抽象的
关于隐性感染,仍有许多未知结核分枝杆菌.针对这种疾病的现有免疫诊断工具有各种局限性,最重要的是在预测疾病的能力方面。随机对照试验已经证实异烟肼治疗6-12个月对非hiv感染者和hiv感染者的保护作用。虽然疗效可能达到90%,接受和坚持长期治疗低于预期。利福平加吡嗪酰胺治疗2个月,虽然有效,但与非hiv感染者的过度肝毒性有关。异烟肼加利福平治疗3个月已被证实有效,但不良反应可能比异烟肼或利福平单药治疗更频繁。利福平单药治疗3-4个月耐受性良好,但目前疗效数据有限,对可能选择的利福平耐药突变体仍存在担忧。对于耐多药结核病患者的接触者,专家们对于是否至少使用两种药物或仅使用氟喹诺酮类药物以及治疗时间存在分歧。在现有的诊断和治疗工具下,预防性治疗的效果不一定转化为现场效果。为了使成本效益最大化,需要有针对性的方法。 Each geographic region needs to set its own priority after taking into account available scientific data and local circumstances.
结核分枝杆菌在人类演化的主要阶段是一种共同不断发展的病原体1.历史上最好的结核病流行,疾病引起的玉米菌菌大约250年前,它与西方世界的工业化和城市化同步出现2.虽然在世界的这一地区,艾滋病毒感染率很长一段时间以来一直下降到现在非常低的水平,但在世界的其他地区,由于过去30年来人口增长、移徙和艾滋病毒感染的破坏性影响,艾滋病毒感染率也出现了。尽管最近在诊断上取得了重要进展3.和治疗4在美国,结核病仍然是世界范围内的主要死亡原因之一5.2008年,估计有940万例结核病病例,1110万例流行病例,130万非艾滋病毒感染者死亡,另外52万艾滋病毒感染者死亡5.尽管世界卫生组织(世卫组织)推荐点策略的全球实施,但自2004年以来,估计的全球发病率为每10万人143名(95%可信度为136-151)案件5.
世界卫生组织报告说,世界上三分之一的人口感染了结核菌6.由于这一估计无法用目前可用的方法加以核实,它充其量只是对世界上曾经或另一次潜伏感染的人数的一个不确定的估计玉米菌菌7.大多数人都有玉米菌菌感染可能是无症状的,并且随后可以以大量比例删除感染物质8.潜在感染玉米菌菌被务实地定义为推定感染玉米菌菌复杂,正如阳性结核蛋白皮肤测试反应和/或阳性干扰素-γ释放测定(IGRA)结果证明,没有任何临床或放射性显现性疾病的迹象。直接识别潜在感染的人玉米菌菌没有活动性疾病是不可能的。“潜伏感染”这个术语玉米菌菌“(通常也有些混乱地称为”潜在结核感染“缩写为”LTBI“)是误导性的,因为免疫因素试验确定了一种持久状态玉米菌菌- 特异性免疫应答而不是真正的潜在感染玉米菌菌7.在本文中,我们务实地指的是具有潜在感染的个人玉米菌菌如那些具有适应性免疫反应的结核菌素皮肤试验阳性和/或玉米菌菌-特定的IGRA可能被感染玉米菌菌.
大量结核病病例将继续由潜伏感染结核病的人群产生玉米菌菌通过内源性再激活。事实上,随着持续的传播和持续老化的逐步减少,延续的人口,带来的结核病因内源性再活化而产生的结核病玉米菌菌现在构成了据报道的结核病患者的大多数结核病患者9.
治疗潜在感染玉米菌菌在1951年重新发现Isoniazid之后,已经开始了10.虽然该药已被显示在随机对照试验中,以减轻潜在感染的受试者的结核病风险,虽然有或没有艾滋病毒繁殖11,12,目前推荐6-12个月的长期疗程。坚持异烟肼预防治疗和现场效果往往不理想。也有人担心异烟肼预防性治疗的副作用,特别是肝毒性11,12.因此,人们试图找出更短的,也许是耐受性更好的药物和治疗方案。人们的注意力自然集中在现有的两种药物上,利福平和吡嗪酰胺,这两种药物在两项动物研究中都显示出非常好的杀菌活性13,14和人体试验15,16.较新的药物显示动物研究中的良好灭菌活动17- - - - - -22也可能对预防人类的结核病有效。
本文将探讨现有的治疗潜伏性感染的方法玉米菌菌.在适当的情况下,推荐治疗方案的证据水平将根据苏格兰校际指南网络的分级系统给出(作为本文的附录提供)。23.
潜在感染状态
玉米菌菌能够在长期内持续存在于人类宿主内,而不会导致临床表现疾病。人体宿主内的慢性持久性涉及具有明显逮捕或乘法活动的表现减速或减缓的人氏代谢过程的改变24- - - - - -27.无论是“休眠”是这种改变的代谢状态的正确术语都是辩论问题。这种改变的新陈代谢状态的因素和机制只开始被阐明,并且对肉芽肿内的缺氧的适应性大肠杆菌反应可能是其中一个因素28.能力玉米菌菌为了进入持续阶段对预防性治疗的重大影响,因为当前药物未被预期在其目标代谢过程关闭时采取行动。
利用各种形式的环境压力,如缺氧或酸抑制,体外已经建立了模型,用以阐明潜伏感染的潜在机制玉米菌菌并研究药物在这种条件下的作用28- - - - - -31.在一个这样的模型中,韦恩模型,密封的常规培养在孵化时逐渐变得更缺氧,伴随着玉米菌菌生理学29.这种缺氧应激反应的分子标记正在积累,但与人类感染/疾病状态的相关性仍不清楚28,32- - - - - -34.
潜伏感染模型玉米菌菌已经在老鼠、豚鼠、斑马鱼、兔子和非人类灵长类动物身上得到了发展28.在康奈尔模型中,小鼠感染了玉米菌菌用异烟肼和吡嗪酰胺治疗以诱导临时的“潜在”状态,在此期间没有可检测的杆菌可以通过器官培养和豚鼠接种来回收可检测的杆菌35.这类模型已被广泛用于研究药物对潜伏感染的作用玉米菌菌13,14,17,19,28.
诊断问题
与各种临床表现相反36和未处理结核病的高致命性37,潜在的感染玉米菌菌是定义,无症状和潜在感染的个体不会脱落到环境中,因此不排感。对这种潜在的感染状态的干预主要是因为发展疾病的风险。在结核接触追踪期间鉴定出阳性结核蛋白皮肤测试的年轻人中,~5%将在前5岁的前5岁处发育积极疾病,其余的寿命38- - - - - -41.然而,这种风险是由感染时的年龄调节的42和许多其他宿主因素(表1)39,43- - - - - -46.在德国最近的一项研究中,在感染IGRA呈阳性结果的41名未经治疗的密切接触者中,有6人(15%)在与感染指示病例接触后2年内发展为活动性结核病47.大多数肺结核病例在该研究中涉及少数民族,其中只有两个是文化证实。从土耳其的另一项研究中观察到稍微较低的比例,其中54名未经处理的儿童中的四次(7%)出现在接触检查期间发育了93人随访后发育活性结核病的活性结核病48.IGRA似乎没有比冈比亚结核病接触的结核蛋白皮肤试验更好,其中在初步检查期间检测到大部分结核病病例,随后的受试者的疾病率呈阳性结果的阳性结果低得多49.
表2总结了现有潜伏性感染诊断工具的特点玉米菌菌39,47- - - - - -51.含有低毛状载荷和抑制代谢表现,诊断潜在感染玉米菌菌是否一直依赖于宿主反应的检测,而不是病原体本身的存在/活动50.免疫诊断方法可能低于那些未能安装充足的免疫应答的人39,50,52,53.更重要的是,目前可用的免疫诊断测试无法区分将来是否会患结核病39,47- - - - - -49.他们还没有区分最近从远程感染的感染,以越来越低的积极病风险38,39,50,51.这可能对潜伏感染高发地区和/或年龄组构成另一个主要障碍玉米菌菌6.正在进行的研究专注于在不同代谢阶段表达的抗原玉米菌菌54和/或人类宿主表达的细胞因子55.希望这可能有助于改善未来免疫因素测试的性能。
药物行动机制
从动物和人类研究中的观察结果中,已经假定了患有结核病的患者可以覆邻四个假想的生物群体(无花果。1)24.针对现有的抗结核药物,建议采取三项主要行动56:1)杀菌作用(迅速杀死积极生长的杆菌的能力),经常通过定量痰培养芽孢子计数的降低来评估治疗的初始次数57;2)灭菌作用(能够在酸性抑制或耐腐蚀性下杀死持久性或用代谢的施用),如防止复发或其代理标记的能力,如2个月的痰培养转化率58;3)防止出现细菌耐药性。
在现有的抗结核药物中,异烟肼对快速生长的结核杆菌的早期杀菌效果最高,而利福平和吡嗪酰胺分别对代谢突增和酸抑制的结核杆菌的杀菌效果最大56,57.
临床试验与Isoniazid
在Isoniazid重新发现之后,遵循单独的异喹氏素的治疗探索,并与氨基水杨酸或链霉素组合治疗结核病,令人鼓舞的结果59.令人鼓舞的数据也出现在它在豚鼠中预防实验性结核病的应用上60.然而,在预防疾病或感染以及可能出现的耐药性时,涉及其疗效。然而涉及其疗效。10.美国公共卫生局在方案范围内启动了一系列大规模临床试验,以解决这一重要问题。这些研究中的第一个开始于1955年,但它只是检验了使用异烟肼是否可以降低原发肺结核并发症的发生率61.随后的四项随机对照试验开始于20世纪50年代,完成于20世纪60年代,共包括阿拉斯加的7333名村民62,27,857名家庭联系人63,64和24,838名精神科学院患者65.集群随机化由家庭,村庄或医院病房完成。Isoniazid或匹配的安慰剂给予1年,剂量为300毫克,或5毫克·kg−1对孩子们。这些研究,以其庞大的规模,帮助确立了异烟肼治疗潜伏性感染的疗效玉米菌菌.
阿拉斯加研究的后续数据62,66还提示异烟肼预防性化疗的保护作用可持续19年,即使向所有参与者提供开放标签治疗可能会影响10年后对保护作用的准确评估。对一组儿童长达30岁的长期随访也支持了长期的保护作用67.因此,似乎在没有过度持续传播风险的区域中的非HIV感染的受试者中,潜伏感染玉米菌菌产生持久的影响。
表3总结了治疗潜伏感染的随机对照试验的结果玉米菌菌在非艾滋病毒感染者中,有安慰剂/没有治疗臂62- - - - - -65,68- - - - - -74.在一项涉及11项安慰剂对照随机试验73,375名受试者的荟萃分析中,在2年或更长时间内,异烟肼治疗6-12个月可将患结核病的风险降低60%(风险比(RR) 0.40, 95% CI 0.31-0.52) (a级)。11.预防治疗减少了结核病死亡,但不是全部导致死亡率。
在6个月之间的风险降低中没有发现显着差异(RR 0.44,95%CI 0.27-0.73)和12个月(RR 0.38,95%CI 0.28-0.50)的异烟肼11.在国际抗结核(IUAT)试验中,唯一的研究包括6-12个月的IsoniaZID之间的直接比较,共有28,000人患有与结核病相容的纤维化肺病变,在接受异烟肼的不同持续时间后,术后5年进行5年每日300毫克,为35天的套餐进行自我管理治疗72.在治疗意向的基础上,与安慰剂相比,12周、24周和52周的异烟肼在5年内分别降低了21%、65%和75%的结核病风险。在研究条件下,24周和52周方案的有效性没有统计学差异,但两者都比12周方案或安慰剂显著预防了更多的结核病病例。安慰剂组、12周组、24周组和52周组的肝炎发生率分别为0.12%、0.25%、0.36%和0.52%。24周的治疗方案预防了更多的肺结核病例(2.6相对2.1例结核病)每例肝炎比52周方案。
当分析仅限于那些参与者至少80%的剂量从每个日历包和把所有日历包整个分配时间(“completer-compliers”)IUAT试验,12日24和52周异烟肼肺结核的风险降低了31%,分别为69%和93%(所有inter-regimen p < 0.05)。尽管在次级亚组分析中可能存在选择偏差,但这样的结果和对荷兰新兵的研究是一致的70提示在所有患者中观察到的整体效果相比,在坚持治疗的患者中可以达到相当高的疗效。在美国公共服务部的一项家庭接触研究中63,≥10个月和<10个月服用推荐片剂数量的≥80%的患者,随后的结核病风险分别降低68%和16%。在阿拉斯加的研究中,肺结核病例率在9-10个月时与接受治疗的几个月相比几乎呈水平下降趋势75,76.基于这些观察,康斯托克和同事们75,76推断9-10个月的异烟肼是最佳持续时间,这为美国目前修订的建议奠定了基础39.在阿拉斯加研究和退伍军人管理局合作研究中,延长治疗时间超过12个月并没有降低结核病风险71.
通过随机对照试验(A级)很好地支持每日异烟剂量调度时间表11.异烟肼每周2次,剂量为15 mg·kg−1(最多900毫克)在美国也用于促进直接观察治疗潜伏感染玉米菌菌(D)级39,77.这种剂量计划尚未在非艾滋病毒感染者的随机对照试验中进行检验(表3).其可能的疗效主要是从活动性肺结核的临床试验中推断出来的78.
在儿童中,随机试验仅适用于12个月的治疗方案。从成人研究中推断可能是合理的。然而,最近的一项研究发现,每天服用4-6 mg·kg异烟肼的南非年轻儿童(中位年龄为3.2岁)的血清异烟肼浓度峰值较低−1,特别是中间或快速乙酰剂79,每天更高剂量为8-12 mg·kg−1可能需要达到与成人相似的异烟肼浓度。对异烟肼具有较高的血清水平与最低的抑制浓度比56并且在每日剂量为5毫克·kg时使用异烟肼−1在几乎所有临床试验中的幼儿中11,是否需要更高的剂量仍然是一个开放的问题。
Isoniazid相关的肝毒性
许多关于异烟肼的早期试验是在其潜在的肝毒性被充分认识之前进行的10.起初,在早期美国公共卫生服务临床试验中,黄疸的孤立报道与异烟肼并没有确切的联系66.但是,随后在潜在感染治疗药物的广泛使用玉米菌菌在美国,血清转氨酶升高和其他肝异常很快被识别出来80.在发生19例肝炎患者后,在爆发中患有异烟肼治疗的2,321名触点中的两种死亡81,USPHS在21名参与的卫生部门中进行了13,838人的重大监测研究82.在这项研究中,每1,000名参与者(1%)的异噻唑相关肝炎总频率为10.3,其中大部分时间都在治疗的前3个月内发生。肝炎风险随着年龄的增长而急剧增加,0%,0.3%1.2%和2.3%,分别为20%,20-34,35-49和50-64岁。每日酒精消费也是一个重要的风险因素。每1000个治疗初期的住院频率高达5.0。每1000人死亡的死亡率有八个死亡率。值得注意的是,在20-城市的研究中,八个死亡的死亡人士在巴尔的摩地区发生了七个,后来在早些时候与2年前的2年相比,肝脏肝硬化的肝硬化会过度增加83.
在一项荟萃分析中,在6项早期研究中38257名接受异烟肼治疗的受试者中,临床肝炎的范围为0.0-2.9%84.在没有年龄调节的情况下,组合频率为0.6%。最近,估计有症状性肝炎的频率是每1000人的一到三个,并且报告较低的住院治疗(每1000人的0.1%)和死亡率(每1000人)的死亡率(0.0至0.3人)85,86.这种下降可能反映治疗期间不良反应的早期患者的更仔细患者的选择和主动监测39.
其他异烟肼相关药物不良事件
综述了异烟肼与其他抗结核药物的不良反应表487- - - - - -91.在非hiv感染者中,异烟肼的临床试验报告了轻度和短暂的头痛、恶心和头晕11.外周神经病变与异烟肼对吡哆醇代谢物功能的剂量依赖性抑制作用有关,在健康个体中不常见(<0.2%)。慢性酒精依赖者、营养不良者、孕妇和感染艾滋病毒者更经常遇到这种情况87- - - - - -89但吡哆醇既可以预防,也可以治疗。一般认为吡哆辛不应常规服用92,但对于有此类并发症风险的患者,包括潜在营养缺乏或需求较高的患者,以及可能因潜在疾病而发展周围神经病变的患者,应开该药,从而导致对病因的混淆。中枢神经系统反应,如惊厥、脑病、视神经炎、记忆障碍和精神病,在正常剂量下是罕见的。抗核抗体比实际狼疮样综合症更常见。
艾滋病毒感染的个体
在Selwyn的一项研究中等等。93在美国,结核菌素皮肤试验阳性和hiv感染者的结核病风险至少为每100人/年7.9例。患肺结核的风险随免疫抑制程度的增加而增加94,并且即使在开始抗逆转录病毒治疗后仍保持升高(尽管水平有所下降)95.结核菌素皮肤测试仍然是诊断潜在感染的有用初级筛选试验玉米菌菌在艾滋病毒感染者中,尽管可能的敏感性局限性96,在上述引用的研究中,试验阳性和试验阴性受试者之间存在24倍的风险差异93.关于艾滋病毒感染者中IGRA的疾病预测价值的数据仍然很少97.
表5总结了治疗潜伏感染的随机对照试验的结果玉米菌菌艾滋病毒感染者中的安慰剂/没有治疗臂98- - - - - -105..在海地hiv感染者的随机对照试验中98,12个月的异烟课程将结核病的发病率降低至每100人-YRS(RR 0.29,95%CI 0.09-0.91)中的7.5至2.2。在亚组分析中,结核菌素皮肤测试阳性受试者(Cut-Off≥5mm),但不具有显着的减少(RR 0.22,95%CI 0.05-1.00),但不具有结核菌蛋白皮肤测试阴性受试者(RR 0.70,95%CI0.15-3.28)。在这种特殊的研究中,异噻唑治疗还延迟了艾滋病毒相关的发病率,包括艾滋病和死亡。在乌干达审判中99在美国,6个月的异烟肼治疗显著降低了结核菌素皮肤试验阳性受试者的结核病风险(RR 0.33, 95% CI 0.14-0.77),但没有降低无能量受试者的结核病风险(RR 0.83, 95% CI 0.34-2.04)。两组患者的生存率没有差异,但无能力患者的病死率高于结核菌素皮肤试验阳性的患者。在后续分析中,结核菌素皮肤试验阳性的人在第一年之后失去了益处106..在肯尼亚进行了1.83年的中位随访后,在6个月的时间里,异烟肼对hiv感染者没有观察到显著的保护效果,但少量结核菌素皮肤试验阳性的受试者(每支手臂67-69例)可能没有提供足够的力量来发现任何差异101..
在美国进行的一项hiv感染无能量患者的随机对照试验中,在平均33个月的随访后,安慰剂组257名患者中只有6名确诊肺结核,而异烟肼组260名患者中有3名确诊肺结核100..由于结核病的发病率较低,因此不支持对最近未接触到一例经细菌学证实为呼吸道结核病的艾滋病毒感染者使用异烟肼治疗。在死亡、死亡或艾滋病毒疾病进展或不良事件方面,两组之间也没有显著差异。
在赞比亚,只有一项随机对照试验对hiv感染者进行了为期6个月、每周两次的异烟肼与安慰剂对照试验102..然而,只有6个月的异烟肼或3个月的利福平加吡嗪酰胺与安慰剂的联合分析达到了统计学意义(RR 0.60, 95% CI 0.40-0.89)。预防性治疗的效果在研究的第一年之后也有所下降。到18个月时,治疗组的结核病发病率与安慰剂组相似,尽管在最初的2.5年内,结核病的累积风险仍然显著降低107..
在七项试验中的4,316名艾滋病毒感染的受试者中98- - - - - -104.,106.,107.包含在最近的Meta分析中12,用6或12个月的异烟肼治疗与结核分枝杆菌的发病率显着降低(RR 0.67,95%CI 0.51-0.87)。这种益处在具有阳性结核蛋白皮肤测试的个体中更加明显(RR 0.36,95%CI 0.22-0.61)(A级),但未能达到患有阴性结核蛋白皮肤测试的人(RR 0.86,95%)之间的统计学意义CI 0.59-1.26)(证据不足)。总体而言,导致停止治疗的不良事件发生在2.8%的IsoniaZID中,而安慰剂臂的1.8%(RR 1.66,95%CI 1.09-2.51)。死亡率的降低刚刚达到阳性结核蛋白皮肤测试的个体统计学意义(RR 0.74,95%CI 0.55-1.00)。尽管在海地审判中观察到艾滋病治疗观察到艾滋病毒进展98,确认这种效果等待进一步试验。不可能确定治疗的效果是否受艾滋病毒/艾滋病进展阶段的影响。Isoniazid用于预防艾滋病毒血液阳性个体中结核病的最佳持续时间也不清楚。两个6个月的方案99以及12个月的养生法98是有效的(A级),但没有一个试验直接比较不同疗程的异烟肼方案。鉴于这种不确定性,美国胸科学会(ATS)不鼓励对HIV感染患者使用6个月的异烟肼方案39.
来自仅有的两项有长期随访数据的研究106.,107.在美国,异烟肼治疗对艾滋病毒感染者的保护作用似乎是短期的(1-2.5年)。由于这两项研究都是在结核病高发地区进行的,考虑到艾滋病毒感染者迅速发展为疾病的高风险,完成异烟肼预防治疗后再次感染可能是一个重要因素。
替代方案方案
治疗潜在感染所需的长时间玉米菌菌触发了一系列临床试验,用于寻找“短途课程”方案。对这些药物的注意力自然是针对持久性的推定灭菌能力13,14,56,特别是利福平和吡嗪酰胺,这两种关键药物在人体试验中成功缩短了结核病的治疗时间15,16.
在动物实验中,在与Bacille Calvette-guérin(BCG)疫苗接种疫苗的小鼠中,开发了无限尺寸的无限甲板群,以模仿潜伏的感染玉米菌菌13.在治疗6个月的异烟肼后,3个月的利福平,2个月的利福平加吡嗪酰胺,以及2个月的利福平加吡嗪酰胺加上异烟肼,对小鼠的比例为阳性脾培养玉米菌菌分别为100%、20%、0%和80%。利福平联合吡嗪酰胺2个月的方案显示最佳的治疗缩短潜力,而异烟肼的加入显示了拮抗作用。这些结果非常令人鼓舞,尽管从小鼠模型到人类模型的实验观察可能存在缺陷28,108..
在20世纪90年代,治疗潜伏性感染的有效方案已经完全确立玉米菌菌62- - - - - -74和结核病15,16.在这种情况下,将会有伦理和逻辑上的困难,以类似于1950年代发生的方式分配大量的受试者进行实验性的预防方案62- - - - - -65.因此,大多数关于替代方案的探索性试验是在肺结核高风险人群中进行的,如矽肺患者73或艾滋病毒感染的受试者,以减少样品大小和随访时间。他们中的一些人只包含安慰剂/没有治疗臂(表3.和5),因为将新方案与异烟肼标准方案进行6个月或12个月的比较是可以接受的109.,110..表6综述异烟肼与其他治疗方案的疗效比较表7.和8总结潜伏感染的随机对照试验中导致治疗终止的不良事件玉米菌菌在20世纪90年代或之后进行的。
利福平+吡嗪酰胺
2000年,一项跨国试验报告说,2个月的利福平和吡嗪酰胺在减少艾滋病毒感染的个体潜伏感染中的结核病等12个月的异烟蛋白玉米菌菌(表6)113..利福平加吡嗪酰胺组的停药率明显高于异烟肼组(表8).然而,利福平加吡嗪酰胺臂的较数较少的患者具有异常的肝功能试验结果,或导致研究药物停药(11/791相对28/792;p = 0.02)。利福平加吡嗪酰胺组的治疗完成率也高于异烟肼组(80%)相对69%;p <0.001)。
在不同方案的荟萃分析中,潜伏感染玉米菌菌在感染艾滋病毒的科目12在两项试验中,428名受试者使用利福平+吡嗪酰胺治疗2-3个月,428名受试者使用安慰剂102.,104.结核结合的相对风险为利福平加吡嗪酰胺的0.54(95%CI 0.34-0.86)相对安慰剂,即使在不良药物事件(RR 7.84,95%CI 2.60-23.67)中也可能停止治疗更可能停止。在异烟肼(6或12个月)和利福平在同一Meta分析中的五种随机临床试验中,在异烟肼(6或12个月)和利福平的临床试验中共有3,409个受试者之间发现了等效疗效(RR 1.03,95%CI 0.75-1.40)。表6)102.,104.,111.,114..然而,异烟肼方案因不良事件而停止的可能性较小(RR 0.63, 95% CI 0.48-0.84)。部分由于这个原因,仅在两项研究中,较短的利福平+吡嗪酰胺方案完成治疗的患者比例较高113.,114..相反,在hiv感染者中使用利福平加吡嗪酰胺时,肝毒性似乎不是一个突出的特征12.重新分析Gordin发表的试验数据等等。113.2000年的一项研究也证实了利福平与吡嗪酰胺合用对艾滋病毒感染者没有额外的肝毒性风险122..
在另一项hiv感染者试验中,3个月的异烟肼加利福平和吡嗪酰胺相当于6个月的异烟肼单药治疗,与安慰剂相比,显著降低了患结核病的风险99.然而,与安慰剂或异烟肼相比,治疗更有可能因不良事件而停止(表7.和8).
报道了利福平和吡嗪酰胺治疗潜伏性感染2个月的疗效玉米菌菌在艾滋病毒感染者中113.2000年,该机构和疾病控制和预防中心发表了一项题为"有针对性的结核菌素检测和潜在结核病感染的治疗"的联合声明。39.强调引发肺结核蛋白测试对患有发展结核病的风险的群体,以及更多的治疗选择,包括基于短路过的基于利福平的方案。由于所涉及的药物在治疗结核病的治疗中,显然不会对不利影响的关注。事实上,为了促进更好的接受,有呼吁进行简化的监测,以强调临床评估超过实验室检查。经过这样的建议,报道严重的药物诱导的肝损伤,包括死亡,伴随着利福平加吡嗪酰胺的广泛使用123.,124..这些报告促进了2001年8月的准则修订,以减少吡嗪酰胺的剂量(≤20mg·kg−1)并确保更接近监控124..在美国对8087例给予利福平和吡嗪酰胺治疗的患者进行的一项全国性调查中,无症状天门冬氨酸转氨酶升高超过正常和临床肝炎上限的5倍的频率分别为每1000次治疗开始的25.6 (95% CI 22.3-29.3)和18.7 (95% CI 15.9-21.9)。住院23例(千分之2.8),死亡7例(千分之0.9)125..增加年龄,异常的基线天冬氨酸氨基转移酶水平(通常与酒精使用相关),并且在过去24个月内未经失业率被发现是群组中的肝毒性的独立危险因素,这些研究队伍在囚犯中的2个月加上吡嗪酰胺的使用无家可归的人126..尽管生物化学监测,但在治疗结束时,这些事件可能发生在低吡嗪酰胺剂量的情况下127..许多所需的住院治疗和一些所需的肝移植127.,128..致命与更高的年龄或其他药物的使用有关127..
在三项随机或全身分配的非hiv感染者临床试验中,在2个月的利福平+吡嗪酰胺组中,7.7%、35%和10%的患者出现了明显的肝毒性,其天门冬氨酸或丙氨酸转氨酶超过正常上限的5倍115.- - - - - -117..所有这些比例显着高于在相应的异烟臂中观察到的比例。出于未知原因,肝毒性在使用利福平加吡嗪酰胺的次数在治疗潜在感染时的频率玉米菌菌在非艾滋病毒感染的受试者中,似乎高于历史短期课程试验中报告的那些(涉及同时使用异烟肼,利福平和吡嗪酰胺)治疗活性结核病15,16.
使用高剂量吡嗪酰胺(40-70 mg·kg)的早期研究最初报道了11%至14%的高肝炎发生率−1每日)与异烟肼联合使用129..采用较低的药物剂量,2-5%的患者在接受标准的短期结核病治疗方案时发展为吡嗪酰胺引起的肝炎15,16,130.,131..在香港的研究中116.2个月利福平加吡嗪酰胺(日剂量大多低于20 mg·kg)的肝毒性发生率为35%−1)明显高于链霉素、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺(日剂量30 mg·kg)治疗8个月的矽肺病患者−1)132..在荷兰的一项回顾性队列研究中,利福平加吡嗪酰胺预防性治疗导致严重肝毒性的发生率高于异烟肼预防性治疗(OR 2.61, 95% CI 1.26-5.39)和三药或四药方案(OR 2.61, 95% CI 1.21-5.59)。133..由于尚未据报道莫西霉素的异毒素替代,以增加结核治疗试验中肝毒性的频率134.,潜伏感染与宿主状态的内在差异玉米菌菌和结核病可能会审议肝毒性的差异,这符合艾滋病毒感染的受试者中利福平加吡嗪酰胺的明显没有肝毒性12,113..在这方面,治疗潜在感染玉米菌菌由于吡嗪酰胺和乙胺丁醇的连续12个非洲非洲多元抗结核联系的连续联系中的六个六六叶肝毒性也终止了135..
没有受访者感染的随机对照试验都没有充分动力,以提供对疗效的结论性答案115.- - - - - -117..然而,药物诱导的肝损伤对于预防性治疗的人在营养患有10%的寿命风险的人中比在潜在的致命疾病中的患者身上的患者中持续10%的危险的患者可接受。现在修订的ATS / CDC建议表明,通常不能向潜在感染的人提供利福平加上吡嗪酰胺玉米菌菌86.
利福平单药治疗
利福平剂量为10 mg·kg−1每日(最多600毫克)4个月是目前可接受的替代方案,用于治疗潜伏感染玉米菌菌(B)级39.只有一个随机临床试验评估了利福平单药治疗的疗效73.在本研究中,Isoniazid 6个月,利福平3个月和Isoniazid Plus利福平3个月进行了3个月的安慰剂。在三个治疗组的13%中观察到肺结核,与5 YRs内的安慰剂组的27%相比(P <0.01)。在389名随访5年的患者中,与安慰剂相比,3个月的利福平方案显着降低了结核病的风险(表3).在异烟肼和利福平臂之间观察到疗效差异无显着差异(表6),获得性耐药性似乎不是任何一种方案的问题。单独利福平治疗的耐受性很好,严重不良反应的发生频率与安慰剂组相似(表7).利福平臂中的172名矽肺患者均不发育肝炎。在后续队列研究中,类似地证明了低频率和严重的严重不良事件和高比例的治疗完成136.- - - - - -140..在最近的两个随机对照试验中,主要是非艾滋病毒感染的个体120.,121.,比例更高的比例完成治疗,其中4个月的利福平比Isoniazid为9个月。导致治疗终止的不良事件也似乎在两项研究中的利福平臂(表8).在较大的研究中,在422名(3.8%)异烟肼受体中的16个中发生3或4级或4次肝毒性,而418(0.7%)利福平受者的三分之一121..目前还没有发表关于在主要艾滋病毒感染者中单独使用利福平的随机对照试验,这可能是因为担心获得性利福平耐药性的可能性和后果。在一项共涉及3586名受试者的荟萃分析中141.在接受4个月的利福平治疗的患者中,非款项为8.6%至28.4%,患者24.1%至47.4%,患者接受9个月的Isoniazid治疗(RR 0.53,95%CI 0.44-0.63)。3级或4级肝毒性导致药物停止也显着降低(0%至0.7%相对1.4%到5.2%;Rr 0.12, 95% ci 0.05-0.30)。目前正在进行一项大规模的多中心试验,以评估4个月利福平治疗的有效性142..利福平的最佳持续时间仍不确定。尽管3个月的利福平在矽肺患者中仅降低了52%的结核病风险73,结核病发生率实际上是该臂中最低的。高剩余风险可以很好地反映潜在的宿主状态,而不是治疗效能。
Isoniazid Plus Rifampicin
3个月的异烟肼加利福平方案也被推荐为治疗潜伏感染的替代方案玉米菌菌由英国胸部社会(A级)143..其疗效和导致治疗终止的不良事件与6个月的异烟肼(表6.和7).肝不良反应(主要是升高的转氨酶)也发生在类似的频率(两个臂中的三种情况下)。然而,通过对不同类型研究的组合方案的患者进行额外的肝毒性显示患者的荟萃分析84.在乌干达试验中,在3个月的异烟肼加利福平组中,556名艾滋病毒感染者中没有报告肝炎病例99.在最近的艾滋病毒感染受试者中的Cochrane分析中12,Isoniazid Plus利福平显着降低了结核病的风险(RR 0.41,95%CI 0.21-0.81)和死亡(RR 0.69,95%CI 0.50.95),相比于两个试验中的1,179个受试者中的安慰剂,但有更高导致治疗终止的不良事件发生率(RR 16.72,95%CI 3.29-84.89)。在401项试验中,在异烟肼(6-12个月)之间观察到同等疗效(RR 0.97,95%CI 0.52-1.83),并在4例试验中的1,601名受试者中,ISONIAZID加里伐尼蛋白(3个月)。导致治疗终止的不良事件在接受异维单疗法(RR 0.79,95%CI 0.50-1.23)中的臂差异略低,但差异没有统计学意义。对来自艾滋病毒感染和非艾滋病毒感染受试者的所有五项试验的另一种荟萃分析中,对两种方案的相对疗效和安全性的结论非常相似144..在一项针对儿童的研究中,在232例异烟肼治疗9个月的患者和238例异烟肼加利福平治疗4个月的患者中,没有观察到导致治疗终止的临床疾病或不良事件,但接受异烟肼单药治疗的患者依从性明显降低118..马丁内斯等等。112.还报道了与IsoniaZid的12个月相比,在3个月内申请3个月的Isoniazid加里伐坦。然而,在另外两项研究中,完成的比例在3个月的Isoniazid Plus利福平和6个月的Isoniazid之间相似99,114..一项对萨斯喀彻温省第一民族加拿大人的观察研究报告的完成率要高得多(80%)相对19%), 6个月每周服用两次异烟肼加利福平,而12个月每天服用异烟肼145..在特殊人群中使用直接治疗观察可能是一个因素。
异烟肼+ RIFAPENTINE
利福喷丁是一种长效利福霉素,已被证明对潜伏感染有良好的治疗活性玉米菌菌在鼠标模型中,当在高度间歇性的方案中使用时与IsoniaZID一起使用时146.,147..最近的一项人体试验发现,利福喷丁900 mg和异烟肼900 mg联合使用,每周一次,持续12周,耐受性良好,206例接受治疗的接触者中有2例(1%)显示3或4级肝毒性148..由于是与每日服用利福平加吡嗪酰胺进行比较,且两组肺结核病例数均很低,因此疗效尚不能得出结论。一项大规模试验招募了近9000名受试者,将每周服用3个月的异烟肼加利福喷丁和9个月的异烟肼进行比较149.,结果可能有助于建立这种高度间歇性的方案,以便在即将到来的2年的直接观察下使用。
药物的相互作用
大多数涉及细胞色素P450 (CYP450)系统代谢的药物的临床重要相互作用在本质上是药代动力学的150.,151..利福平是CYP450的强大酶诱导剂,因此,可以降低口腔避孕药,皮质类固醇,抗凝剂,抗惊厥剂,抗感染性(包括抗替雷戈尔人),心脏病药物,磺基脲,茶碱和其他药物代谢的血清浓度相同的途径152..由于利福平在大多数结核病预防治疗的替代治疗方案中占有显著地位,因此需要对艾滋病毒感染者格外谨慎153.或者在更高的毒品 - 药物相互作用风险下的老年人150..与利福扎丁一样的其他利福霉素也可能与不同程度共享类似的酶诱导活性。利福布蛋白是一种具有较少酶诱导活性的二二霉素化合物,有时用于治疗艾滋病毒感染患者的结核病,以及选定的蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂。但是,可能需要剂量修改154..
有获得耐药性的风险
已知抗抗尿剂药物的突变体通过染色体基因的改变自发地爆发155..对于异烟肼,这种突变体被认为是十分之一7到10.9细胞部门,导致一个有效的抵抗力玉米菌菌芽孢杆菌在106甲壳质人口。对于利福平,相应的数字是10个10细胞分裂,十分之一8细菌种群的数量。细菌载量为108到10.9在具有腔肺病变的结核病患者中,需要组合治疗来防止选择抗性突变体。然而,虽然这种计算可能是代数声音,但临床实践表明,如果伴随药物分别是利福平,链霉素或乙胺醇的0.5%,2.0%和4.0%,则抵抗抵抗率为0.5%,2.0%和4.0%,但基本上高于简单产品规则所示的那些156..
当细菌载量较低时,出现耐药性的倾向可能较低,如潜伏感染玉米菌菌.在系统的回顾中157.在1951年以来发表的13项研究中,异烟肼组共获得31株异烟肼耐药菌株,安慰剂/无治疗组共获得24株异烟肼耐药菌株,得出在异烟肼预防治疗期间出现细菌耐药的总的相对风险为1.45 (95% CI 0.85-2.47)。当将非hiv感染者和hiv感染者的研究分开考虑时,结果相似。然而,由于分离株数量少且检测不完整,不可能完全排除风险的适度增加。
从理论上的角度来看,由于一至三个阶数的自发突变率,因此可以不太可能发生比抗异素抗突变体的抗性突变体的选择可能不太可能发生155..然而,利福霉素单耐药出现在5名患者中的4名患者中,在持续治疗结核病的31名每周接受一次异烟肼加利福喷丁治疗的艾滋病毒感染患者中复发158..因此,似乎在密集阶段结束后的推定的低酒精载荷不是足够的病症,至少不是艾滋病毒感染的患者,以防止抗利福霉素的抗性。还有一些证据表明,在同一研究中,似乎似乎似乎在预防利福霉素单抗性中发挥作用159..许多试验证实了3个月的Isoniazid Plus利福平的疗效(表3.,4和6),尽管在利福平中加入异烟肼可能增加药物不良事件的风险,特别是药物引起的肝损伤(表8).由于担心出现利福平耐药性,可能存在使用异烟肼加利福平的情况,特别是在艾滋病毒感染患者中。然而,在唯一直接比较了3个月利福平与3个月异烟肼加利福平的试验中73,在利福平臂中发生较少数量的结核病病例,即使差异缺乏统计学意义。在Lecoeur的鼠标研究中等等。13,Isoniazid还似乎拮抗了利福平加吡嗪酰胺的灭菌活性。解决这种困境的解决将不得不等待进一步研究。
耐药结核病患者的联系方式
在2,795天霉素阳性东南亚难民中的观察研究中,在美国重新安置时的异烟肼预防治疗160.随访中检出肺结核19例。15株为培养阳性,其中8株异烟肼敏感株,7株异烟肼耐药株。一项病例对照分析显示,服用异烟肼3个月或更短时间与随后发生异烟肼易感结核病的风险增加6倍(与长期治疗相比)相关,但随后发生异烟肼耐受性疾病的风险没有增加。相反,整体采取预防性治疗(使用异烟肼)已被确定为后续发展异烟肼单耐药结核病的危险因素,可能是因为预防了异烟肼敏感菌株引起的疾病161..在另一项观察性研究中,204名结核菌素皮肤试验转换者在波士顿无家可归的人群中爆发了异烟肼和链霉素耐药结核病136., 71名未接受预防性化疗的患者中有6人(8.6%),异烟肼组中38名患者中有3人(7.9%),利福平组或利福平加异烟肼组中86名患者均未出现结核病。这些观察性研究为明显假设异烟肼单药治疗在降低异烟肼耐药引起的结核病风险方面无效提供了证据玉米菌菌.
在对潜在感染治疗的系统审查中玉米菌菌在耐多种抗性结核风险的人员中,只有两个队列研究达到了纳入标准162..早期回顾性队列研究发现异烟肼无效(RR 0.46, 95% CI 0.07-2.32)163.,而后期的队列队列研究发现,用高剂量异烟肼(15-20 mg·kg−1·天−1),吡嗪酰胺,乙醛和/或乙胺丁醇和/或氧氟沙星有效(RR 0.20,95%CI 0.04-0.94)164..
在没有足够的数据的情况下,现有的建议是主观的,这必然基于专家意见,而不是临床证据。4个月的利福平4个月是一种合理的方案,用于治疗接触后接触源壳后感染的接触的疗程(D级D)39.关于多药抗性结核病患者联系人的意见不同。在目前可用的证据的基础上,谁不推荐使用多药抗性杆菌的接触者的预防性治疗的二线药物165..建议使用仔细的临床后续后续后续行动。如果诊断耐多药结核,应迅速启动治疗,以适当的治疗方案。与世卫组织形成鲜明对比,CDC建议使用至少两种抗结核剂药物预防疗法6-12个月(例如乙胺丁醇和吡嗪酰胺或吡嗪酰胺和氟喹诺酮类,根据药敏资料源情况下的隔离)的人可能感染耐多药杆菌,尤其对那些思想或已知的高风险发展为肺结核(D)级166..然而,据报道,吡嗪酰胺类方案(吡嗪酰胺加乙胺丁醇或吡嗪酰胺加左氧氟沙星/氧氟沙星)因不良事件而终止治疗的发生率很高。135.,167.- - - - - -169..肝毒性是其中一些研究中的一个突出特征135.,169..氟喹诺酮类药物在治疗结核病或耐多药结核病中普遍具有良好的耐受性134.,170..在这种情况下,氟喹诺酮单药治疗的作用自然产生了一个问题。然而,氟喹诺酮类药物联合二线注射药物目前在耐多药结核病的治疗中发挥着重要作用170.,171..在最近的一项研究中,暴露于氟代喹啉酮> 10天,特别是结核诊断前60天,与氟喹诺酮抗性结核的高风险有关172..因此,小心必须朝着使用氟喹诺酮单药治疗,并且活跃监测仍然是多药抗性结核病患者的接触,尤其是患有临床疾病风险较低的案件的接触中可能选择。
新药开发
临床试验对潜伏感染治疗的新药玉米菌菌一般落后于活动性肺结核的治疗,主要是因为在治疗潜伏感染的研究中存在后勤困难玉米菌菌173..如前一节所述,每周利福喷丁(加异烟肼)正被探索用于潜伏感染的治疗玉米菌菌149.两次随机对照试验治疗结核病后174.,175..
三磷酸腺苷(ATP)的合成在分枝杆菌的代谢中是必不可少的176.,177..TMC207是一种新型二芳基喹啉,具有在分枝杆菌ATP合酶的独特活动178..在小鼠肺结核模型中,TMC207的杀菌作用在治疗的第一周是适度的,但在随后的3周增加179..TMC207在小鼠身上也显示出良好的绝育活性。TMC207与吡嗪酰胺联合用药2个月后细菌灭菌180..在对结核病的另一种小鼠研究中,TMC207加上Rifapentine加上吡嗪酰胺每周鉴于每周五次的利福平Plus吡嗪酰胺的目前的标准方案更活跃181..在早期的杀菌活性研究中,从第4天开始观察到TMC207 (400 mg)显著的杀菌活性,其强度与异烟肼和利福平相似182..在II期临床试验中,将TMC207添加到多药结核中的标准治疗减少了培养转化的时间,大大增加了培养转化的比例(48%相对9%)在2个月183..
二芳基喹啉被认为对非复制型分枝杆菌也有杀菌活性176.,177.,TMC207可能是用于治疗具有潜在感染的个体的潜在候选药物玉米菌菌,包括多药抗性结核患者的联系人。
功效之外的问题
随着潜在的感染玉米菌菌是无症状和非排感的,初级干预目标是降低对结核病进展的风险。然而,平均而言,只有少数潜伏期的个体将在寿命中发展疾病38- - - - - -42,47- - - - - -49.这必然将天花板设定为潜在感染治疗的最大有效性玉米菌菌需要治疗的病人数量,以防止结核病的活动性。图2绘制治疗方法所需的数量,以防止治疗患有治疗效率的不同假设的目标组中疾病发生率。在所有情景下,疾病发病率是这种有效性衡量标准的主要决定因素。这将仅针对发展结核病风险的靶向,即使为了降低人口覆盖率并限制整体影响,也可以获得高风险。
世界各地的实际实际实践各不均匀。在北美,包括相当广泛的目标群体用于筛选和治疗潜在感染玉米菌菌,例如最近的联系人,机构客户,医疗工作者,来自高发病率的移民,目前无活性纤维化病变的人,艾滋病毒感染者和其他免疫抑制州的受试者,包括免疫抑制治疗39,184..谁主要专注于艾滋病毒感染者和感染性肺结核患者的年轻家庭接触165.,185..现在推荐9个月的IsoniaZID39和加拿大185.而在世界其他地区,6个月的异烟肼仍更为常见165.,186..4个月的利福平是美国和加拿大的可接受的替代方案39,184.,而异烟肼和利福平的联合用药在英国可能更常用187..除了疗效这一简单的问题外,许多因素也可能加入到战略配方中。由于全球社会经济和流行病学条件的巨大差异,每个地方有必要在考虑到现有科学数据和当地情况后确定自己的优先次序。
安全与监控
目前治疗方案的不良影响也成为艾滋病毒感染者和非艾滋病毒感染者的主要障碍(表7.和8).对于预防疗法,每个患有治疗的人都会受到药物毒性的潜在风险,但只有那些否则会产生疾病的人受益于这种治疗。图3显示肝炎和疾病发病率对益处的影响相对风险比是指每例肝炎预防结核病例数,当药物引起的肝损伤频率高和/或结核发病率低时,风险比很容易低于1。这解释了为什么在治疗潜伏性感染时,接受药物不良事件的阈值通常要低得多玉米菌菌比治疗肺结核的情况更糟。
存在潜在感染的大量风险玉米菌菌治疗还意味着需要仔细筛查和密切监测,这可能会进一步增加成本和获得护理的障碍。除了病人教育和临床监测外,建议对慢性酒精使用者、艾滋病毒感染者、怀孕期间和分娩后3个月内的女性、患有慢性肝病或同时服用可能有肝毒性药物的女性进行基线和每月(或两周)的肝酶实验室检测39,86.瞬时转氨酶升高是常见的,可能反映肝适应的过程188..然而,如果有症状患者的血清转氨酶水平高于正常值上限的3倍或无症状患者的5倍,则应按建议保留异烟肼和/或利福平39,189..在治疗潜在感染的风险耐受程度较低的耐受性玉米菌菌,在显着肝毒性后,药物的重新引入药物很少86.
验收
即使在北美,临床医生和患者中似乎都有次优接受预防治疗方案。治疗潜在感染玉米菌菌在一些研究中,20-30%的符合条件的患者没有被主治医生推荐190,191..医生在老年人中,在老年人中尤其明显,可能与老年人药物诱导的肝炎发病率有关82.即使提供治疗,它也可能因相当大的人而拒绝190,192.,193..在对美国和加拿大的公共和私人诊所进行的回顾性调查中,720名接受结核菌素皮肤测试并提供治疗的受试者中,有123人(17.1%)拒绝治疗。有趣的是,与其他结核病接触者相比,医护人员下降的可能性更高192..在另一项针对美国城市教学医院医护人员的研究中,只有69%的符合条件的人接受了针对潜在感染的治疗玉米菌菌193..这些结果表明,缺乏对治疗的知识可能不是接受差的主要因素。
坚持
在对美国和加拿大78项关于潜在性感染坚持治疗的研究的系统回顾中玉米菌菌,治疗完成度差异很大(从19%到96%),但在高危组中,无论何种治疗方案,大多数都是次优的194.在涉及具有相似特征的客户的公共项目的一些大规模研究中,观察到较小的差异。例如,在接触者调查规划中接受异烟肼治疗的个人的两次大规模医疗记录回顾性审查(涉及9,018和3,048名接触者)中报告了64%的治疗完成情况190,195在一项为期7年的关于异烟肼预防治疗相关肝毒性的前瞻性调查中(涉及11,141名患者),该调查在公共卫生结核病诊所进行85.在美国49个惩教机构的19,582名接受过治疗的囚犯的回顾性医疗记录回顾中报告了类似比例的治疗完成情况(61%)196..
同样,在美国和加拿大最近的近期回顾性调查中,在68个公共和私人诊所中发现了治疗完成为53%192..在该特定调查中,一个9个月的IsoniaZID方案,在聚集环境(养老院,庇护或监狱),注射药物使用,15年以上的年龄和医疗保健设施的工作明显与未能完全治疗有关。然而,遵守和患者因素之间的关联,临床设施或治疗特征在其他研究中不一致194.遵守是复合行为终点。社会背景下的异质性,提供商安排和客户配置文件可以很好地占这些变化。虽然存在较短的治疗持续时间可能改善治疗完成的建议,但导致一些短程治疗方案的治疗终止的不良事件的频率可能会使这些效果无效,特别是对于利福平加吡嗪酰胺,并且可能是Isoniazid Plus利福平12.
成本效益
已经对治疗潜伏感染的有效性进行了许多经济分析玉米菌菌197.- - - - - -206..其中大多数是在许多流行病学,医疗保健利用率和成本核算的假设下进行,并且可能不适用于他们被建模的工业化国家的特定经济现实之外。在这样的假设下,使用异烟肼治疗潜在感染玉米菌菌一直被发现在较年轻和/或疾病进展风险较大的人群中具有成本效益,并往往节省成本。然而,并不是所有这些机构都充分考虑了直接或间接的筛查成本197.,198.其中大多数基于对明确目标群体的分析,特别是最近的结核菌素皮肤试验转换器197.,199.或结核菌素皮肤试验阳性的密切接触者197.,198.虽然这些确定的目标群体可能更容易获得,筛查率更高,发病率更高,不良影响更少,监测费用更低,但它们可能只占一个社区内所有结核病病例的相对较小比例。在较老的结核菌素皮肤试验反应堆中,其结论要么是对健康产生了微小的积极影响,但成本在发达经济体中被认为是可以接受的197.,或在相反的方向200..由于在这些建模练习中的一些假设或价值判断中,清楚地描绘科学并不总是容易地描绘科学207.,发现可能必须用一粒盐采取。
在最近的一项成本效益分析中包括筛查和治疗潜伏感染玉米菌菌在德国201.根据QuantiFERON®TB Gold in - tube (QFT)检测的阳性结果,单次密切接触者的筛查和治疗费用为215.79欧元,低于双步检测(227.89欧元)或单独使用结核菌素皮肤试验(232.58欧元)。基于QFT的程序的成本效益对治疗完成度低或价格上涨很敏感,但在敏感性分析中,当QFT的疾病预测能力降低到与结核菌素皮试的预测能力相比时,策略之间的关系仍然稳健。因此,QFT可能具有更高的特异性,这可能有助于提高潜在感染的靶向筛查的成本-效果玉米菌菌在低发生率。
在成本效益分析中202.在IUAT试验中治疗6个月和12个月的Isoniazid治疗纤维化肺病变患者72在美国,6个月方案预防每例病例的费用为7 112美元,12个月方案预防每例病例的费用为16 024美元,12个月方案预防每例额外病例的费用为80 807美元。因此,6个月的方案似乎更划算,至少低于该试验观察到的治疗完成和有效性水平,以及当时美国普遍存在的成本。6个月组和12个月组之间没有差异是基于所有的患者,而不是根据实际按照处方服药的患者。有人可能会认为,一种治疗方案的成本效益研究应该基于优化情况下的疗效,而不是在它被广泛接受之前的有效性76,208..然而,在目前的诊断和治疗工具缺乏重大突破的情况下,接受和坚持这种预防性治疗可能仍然是次优的情况下,从实用主义的角度来看,对这种相反的论点可能有同样有效的挑战。与疗效一样,没有研究比较6个月和9个月的异烟肼的成本-效果。
在其他成本-效果分析中评估了替代方案。jasmer.等等。203.在最近的一项临床试验中,基于不良事件的发生频率和两种治疗方案的完成情况,使用马尔可夫模型进行成本-效果分析。尽管与不接受治疗相比,利福平+吡嗪酰胺2个月和异烟肼9个月的预期寿命均增加了1.2年,但短期方案在一系列完成频率下,每位患者的成本增加了273美元。在另一项侧重于最近接触感染指示病例后结核菌素皮肤试验转换者的模型研究中,与9个月的自我给药异烟肼治疗相比,4个月的利福平治疗节省成本,同时,每周直接观察异烟肼加利福喷丁,持续3个月,对高危患者成本节约,对低风险患者成本效益高199..
在对假设CD4细胞计数为200个细胞·mm的艾滋病毒感染患者的决策和成本效益分析中−3或者结核菌素皮试结果呈阳性206.其中,异烟肼6个月或12个月、异烟肼与利福平3个月、利福平与吡嗪酰胺2个月均可节约成本,但异烟肼、利福平与吡嗪酰胺3个月方案则不能。短期预防治疗似乎是12个月异烟肼方案的合理选择。
临床的视角
本节的目的是总结有关该主题的临床相关知识,以便于执业医生作出临床决定。
如何潜在感染玉米菌菌定义?
潜伏期,如结核菌素皮肤试验和IGRA所测定的,是在缺乏结核病临床证据的情况下,分枝杆菌特异性t细胞持续应答的状态。由于现有工具具有免疫诊断性质,因此有必要作出这样一个操作性的定义。分枝杆菌特异性t细胞的持续反应是否依赖于活分枝杆菌的存在尚不完全清楚。
潜伏感染肺结核的个体发展为肺结核的风险是什么玉米菌菌?
在没有接受预防化疗的结核接触追踪期间鉴定出阳性结核蛋白皮肤测试结果的个体,大约2-5%将在前2 YRS(B级)中发育积极疾病。结核病的风险在通过阳性IGRA测试结果鉴定的个体中可以基本上更高,但是确凿的数据仍然缺失(D级)。在没有最近的接触暴露(C级)的情况下,试验阳性人之间的疾病风险可能会低得多。它也受年龄和其他宿主因素(C级)的影响。
我们为什么要对待潜在的感染玉米菌菌?
治疗潜伏感染玉米菌菌为有罹患结核病危险的个人提供个人保护(A级)。并在很大程度上取决于能否通过有效诊断和治疗传染性结核病源来成功遏制持续传播(D级)。
治疗潜伏感染用的是什么玉米菌菌成本效益?
有针对性的方法是必要的,以最大限度地提高筛查和治疗潜伏感染的成本效益玉米菌菌.治疗潜伏感染用玉米菌菌在工业化国家的结核病高危目标人群中(B级)一直被发现具有成本效益。
应评估哪些人是否存在潜在感染玉米菌菌?
广泛接受的筛查目标群体包括最近与传染性结核病(a级)病例密切接触的儿童和青年成年人,hiv感染者(A级)和肿瘤坏死因子拮抗剂治疗候选者(A级)。在不同的社会和流行病学背景下,其他定义不太明确的风险群体存在争议,例如移民、医护人员和慢性肾衰竭患者。由当地权威机构通过公开协商形成共识的过程可能会为个别临床医生提供有价值的指导(D级)。应向目标受试者提供关于益处和风险的充分信息,以便进行知情选择。一般来说,筛查仅针对愿意根据筛查结果接受治疗的个人。
Tuberculin皮肤测试和IGRAS是否有诊断潜在感染的能力不同玉米菌菌?
由于IGRAs不受卡介苗接种(B级)的影响,因此在接种卡介苗的个体(C级)中,IGRAs可能比结核菌素皮试更有优势。然而,这两种试验都不能区分近期和远处的感染,也不能可靠地预测结核病的后续发展。在进行结核菌素皮肤试验或IGRA之前,临床医生应该清楚地知道要筛查的目标条件(感染或疾病)以及筛查目标人群中该条件的检测前几率。应用似然比可以估计不同临床和流行病学背景下的检测后优势(检测前优势乘似然比)209.,210..
哪个方案应该用于治疗潜在感染玉米菌菌?
从目前可用的数据,推荐的方案用于治疗潜在感染玉米菌菌在艾滋病毒感染者和非艾滋病毒感染者中,异烟肼保留6个月,最好是12个月,也许最好是9个月(A级)。4个月利福平(B级)和3个月异烟肼加利福平(A级)是可接受的替代方案。如果异烟肼是禁忌症或主要关注耐药性,则应考虑单独使用利福平,而在艾滋病毒感染者中,异烟肼加利福平可能是首选(D级)。
治疗潜伏感染有多有效玉米菌菌?
12个月的异烟肼的保护效果可能超过90%(b级),即使场效率可能由于不正常(A级)而显着降低。从6个月的IsoniaZID和其他替代方案的有限长期数据从有限的长期数据,保护似乎在结核发病率高(B级)的地区的艾滋病毒感染者中缺乏持久性。
Isoniazid预防治疗的最佳治疗持续时间是多少?
目前,对异烟肼预防治疗的最佳治疗持续时间没有共识。患者验收,药物依从性,不利影响和成本效益是在制定本地建议时考虑的一些相关因素。如果这些问题是不关心的,则可能存在使用较长持续时间9-12个月的有效情况,特别是艾滋病毒感染者(D级)。
在结核菌素皮肤试验或IGRA结果阳性的多药耐药和广泛耐药结核病患者的接触中,预防结核病的最佳疗法是什么?
耐热抗性治疗潜在感染的最佳疗法玉米菌菌菌株目前尚不清楚。积极监测耐多药结核病接触者仍然是一种可能的选择,特别是对那些发生临床疾病风险较低的人(D级)。
脚注
本系列以前的文章:Erkens CGM, Kamphorst M, Abubakar I,等.低流行国家的结核病接触调查:欧洲共识。EUR RESPIR J.2010;36:925-949。2号:Solovic I Sester M, Gomez-Reino JJ,等.与肿瘤坏死因子拮抗剂治疗相关的结核病风险:TBNET共识声明EUR RESPIR J.2010;36:1185-1206。3号:Schutz C, Meintjes G, Almajid F,等.结核病和HIV-1共感染的临床管理。EUR RESPIR J.2010;36: 1460 - 1481。第4号:yew ww,lange c,leung cc。治疗结核病:2010年更新。EUR RESPIR J.2011;37: 441 - 462。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2010年5月21日。
- 接受2010年7月16日。
- ©2011人队
参考文献
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
-
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵