摘要
肺动脉高压(PH)可使特发性肺纤维化(IPF)复杂化,但在IPF中PH的患病率尚不明确。本文作者试图描述IPF中PH的患病率。
分析了美国肺移植登记(1995年1月至2004年6月),并确定了接受右心导管(RHC)治疗的IPF患者。PH定义为平均肺动脉压(P̄巴勒斯坦权力机构)≥25 mmHg, PH值严重P̄巴勒斯坦权力机构> 40毫米汞柱。测定与PH相关的独立因素。
在3,457名表列人士中,2,525人(73.0%)曾经历乡事健康中心。PH影响46.1%的受试者;与轻度至中度PH值独立相关的变量如下:需氧量、肺毛细血管楔压(P物理化学加工)和一秒用力呼气量(FEV)1).与严重PH相关的独立因素包括:二氧化碳张力、年龄、FEV1,P物理化学加工氧气需求和种族。敏感性分析P物理化学加工< 15mmhg没有明显改变目前的发现。
在等待肺移植的特发性肺纤维化患者中,肺动脉高压是常见的,但平均肺动脉压的升高是中等程度的。肺容量本身不能解释肺动脉高压。鉴于肺动脉高压的患病率及其与生活质量替代指标的关系(如。日常生活活动),未来的治疗试验可能是必要的。
特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的疾病,与进行性实质纤维化相关1.IPF患者面临严重的发病率和死亡率,并报告严重的生活质量受损2.肺移植(LT)是唯一可能提高IPF患者生存率的干预手段3..
肺动脉高压(PH)是一个重要的因素,可以不利地影响预后的慢性肺部疾病。在晚期慢性阻塞性肺疾病(COPD)中,建议采用以控制肺动脉压力为目的的治疗4.在更类似于IPF的纤维化肺疾病中,如结节病,继发性PH是常见的,是早期死亡的标志5,6.
IPF中PH值的了解较少。流行病学上,一些回顾性分析表明IPF中的PH可能是频繁的7- - - - - -9.Ghofrani阐述了人们对PH和IPF的兴趣et al。10研究了西地那非对肺纤维化患者肺血流动力学的影响,并得出结论:西地那非可引起肺血管舒张和改善气体交换。其他人也探索了IPF中与PH有关的吸入剂11.
随着治疗PH的新选择的出现,加上IPF的有效疗法的缺乏,靶向PH似乎很有吸引力。然而,在研究干预措施之前,确定这一过程的流行程度和程度是很重要的。随着IPF中与PH相关的患病率和临床因素信息的改善,临床医生可以更好地确定评估谁的PH,研究人员可以设计更合适的临床试验。因此,为了探讨IPF中PH的频率,本文作者回顾性分析了美国LT注册表。具体的目的是描述IPF中PH的患病率,评估该人群中PH的严重程度,并确定与PH相关的临床变量。
方法
主题
通过检查器官共享联合网络(UNOS)和器官获取与移植网络(OPTN)维护的LT注册表,确定PH和IPF患者。所有在1995年1月至2004年6月间被列入ltf的成人受试者被包括在内。IPF的诊断是基于转诊移植中心的报告。诊断IPF不需要手术肺活检,考虑到所涵盖的时间段,许多患者在最近关于IPF临床诊断的共识声明形成之前就被列出了。建议的LT类型并不影响本研究队列的入学资格。由于研究的重点是PH,患者需要接受右心导管(RHC)作为移植评估的一部分。排除没有RHC的受试者。没有额外的排除标准。
端点
PH值为主要终点,严重PH值为次要终点。PH定义为平均肺动脉压(P̄巴勒斯坦权力机构)≥25 mmHg, PH值严重P̄巴勒斯坦权力机构> 40毫米汞柱。
研究co-variates
记录有关人口统计和肺功能检测的信息。一秒内用力呼气量(FEV)1)和强迫肺活量(用力肺活量,FVC)构成了重要的肺功能指标。器官共享系统没有保存关于肺对一氧化碳扩散能力的数据(DL,有限公司),并没有开始收集FEV1/植被覆盖度比率直到1999年;因此,不可能包括这些变量。二氧化碳的分压(P有限公司2)和对氧气的需要也被注意到。在功能状态方面,测量患者6分钟内行走能力>45 m和日常生活活动(adl)所需的辅助程度。虽然在6分钟步行测试中首选准确的步行距离,但UNOS只记录患者是否有能力步行45米。对于共病,重点关注高血压、慢性阻塞性肺病和糖尿病的存在。COPD的定义是根据转诊中心的报告,而不是根据unos计算的FEV1/ FVC比率。肺毛细血管楔压(P物理化学加工),并采集心脏指数。对于每个变量,模型输入反映了在列出时可用的信息。
敏感性分析
由于潜在的潜在性左心室疾病和努力控制可能的升高P物理化学加工直接对海拔有影响P̄巴勒斯坦权力机构,进行敏感性分析的亚组患者P物理化学加工< 15毫米汞柱。换句话说,海拔P̄巴勒斯坦权力机构在这个亚群中更能代表分离的PH值。
统计数据
最初进行了单变量分析。分类变量比较采用卡方检验。连续变量遵循非正态分布,因此,使用Wilcoxon检验进行比较。所有检验均为双尾检验,p值<0.05表示有统计学意义。
所有显著的因素均在≤0.10水平进行单因素分析进入模型。采用了一种倒退的逐步方法。如果p>0.10,则以逐步方式删除候选变量。Co-linearity评估通过相关矩阵。用Hosmer-Lemeshow统计量评估模型的拟合优度。作者还报道了比值比(ORs)的95%置信区间(CIs)。
结果
在为期9.5年的研究期间,有3,457人被列入短期计划。最终队列包括2525名(73.0%)具有RHC数据的受试者。那些经历过RHC的人与那些没有经历过RHC的人在人口统计学特征、肺生理学测量或共病评估方面没有系统的不同。整个研究人群接受RHC的平均年龄为53.4±8.7岁,其中61.4%为男性。未行RHC的患者平均年龄为54.8±6.3岁,男性占63.3%。RHC和非RHC种群的平均植被覆盖度均为~ 50%。据报道,这些患者中有近10%发生糖尿病,不管他们是否进行了RHC。PH是常见的,在所有列于lt的IPF患者中占46.1%P̄巴勒斯坦权力机构测量34.2±9.9毫米汞柱。近十分之一的受试者有严重的PH值。
PH值者
无PH和无严重PH的比较见表1⇓.将无酸碱度者与轻度及中度酸碱度者进行对比(P̄巴勒斯坦权力机构25-40毫米汞柱)显示这些组在性别分布上具有可比性,而那些PH值轻微升高的组稍微年轻一些。PH在非裔美国人中更为常见。PH值的受试者需要更多的adl辅助。慢性阻塞性肺病在PH队列中发病率为1.31倍(95% CI 1.03-1.67)。高血压在PH患者中也更常发生,而PH患者中糖尿病的发生率有增加的趋势。皮质类固醇在所有受试者中都很常见。
的P有限公司2PH组的FVC略高,而PH组的FVC略低。然而,FEV1PH值(50.0±16.5与预计52.7±16.5%,p < 0.0001)。同样,PH值较高的个体需要更多的补充氧气(2.3±1.9)与2.9±2.1 L·分钟−1, p < 0.0001)。此外,IPF中PH值较高的患者需要>3 L·min的可能性接近80% (OR 1.78, 95% CI 1.50-2.11, p<0.0001)−1的氧气。有创血流动力学监测结果显示,有PH值和无PH值的心脏指数相当P物理化学加工在PH组中更高。
多变量分析(表2⇓),几个变量与ph值的存在独立相关P物理化学加工和FEV1与P̄巴勒斯坦权力机构.需要氧气的患者明显更有可能伴有PH (OR 1.22, 95% CI 1.14-1.30, p<0.001)。同样,一个更高的P物理化学加工增加了PH值出现的可能性。肺活量和心脏指数与PH均无相关性。
严重的PH值
与正常人的比较P̄巴勒斯坦权力机构值和严重PH患者也见表1⇑.在分析中发现的许多与非严重PH受试者的差异可以在缺乏PH和严重PH的受试者之间进行比较。例如,需要的援助与ADLs或住进医院的时候清单更常见于严重博士严重高血压患者更经常提到博士是关于种族再次与博士近20%的严重的PH值组的非裔美国人与只有9%的非ph人群(OR 2.37, 95% CI 1.63-3.46, p<0.001)。在生理学方面,FVC不能区分重度PH患者和正常PH患者P̄巴勒斯坦权力机构事实上,在病情恶化的人群中,数值更高P̄巴勒斯坦权力机构值。FEV1没有区别作为一个功能P̄巴勒斯坦权力机构.有趣的是,虽然P有限公司2轻度和中度升高的P̄巴勒斯坦权力机构与正常人群相比P̄巴勒斯坦权力机构值,P有限公司2在重度PH患者中最低。
多变量分析(表3)⇓)确定几个独立变量与严重博士与PH值者群体目前的观察,它是指出,种族与博士特别严重的存在显著相关,非裔美国人的两倍有严重的PH值与白种人相比(或1.93,95%可信区间1.02 - -3.66,p = 0.043)。补充氧气的需要也确定了受试者更有可能出现严重的血压升高P̄巴勒斯坦权力机构.关于侵入性血液动力学,P物理化学加工心脏功能与严重PH值、年龄、P有限公司2和FEV1与严重PH值的存在独立相关
敏感性分析
在全体人口中,有~ 18%的人患有糖尿病P物理化学加工> 15。在排除患有P物理化学加工>15, logistic回归的结果,以确定独立相关的因素的PH与那些在整个PH人群中观察到的有些不同。表4⇓表明与轻度到中度PH值相关的变量,而与增加无关P物理化学加工.从PH值、耗氧量、FEV的整体分析中可以看出1和P物理化学加工此外,adl的辅助需求和高血压的存在与轻度至中度ph有关⇓揭示了来自严重孤立患者的多变量分析结果P̄巴勒斯坦权力机构海拔高度。随着年龄的增长P有限公司2“保护”。总的来说,与严重PH值独立相关的因素也与严重、孤立的PH值相关。例如,非裔美国人再次面临着几乎增加了两倍的严重PH值的可能性。较低的6分钟步行距离和adl患者额外需要帮助与严重的、孤立的PH存在相关。
讨论
这项大型回顾性分析显示,PH在等待lt的IPF患者中很常见。尽管PH影响到这些患者的45%,但严重的PH相对少见。多变量分析表明,多个变量与PH和严重PH独立相关,但只有三个因素,FEV1,需要补充氧和升高P物理化学加工,与不同严重程度的PH值存在一致相关。对符合分离PH定义的人进行敏感性分析(如。升高P̄巴勒斯坦权力机构和P物理化学加工< 15毫米汞柱),FEV1,需要帮助的不良反应,P物理化学加工氧气的消耗似乎与这些程度有关。
早期的几项分析测量了IPF中PH的患病率。王et al。7发现20%的IPF患者有PH的证据。然而,PH的存在仅通过胸片进行评估7.在一项对25人的研究中,阿加瓦尔et al。1236%有PH值;然而,这些作者12仅依赖超声心动图,可能高估或低估间质性肺疾病患者的肺动脉压13.在更大的分析中也依赖于超声心动图,纳德拉斯et al。8结论PH在晚期IPF中是常见的,并且它与两者都低相关DL,有限公司以及较低的静息动脉氧压8.Nadrous的研究et al。8在487例IPF患者中,只有136例(28%)接受了超声心动图检查8.最后,依靠RHC, Lettieriet al。9注意到大约三分之一的IPF患者记录有PH值9.此外,这些作者证明,即使是中等高度的P̄巴勒斯坦权力机构(>25 mmHg)与死亡率增加相关9.
目前的分析证实了这些早期报告的发现,并清楚地表明PH是IPF的常见并发症。更重要的是,目前的研究建立在这些努力的基础上,因为它代表了在IPF中RHC的最大经验。因此,使用更大的样本量可以更确定地估计IPF中PH的流行程度。此外,由于仅依赖RHC,估计P̄巴勒斯坦权力机构可能比单纯基于超声心动图的方法更准确。此外,所有先前的研究都代表了单一中心的经验。由于UNOS和OPTN是所有美国lt的登记处,因此可以利用在多个中心就诊的病人。
病理生理学上,与PH存在独立相关的因素提示IPF中PH的进化的一些机制。低FEV之间的相关性1和PH值表明,叠加的气流限制可能加速潜在的海拔高度P̄巴勒斯坦权力机构.此外,异常P有限公司2可能意味着潜在的气体交换异常增加ph值的风险。然而,对于这两个因素,观察到的统计关系可能没有临床意义;这些变量的平均值的差异P̄巴勒斯坦权力机构值很小(如。FEV相差2%1),因此任何相关性都可能是推测性的,而不是因果性的。因此,在指规数中,似乎可能有其他升高的原因P̄巴勒斯坦权力机构值存在。其他研究人员在探索慢性阻塞性肺病的PH机制时也得出了类似的结论。Chaouatet al。14对重度COPD和ph患者进行了广泛的评估。他们的数据表明,COPD本身的程度之外的其他因素也起到了作用P̄巴勒斯坦权力机构增加14.对于慢性阻塞性肺病,同时伴有IPF和肺气肿的患者可能特别增加ph的风险。例如,Cottinet al。15尽管在本研究中没有发现COPD和PH之间的这种独立联系,但FEV之间的联系1和PH值表明,这两种情况的患者可能具有较高的PH风险。
以下三个因素与压力升高范围内的PH值相关:FEV1,补充氧气和P物理化学加工.在没有升高的队列中P物理化学加工在美国,协助治疗adl也显得很重要。adl和PH之间的相互作用很可能强调了与PH相关的发病率负担。换句话说,不能执行adl并不会导致PH,但反映了患者的工作状态的负担2.
多种潜在因素可以解释补充氧需求和ph值之间的关系。这可能表明肺泡缺氧导致的慢性肺血管收缩的影响,尽管慢性肺泡缺氧和肺血管收缩之间的联系尚未得到最终证实。它也可能代表,由于有关使用辅助氧气的规定,这些患者可能只是更有可能因为潜在的肺心病而使用氧气。相反,PH值可引起低氧血症,因为低心输出量和低中心静脉氧饱和度,以及肺分流血管灌注增加或低通气/灌注比区域。
之间的交互P物理化学加工PH值似乎更复杂。两者之间的相关性提示,在IPF中,左室(LV)功能障碍的某些成分与PH有关。然而,目前数据的几个方面显示,可能涉及更多微妙的问题。首先,CI和PH之间没有独立的关系。如果左室功能障碍导致PH,可以预测PH患者的CI会更低P物理化学加工,平均P物理化学加工尽管如此,S在正常范围内。第三,梯度之间P̄巴勒斯坦权力机构和平均P物理化学加工在这一人群中,如果这一过程代表的是被动拥塞,那么这一比例就会高于预期。这种不一致强调了除了单纯的左室功能障碍之外的某些过程一定是导致ph的原因。同样,由于分析的人群是相对选择的,因为这些受试者被认为是LT的候选者,明显的充血性心力衰竭不太可能存在。对符合本研究中所使用的分离PH标准的患者进行敏感性分析表明,两者之间存在持续的关系P̄巴勒斯坦权力机构和P物理化学加工.考虑到这一点,从设计上讲,这些人没有P物理化学加工,海拔P̄巴勒斯坦权力机构不能归因于被动充血或隐匿性左室功能障碍。
可以推测,渐进性实质破坏将导致IPF的PH值。然而,在本研究中,FVC和PH之间并没有很强的相关性。同样,Nadrous的另外两项研究明确探索了植被覆盖度和PH之间的关系et al。8和Lettieriet al。9同样,在对肺纤维化中PH的生理学分析中,Leuchte也没有报道FVC和PH之间的正相关关系et al。16没有发现PH和肺活量之间的相关性。这些结果和本研究的数据表明,除了FVC的下降外,其他问题也会导致PH。此外,本研究未能检测到FVC和PH之间的相互作用,这可能反映了许多受试者已经有较低FVC的晚期IPF。然而,这是值得怀疑的,因为在所有研究的三个群体(正常、轻度至中度PH和严重PH)中,FVC周围的平均FVC和SD都是相似的。
非裔美国人患严重PH的可能性更大。这一观察结果令人不安,因为先前的分析指出,PH预示IPF更糟糕的结果。这种联系P̄巴勒斯坦权力机构海拔高度和种族可能反映了疾病自然史中后来的转诊。然而,该种族独立地仍然与严重的PH密切相关(不管P物理化学加工)在控制了IPF中疾病严重程度和表现状态的其他传统标记后,反驳了这个结论。在获得治疗方面的差异可能在某种程度上也有助于这一发现,这表明临床医生必须努力确保在他们对患有IPF的非洲裔美国人的管理中不存在某种形式的微妙歧视。另外,血管生物学的差异可能有助于解释这一发现。例如,据报道,与白种人相比,非裔美国人对某些治疗心力衰竭的血管扩张剂的反应有所不同17.未来的调查是必要的,以探索这一观察的意义和原因。
目前的研究有几个局限性。回顾性设计暴露了分析的偏差。然而,与IPF中处理PH值的其他报告所产生的数据不同,UNOS/OPTN注册表是在列出时同时收集的数据。因此,回忆偏差和编码偏差是不可能的。此外,一些被列为肝移植治疗IPF的患者可能没有IPF,但有其他形式的间质性肺疾病。然而,人口统计学分布表明这是不可能的,因为队列类似于IPF患者的一般组成。关于某些可能引起人们兴趣的变数也缺乏资料,例如DL,有限公司.因此,注意补充氧需求和PH之间的关系可能只是表明补充氧需求是一个较低的替代品DL,有限公司.最后,只研究那些确实被列入肝移植名单的患者。没有关于未进行LT评估的潜在受试者的信息;这就限制了本结论的通用性。如果队列中包括IPF进展较慢的患者,则有可能检测到肺功能和ph之间的相关性。尽管有这些考虑,但目前的研究是IPF中RHC的最大经验。
综上所述,肺动脉高压在特发性肺纤维化中很常见。一般特发性肺纤维化患者的肺动脉高压程度为轻到中度,少数患者在肺移植时出现严重肺动脉高压。几个临床变量与肺动脉高压的存在相关。鉴于特发性肺纤维化中肺动脉高压的普遍存在,加上对这种疾病缺乏有效的治疗方法,旨在控制特发性肺纤维化中平均肺动脉压的药物临床试验似乎是有必要的。
- 收到了2006年8月16日。
- 接受2007年6月25日。
- ©ERS期刊有限公司