肺动脉高压(pH),国际病学分类第三组[1],是间质性肺病(ILDS),尤其是特发性肺纤维化(IPF),肺纤维化和肺气肿综合征,与结缔组织疾病,结节病,肺朗格汉斯细胞组织细胞症的常见并发症,细胞患者,致力于,其他ILD [2- - - - - -6].尽管在这些情况下,PH的流行程度有很大的差异,当PH出现时,会显著影响发病率和生存率。
尽管近期用Pirfenidone和Nintedanib进展,这减少了患有轻度至中等疾病的肺功能下降率[7,8],IPF的管理层仍然很大程度上是支持性的,在诊断时间只有3年的中位数后,呼吸衰竭和死亡的无情进展。预先pH是高级IPF常见的pH,流行率为32-46%[9- - - - - -12.]在评估肺移植时右心导管(RHC)。在这种情况下pH的血液动力学严重程度通常是温和的,尽管2-10%的患者具有严重的pH,其平均肺动脉压(MPAP)大于35-40mmHg [9,10.].PH值与呼吸困难增加、通过6分钟步行距离(6MWD)测量的运动能力下降和心肺运动测试中的峰值摄氧量有关[9,13.,14.],肺部扩散能力为一氧化碳(DLCO),需氧量增加,存活率降低[2,9].在一项研究中,IPF患者和RHC相关的pH值的1年死亡率为28%与没有pH的人中只有5.5%[9].在有中度功能障碍的受试者中,PH的患病率较低,并根据使用的程序而有所不同。在最近101例初次评估IPF时接受系统性RHC的患者中,14.9%的患者的PH被定义为mPAP大于25mmhg, 5%的患者的PH严重且mPAP大于35mmhg [15.],表明PH在病程中可能比以前认为的更早发展。甚至临界PH (mPAP为21-24 mmHg)也可能与IPF的预后相关[15.].常见共病,尤其是阻塞性睡眠呼吸暂停、血栓栓塞和心脏舒张功能障碍时,PH的频率进一步增加[2]或在肺纤维化组合综合征和肺气肿的情况下[3.].
目前的指南不鼓励在ILD-PH中使用肺动脉高压(PAH)特异性治疗[16.基于不足的证据。因此,主要的治疗方法是在适当的时候使用补充氧来纠正低氧血症,并在没有年龄或合并症禁忌时考虑肺移植。然而,ILD-PH的发病机制是多因素的,比单纯的肺血管缺氧更复杂。在这种情况下,肺血流动力学与肺功能不相关,补氧很少能逆转ILD患者的PH,特别是IPF患者。除了糖皮质激素,它可能对少数结缔组织疾病患者的血流动力学有显著改善[17.]或患有II期或III疾病的结节病[5,18.],对ILD进行全身治疗不影响PH。尽管在日本有大量使用吡非尼酮的经验,但没有证据表明该药可能影响IPF患者的PH发展或进展。肺实质破坏、内在血管异常、新生血管失调、介质和细胞因子环境的改变、微血管损伤、可能的自身免疫和缺氧共同有助于肺血管重构和IPF的PH [2,19.,20.].总体而言,已经清楚地明确说,常规管理潜在的ILD,包括使用补充氧气,并没有解决相关pH的问题。纤维化发病机制与PAH靶向血管重塑的纤维化的发病机制与ILD-pH中的病症。
鉴于药物的可用性来治疗PAH,问题长期以来一直在提出pH值可能代表ILD中合理的治疗目标。如果可实现的,使用特异性PAH治疗的ILD-pH的改善可能会想到改善功能性限制和症状,并且可能存活。通过这种情况的相对罕见的研究受到阻碍,担心pH值可能是潜在的ILD的生理相关,而不是推动其恶化结果的过程,缺乏严重(“不成比例”)pH在慢性中的共识定义呼吸系统疾病,特别是血管扩张器可能通过抑制缺氧肺癌血管收割机来促进气体交换的理论风险。实际上,短期静脉静脉前列腺素实验地增加了通风灌注失配并降低动脉氧合(而口服Sildenafil改善了严重肺纤维化患者的气体交换和“继发”pH)[21.].肺动脉高压治疗的另一个潜在风险与ild患者频繁发生肺静脉闭塞性疾病的病理损害有关[22.],但PAH治疗在ild中引起肺水肿的报道很少。
很少有研究评估了特定pH治疗在ILD-pH中的疗效。在14例IPF和记录pH值的患者中,使用Sildenafil(磷酸二酯酶-5抑制剂诱导肺部选择性血管舒张的磷酸二酯酶-5抑制剂)在一个小型开放标签中试验。ollard.et al。[16.)发现6MWD增加了57%。美国国立卫生研究院IPF网络对西地那非的研究包括IPF患者和DLCO<35%的预测,因此,涉及一些相关的PH患者;然而,他们没有纳入基于RHC的研究,也没有关于PH的信息[23.].本研究对6MWD的初级终点进行了负面终点,但许多二级终点表明治疗效果,包括DLCO,呼吸困难评分,生活质量措施和动脉氧合[23.].在一个后HOC分析,右心室功能障碍的超声心动图患者的患者具有更强的趋势趋势,趋势效益更强,具有更大的运动能力和生活质量[24.].此外,一些试验已经评估了pah批准的药物用于IPF,目的是保留肺功能下降或提高运动能力,并排除了超声心动图上有严重PH的受试者。双内皮素-1受体拮抗剂波生坦和麦西坦(NCT00903331)对IPF患者的耐受性尚可,但无疗效[25.- - - - - -27.].Ambrisentan是一种选择性的a型内皮素受体拮抗剂,已被证明对特发性纤维化患者有害,必须避免使用[28.].
在最新一期的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志Hoeper.et al。[29.一项为期12周、开放标签的试点试验的结果,由拜耳医疗保健公司赞助,使用riociguat治疗22例PH-ILD患者,包括13例IPF。Riociguat是一种最近开发的可溶性鸟苷酸环化酶刺激物,它可以恢复第二信使环鸟苷单磷酸的细胞内水平,从而以一氧化氮依赖和独立的方式诱导血管舒张。Riociguat具有良好的安全性,可改善肺动脉高压和慢性血栓栓塞性PH值患者的运动能力、症状和肺血流动力学[30.].在这项研究中,患者的MPAP大于30 mmHg(平均值±SD.40±10 mmHg)和肺血管阻力大于400··s·cm−5[29.].主要终点是安全性和耐受性。由于死亡或肺部移植(每次患者一处患者)或不良事件(两名患者),22例患者中六只患者终止了研究药物治疗。两名患者经历了与免疫抑制治疗有关的韧皮病。关于疗效终点的结果大多是欺骗性的。在6MWD中观察到略微增加,在没有随机化的情况下不应赘剧。在接受后续RHC的患者的亚组中,平均心脏输出增加和肺血管阻力随着RIOCIGUAT降低,而MPAP不变,表明肺脉管系统上的药物缺乏特异性,其系统性比肺动脉更大血管阻力。氧气部分压力在12周下减少7±12 mmHg(P <0.05),证实血管扩张剂治疗对ILD中的气体交换产生有害影响。增加的心输出和氧气下降的组合表明分流和通风灌注失配增加。 This study suffers from limitations inherent to its short-term, non-randomised design and small sample size. The population studied was heterogeneous, and response to PAH-specific therapy might not be equal when in the context of IPF, systemic sclerosis or sarcoidosis.
尽管这些结果大多令人失望,但值得赞扬的是,作者开展了一项针对ILD-PH的临床试验。未来的试验,甚至是试点研究,应该是随机和安慰剂对照的。这可能证明有必要更好地描述那些可以受益于pah特异性治疗的患者的亚组。据推测,试验应首先在肺血管阻力与肺纤维化严重程度和限制性生理相比不成比例升高的受试者中进行,在这些受试者中,PH可能对运动限制和发病率贡献最大。在这样的研究中,哪种终点是合适的还有待观察。理论上,治疗的目的可能是改善患者报告的结果测量、血流动力学和长期结果,而不损害气体交换;然而,其中一些目标在ILD-PH患者中可能不现实,这些患者的ILD是慢性呼吸功能不全的主要原因,不适合PH治疗。值得注意的是,目前关于IPF临床试验中如何衡量疗效还存在一些不确定性。一些专家主张,测量无进展生存的综合终点(发病率和死亡率终点)可能是足够的[31.].对于一个给定的终点,多大程度的治疗效果被认为是有临床意义的,并且应该是有针对性的,仍然有待确定。专家中心拟建的PH注册中心[32.对前瞻性获得的数据进行不偏不倚的评价,可能有助于完善未来临床试验的设计。
总之,H由H呈现oeper.et al。[29.]绝不应该被解释为靶向pH值ILD的演示是欺骗性的。ILD-PH的管理现在正在进入一个新的积极研究时代。迫害需要临床试验,以确定PAH治疗是否可能在一些患有ILD-pH的患者中有益,而不会造成显着的氧气恶化风险。
脚注
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