低,虽然XDR + sliG4和XDR + sliG4EZ中略高。的先前与二线抗结核药物治疗的患者的比例在所有组中是低的,范围从18%至39%。有当疾病严重程度的标志物相比,各组间无确定临床上重要的差异;在所有四个组>的情况下,70%的痰涂片阳性和/或空洞症。
药敏试验结果
表2描述的夏令简介结核分枝杆菌由每个抗结核药菌株进行测试。所有的XDR-TB患者群体怀有分枝杆菌有严重电阻图案。根据定义,患者XDR + sliG4EZ组有TB菌株对所有测试的第一代和第二线TB药物抗性;患者XDR + sliG4组还证明测试的所有药物的耐药性。在XDR-单独和XDR + 2sli组中的患者具有与电阻的显着降低率TB菌株的组4周的药物,例如,只有15%和23%,分别为以所有测试组4周的药物具有抗性。XDR单独患者也有TB菌株卷曲霉素(13%)和吡嗪酰胺(60%)电阻的显着更低的速率。基于在DST模式这些差异,各组中的中位数的药物,其中菌株是抗性改变:7种药物(四分位数间距(IQR)6-8),用于单独XDR;9种药物(IQR 8-10)为XDR + 2sli;8种药物(IQR 6-10)为XDR + sliG4;九种药(IQR 6-10)为XDR + sliG4EZ(表3)。
广泛耐药结核病的治疗
包括在方案中使用的治疗的抗结核药示于表4。第4种药物是最常见的管理,在所有的XDR-TB组患者> 70%ethionamide药物/丙硫使用。<的20%的患者暴露于后来代喹诺酮类,而氧氟沙星在不同XDR-TB的个体群体的58-77%使用。卷曲霉素是最常见的患者在XDR + 2sli组中使用;它是在只有39%的XDR-单独的患者,其中卷曲霉素的耐药率较低使用。吡嗪酰胺使用的频率比在所有组乙胺丁醇。有在规定的药品的数量和在初始阶段和治疗的总长度的持续时间(四XDR-TB组之间差异最小表5)。
治疗结果
使用标准的荟萃分析技术,当比较XDR单独病例(43%)与其他XDR- tb组(XDR+2sli治愈30%,XDR+sliG4治愈34%,XDR+sliG4EZ治愈19%)时,获得治疗成功的患者合并比例出现明显差异。同样,仅XDR患者治疗失败或死亡的合并比例低于其他亚组(35%)与≥48%)(表6)。当置信区间可以得出,这些差异证明不是统计学显著,而准确的估算,无法为XDR + sliG4组进行计算,由于同伙之间显着的异质性。
在多变量逻辑回归,使用XDR仅作为参考,成功的调整优势比有统计学显著降低XDR + 2 sli(调整或0.4,95%可信区间0.2 - -0.8),而失败或死亡的几率高出始终在所有三个广泛耐药结核患者组与附加阻力(调整或区间2.6 - -2.8)(表7)。
在治疗结果的差异可能通过在可以纳入治疗方案可能有效的药物数量显著差异来解释。在XDR + sliG4和XDR + sliG4EZ多数患者可只使用一个或没有可能有效的药物,而相比之下,XDR单独的患者12%有一个或没有可能有效的药物(表8)。根据目前的耐药结核病治疗指南,只有6%和5%的XDR+sliG4和XDR+sliG4EZ以及29%的XDR+2sli可能有4或5种有效药物用于构建治疗方案。相比之下,50%的广泛耐药结核患者将有四到五种可能有效的药物。
讨论
本研究探讨了在广泛耐药结核之外存在额外耐药性的患者的治疗结果,以探讨是否需要对更高级耐药模式进行新的定义。我们的主要发现是,与仅携带XDR的患者相比,携带具有额外耐药性的广泛耐药结核菌株的患者治疗成功的可能性更低,失败或死亡的可能性更高。这种效果在对两类二线注射药物都有耐药性的患者中尤为明显,这就强调了这些药物可能的重要性。治疗失败和死亡风险的差异也可能是由于大多数患者使用两种或更少的可能有效治疗的结核病药物。基于这些数据,耐药超过广泛耐药结核病的患者预后更差,可能与未经治疗的结核病的自然史相似。预防严重耐药性病例的努力至关重要。
本研究的主要优势在于,首次对405例广泛耐药结核病例中出现额外耐药性的大量广泛耐药结核患者(n=158)的结局进行单独分析。此外,从全世界31个治疗中心收集了个人水平的数据,并进行了仔细的质量保证和核查(尽管所分析的XDR病例仅在其中17个中心进行了治疗)。这种详细程度允许使用分析技术来调整人口统计学和临床特征的差异,这在仅使用汇总数据的审查中通常是有问题的。
利用这些数据,我们确定了耐药超出广泛耐药结核的患者。这些患者的治疗选择非常有限,通常只剩下不到两种有效的治疗药物。可以预见的是,在这些患者中,治疗失败率和死亡率明显高于仅使用XDR的患者本已较差的治疗结果。在结核病抗生素时代的早期,研究表明需要联合结核病治疗,以防止耐药性的出现和治疗失败。在本研究中,耐药超过广泛耐药结核病的患者可能会出现与早期或前抗生素时代相似的结果,因为可供选择的治疗方案很少,而剩下的治疗方案是使用“第5组”药物,这些药物的疗效与前抗生素时代类似结核分枝杆菌是不确定的。
的观察结果XDR-2sli患者表现不佳,即使在容易受到几个组4周的药物,表明这些注射药物在治疗医疗设备的重要性(两者卷曲霉素和卡那霉素/阿米卡星抗性)。进一步的研究探讨的二线注射剂的疗效会考虑到这些代理DST被认为是准确,重复性会有所帮助。这将是有对治疗的反应在XDR-TB患者的更多的观测是有用的,特别是要比较的结果的患者的菌株仅一个二线注射药物抗性与患者的菌株既氨基糖苷类和卷曲霉素耐药。
与XDR+sliG4组相比,XDR+sliG4EZ组的预后差异不大,提示乙胺丁醇和/或吡嗪酰胺的耐药性对预后影响不大。这可能是因为各组对乙胺丁醇和吡嗪酰胺的抗药性比例很高,减弱了任何差异。因此,尽管乙胺丁醇和吡嗪酰胺的使用在其他一些研究中与更好的治疗结果相关[15,17],这样的结论不能从我们的研究得出。
同样,我们检查以后代喹诺酮类药物的治疗结果的影响[30.]。不幸的是,<20%的病例被规定以后代氟喹诺酮类药物,限制了我们的测试其影响的能力。这种低这些新药物的使用也可以解释,在这项研究中成功的结果患者的总体比例偏低。新药物具有有限的可用性(在低收入与高性价比)和我们的分析也包括谁进行治疗> 10年前,这些新药都可用之前某些人。这将是非常有帮助的,以我们的数据与那些从最近治疗的患者比较系列量化XDR-TB患者的管理[新氟喹诺酮类药物的附加值30.]。
的第5种药品的使用差别很大,并且其有效性,安全性或耐受无法评价。在此之前的证据出现,使用由以下药物临床医生喜欢利奈唑胺[31]和美罗培南[32为了治疗结核病仍然是“关闭标签”。很少XDR-TB病例规定利奈唑胺,可能是由于该代理的费用,以及包括在我们的研究中大多数患者引进利奈唑胺的前处理的事实。该组更多的数据5周的药物将是非常欢迎的,因为在使用这些药物在XDR-TB的当前导引不是基于可靠的证据[33,34]。
并不是所有患者都能获得手术干预的详细信息,因此无法系统地分析手术和化疗对患者预后的综合影响[35]。
由于这种晚期耐药患者的治疗选择非常有限,因此必须努力预防此类病例。显然,必须将更多的资源用于治疗易感药物和耐多药结核病,以确保高治愈率,并防止出现二线耐药菌株。然而,这项研究也强调了预防耐药结核菌株传播的必要性。在这项研究中,大多数患者(61-82%)从未接受过二线抗结核药物治疗;然而,引起他们疾病的菌株对诸如卷曲霉素、乙氧酰胺、环丝氨酸和对氨基水杨酸等药物具有抗药性,这些药物通常不用于任何其他疾病。这些病人很可能是原发性广泛耐药结核,即他们感染了这些高度耐药的结核菌株。广泛耐药结核的传播似乎很猖獗,这一发现进一步证明了现有的证据,即菌株获得耐药不一定伴有损害其传播能力的“适应度缺陷”[36]。努力限制传输必须成为打击耐药结核病的流行全世界任何战略。
尽管大尺寸的汇集队列,并在分析中所作的调整,很可能是残留的偏见依然存在。招生条件可能影响患者的混合。一个给定的环境,或处方和管理行为在特定环境的优势,也影响了整体合并测量。一个额外的限制是由不同的中心在DST的完整性的差(即。哪些药物进行测试),分子内和实验室间的质量保证和二线抗结核药物质量控制的可变性。此外,DST为除用于定义XDR-TB呈现技术挑战(如在溶液中不稳定的药物,药物结合在媒体和低pH值要求的蛋白质)等药物,需要专门的输入和非常具体的条件。此外,对于第5组的药物[不存在标准化的DST方法24,25,31,37]。鉴于当今科学的状态,因此不建议各国制定DST新的或额外的实验室能力,为这些方法不规范药物[投入资源38]。
结论
目前的研究提供了有用的数据,告知与比XDR-TB更先进的耐药株健壮定义未来的发展。这样的定义可能在监控应用中,可能是一个重要的步骤,努力提供更好的医护服务,引进新的药物目前已经逼近[25,39-41]。科学论述应继续下去,并辅之以精心设计的研究,包括那些评估外科手术作用的研究[35]以提供高品质的数据,以引导未来的治疗建议。
使用限定词“完全耐药”来描述TB菌株具有先进的电阻应当回避。首先,这将是过早宣布当有用来测试许多可用的抗结核药物的电流DST方法的可靠性,严重的局限性泛性。其次,即使这样的技术问题被克服,许多中心将没有足够的资源来可靠地测试所有可能的药物。第三,词“总”将给出新的药物以及其他有可能在不久的将来被释放,其中DST方法都尚未被公布的即将发布今天特别不合适。最后,负面效果的“不治之症”的标签将会对患者,联系人和护理人员不打折扣。
多达四分之三的患者似乎最初感染了广泛耐药结核菌株,这一发现强调了认真应对感染控制的迫切需要。进一步的研究还应检查传播在何处发生,并测试停止传播的策略。
致谢
协作组在MDR-TB患者个体数据的荟萃分析的成员如下。S.阿华加(长岛市,NY,USA),D Ashkin(马缨丹,FL,USA),M Avendano的(多伦多,加拿大),R班纳吉(罗切斯特,MN,USA),J.N.巴约纳(汉诺威,NH,USA),M.C。贝塞拉(波士顿,MA,USA),A贝内代蒂(蒙特利尔,加拿大),M布尔戈斯(新墨西哥州,美国),C-Y。Chiang (Taipei, Taiwan), H. Cox (Cape Town, South Africa), N.H. Dung (Ho Chi Minh City, Vietnam), D. Enarson (Paris, France), K. Flanagan (Fajara, The Gambia), J. Flood (Richmond, CA, USA), L. Garcia-Garcia (Cuernavaca, Mexico), R.M. Granich (Geneva, Switzerland), M.D. Iseman (Denver, CO, USA), L.G. Jarlsberg (San Francisco, CA, USA), H.R. Kim (Seoul, South Korea), W.J. Koh (Seoul, South Korea), J. Lancaster (Pretoria, South Africa), C. Lange (Borstel, Germany), W.C.M. de Lange (Haren, the Netherlands), V. Leimane (Upeslejas, Latvia), C.C. Leung (Hong Kong, China), J. Li (New York, NY, USA), S.P. Mishustin (Tomsk, Russian Federation), C.D. Mitnick (Boston, MA, USA), M. Narita (Seattle, WA, USA), P. O'Riordan (London, UK), M. Pai (Montreal, QC, Canada), S.K. Park (Masan City, South Korea), G. Pasvol (London, UK), J. Pena (Madrid, Spain), A. Ponce-de-Leon (Mexico City, Mexico), M.I.D. Quelapio (Makati, Philippines), V. Riekstina (Upeslejas, Latvia), J. Robert (Paris, France), S. Royce (San Francisco, CA, USA), K.J. Seung (Boston, MA, USA), L. Shah (Montreal, QC, Canada), T.S. Shim (Seoul, South Korea), S.S. Shin (Boston, MA, USA), Y. Shiraishi (Tokyo, Japan), J. Sifuentes-Osornio (Mexico City, Mexico), M.J. Strand (Denver, CO, USA), P. Tabarsi (Tehran, Iran), T.E. Tupasi (Makati, Philippines), R. van Altena (Groningen, the Netherlands), M. Van der Walt (Pretoria, South Africa), T.S. Van der Werf (Groningen, the Netherlands), P. Viiklepp (Tallinn, Estonia), J Westenhouse (Richmond, CA, USA), W.W. Yew (Hong Kong, China), and J.J. Yim (Seoul, South Korea).
D.法尔松是世界卫生组织(WHO)的一名工作人员。单是笔者负责本出版物中表达的观点,他们并不一定代表的决定或WHO的政策。
脚注
有关编辑意见,请参阅第5页。
支持声明:本研究的部分资金由美国国家卫生和计划生育委员会提供世界卫生组织的结核司通过从一个USAID授权。加利福尼亚州从疾病控制中心合作协议资金;:数据收集在参与中心的资助在提供墨西哥(韦拉克鲁斯)从健康的墨西哥秘书处,美国国立卫生研究院(A135969和K01TW000001),维康基金会(176W009),霍华德·休斯医学研究所(55000632)和科学技术的墨西哥会议(2004年9月 - C01-47499,FOSSIS 2005-2(14475),(87332))南非来自南非医学研究理事会资助。M.鲍尔和D.孟席斯是从全宗德RECHERCHE EN桑特魁北克工资奖励支持;G.B.米廖和R. Centis下赠款协议FP7-223681收到来自欧盟第七框架计划(FP7 / 2007-2013)的支持;L.沙阿由卫生研究所(加拿大研究生奖学金)和N.甘地的加拿大研究院的支持获得了桃乐丝·迪克慈善基金会临床科学家发展奖。
利益冲突:无申报。
- 收到了2012年8月29日。
- 公认2012年9月20日。
- ©ERS 2013