相信遗传易于发展顺断发育病的易感性是由几种证据支持:1)单卵双胞胎对疾病的常伴常伴伴有比Dizygotic Twins更常见;2)结节病患者比健康受试者更可能报告对这种疾病影响的兄弟姐妹或父母;3)患病率,结节病的发病率和严重程度在不同的比赛中差异很大[1-4.].根据我们目前对疾病病理生理学的理解,结节病不是由于单一主要基因或化学途径的缺陷;相反,它是一种复杂的疾病,可能来自多种遗传和环境因素,每个遗传和环境因素在一起,每种效果相对较小,如果有的话,如果有的话,疾病是绝对所必需的。遗传学也可能有助于各种临床介绍和在结节病中观察到的表型。在这方面,有些人认为结节病是一系列疾病(Sarcoidose),其中包括:Löfgren综合征,其被定义为发烧的急性发作,红斑狼疮,双侧肝淋巴结病和聚常见节;非解决/进行肺病;和肉芽肿性,每个葡萄膜炎都有潜在的独特遗传关联[5.].铍中毒也可以被认为是广泛分组的“结节病”的一个子集。
传统上,遗传学研究一直使用“候选基因病例对照”方法,特别是在罕见疾病的背景下,如结节病,因为很难招募大量的系谱(连锁研究)或更大数量的表型良好的受试者(全基因组关联研究;GWAS)。在候选基因病例对照研究中,常见遗传变异(单核苷酸多态性;在不相关的、受影响的个体和匹配的健康对照组之间比较感兴趣的基因(s)中的snp。这种基于假设的方法需要对疾病病理生理学的理解,基于其生物学上的合理性对候选基因进行明智的选择,以及对基因变异的了解。尽管存在明显的局限性,但这种基因搜索方法通过识别大量可靠的关联(大多与位于人类白细胞抗原区域的等位基因有关),增强了我们对结节病遗传成分的理解[6.].
在过去几年中,Gwass彻底改变了人类遗传学,并导致了数千名对复杂疾病影响的基因座[7.那8.].在短短5年内,GWAS方法已经从非凡普遍迁移。这种无偏见的方法是基于人类HAPMAP项目产生的数据,以及一个基因座的遗传方差可以预测相邻基因座的高概率遗传方差,通常在30 000碱基对DNA的距离上进行预测[9.].鉴于其单倍型结构,人类基因组可以通过简单基因分型约500 000个精确选择的标记,所谓的标签SNPS来调查人类基因组(含有> 5%的人群中的人口中的那些),所谓的标记SNPS [10.].GWASs的重要见解包括识别先前未被怀疑参与特定疾病发病机制的基因或附近基因的推定风险位点,以及与非编码基因组区域的关联。相反,GWASs识别的是基因座而不是序列变异本身,并且无法检测稀有风险等位基因。另外,考虑到所生成的数据量和统计显着性的严格阈值,Gwass需要非常大量的情况和控制。表格1总结候选基因病例控制和Gwass的优点和潜在缺陷。
文章由h奥曼等等。[11.]在这个问题中欧洲呼吸杂志将另一个位点(可能是一个基因)添加到(已经)复杂的结节病遗传结构中。这些研究人员在德国结节病患者和对照组的大队列中进行了GWAS,发现了一个新的结节病易感位点12q13.3-q14.1。该基因组区域的精细定位(对标记SNP周围基因组区域的所有已知SNPs进行基因分型)和测序(逐个读取DNA中的核苷酸碱基)指向的3 ' -非翻译区(3 ' UTR) rs1050045骨肉瘤扩增9(OS9.)作为最有可能的候选风险因素。该协会已在独立德国人口中验证,并通过德国,捷克共和国和瑞典的三个独立队列的三个独立队列的荟萃分析复制。此外,通过疾病课程分层分层的数据分析揭示了引线SNP RS1050045的更强关联,而急性结节病如整体的结节病。鉴于严格的研究方法,由筛选,验证和复制面板组成,这种关联不太可能是虚假(假阳性)的发现。然而,由于他们的无偏见和无偏假设方法,并且通过几乎完全关注统计证据,Gwass倾向于解除关于生物合理性的考虑因素。Gwas检测到的绝大多数(> 80%)相关的相关变体存在于基因组(非基因区域或内含子)的非编码区域,并且没有建立的生物相关性。RS1050045不会逃脱该概括,位于3'UTR中。这种发现的含义是两倍:一方面,这种变体和基因在结节病免疫发病机制中的作用仍然是投机性,另一方面,内肠和基因区域可能在基因调节中发挥作用[12.].RS1050045风险等位基因赋予了筛选和验证阶段的筛选和验证阶段的META分析中的风险升高(或1.24,或1.14在德国,捷克共和国和瑞典的三个独立群体的荟萃分析中),但小差异比率不折扣给定等位基因可能参与关键疾病途径的可能性。遗传贡献与结节病的遗传源于先前的思想更复杂。因此,我们应该开始思考超出基因/基因座的重要性,因为这种疾病更有可能由基因基因和基因 - 环境相互作用的复杂网络导致。
许多变种已经令人信服地与发展顺节病的风险有关[6.那13.-20.].然而,它们赋予风险的相对较小的增量,从而证实了疾病的多因素嗜睡,并且仅占小比例的家族聚类。对于这种缺失的遗传性的一些解释可以假设,包括:尚未找到的较小效果的大量常见变体;稀有变体(可能具有较大的效果)或结构变体(插入,缺失,复制,段的DNA段的转移或反转),两者都被当前基因分型测定捕获不佳;检测基因基因相互作用的低功率;对环境因素的核算不足[21].下一代测序技术的发展(全基因组,全末端,靶向测序)可能迅速增加与结节病相关的遗传变异数量[22].整体exome测序给出了所有编码多态性的完全表示,并且整个基因组测序提供了捕获编码和非编码区域的变化以及识别结构变体的优点。靶向测序捕获所选基因/基因座中的编码和非编码变体,通常跟进GWA方法。然而,这些策略不能证明因果关系,而是需要遗传,基因表达和表观遗传数据以及功能性(细胞和动物)研究的整合。尽管如此,虽然这些研究技术可能对大多数复杂疾病富有成效,但由于许多原因,它们可能在结节病中可能没有足够的问题:存在异质表型(从惰性,自我限制到进步形式无响应的表现治疗)具有潜在不同的遗传学协会;观察透明种族特异性器官患者的种族患者,如葡萄牙患者,狼疮性患者(慢性皮疹,慢性皮疹,由通常在脸上发现的丘疹和斑块),Löfgren综合征(这是非常罕见的在日本)在斯堪的纳维亚人[23];和结节病有一个以上的原因的可能性。在后一种情况下,通过与职业或环境因素(无机颗粒和微生物抗原)相互作用,可能涉及罕见的罕见风险等位基因可能参与疾病发病机制[24].这也将解释为什么许多研究获得了相互矛盾的结果。此外,GWA的结果受到研究人口的强烈影响。在白种人和非裔美国人的结节病患者中报道了不同的协会,非欧洲人的进一步研究可能会揭示有趣的新发现[25].
GWASs没有像预期的那样解释许多疾病的遗传成分,包括结节病。随着GWAS方法的力量随着对更精确定义表型的更大数据集的访问而增强,随着基因关联测试方法扩展到包括拷贝数变异和罕见等位基因,更多值得探索的风险等位基因和机制可能被识别。如果是这样,我们需要准备好将大量的遗传信息与结节病(假定的)免疫发病机制相协调。在确定结节病表型的多样性时,解开遗传学和环境之间复杂的相互作用将是下一个具有逻辑性和挑战性的任务。在这方面,继续建立表型明确的患者的详细数据库是非常必要的,因为这将显著减少显示有意义的遗传关联所需的受试者数量。事实上,基于精确的基因分型和详尽定义的表型标准的相对较小的研究,与设计不太严格的大型研究一样,甚至更多,能够检测出同样的效果。有可能遗传学不仅决定了对结节病的总体易感性,而且还决定了其不同的表型途径,而且导致疾病发展的基因与决定其广泛临床表现的基因(疾病修饰基因)不同。因此,必须始终根据临床表型分析遗传数据,而不限于“属”疾病的易感性。目前,H奥曼等等。[11.为结节病的遗传学提供了另一块砖。
脚注
兴趣表
没有宣布。
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