文摘
药物直接进入呼吸树管理首先是提出了一个很久以前的事了。表面活性剂是这种疗法的一个典型例子。许多其他药物已经使用相同的方式,进一步为这一目标化合物正在接受调查。在过去的二十年里,尽管广泛可用的药物数量直接在危重病患者,肺政府很少控制数据存在关于他们在新生儿和婴儿使用。
本文将集中在一个关键药物临床护理新生儿和婴儿,包括支气管扩张剂,肺血管舒张药、抗炎剂、黏液溶解的,使复兴的抗感染剂,表面活性剂和其他药物。
我们提供一个可用的药物以证据为基础的全面审查在儿科和新生儿重症监护气管内的管理,我们为每个提出的指示检查可能的优势和风险。
管理药物直接进入呼吸树自1950年代早期以来一直使用到达靶器官或其他途径不可用1。提供毒品进入肺通常是有用的在重症监护,及时响应的常常是必要的。通气支持在儿科治疗的基石,特别是新生儿重症监护,由于呼吸道疾病高发的这些设置2。这也许可以解释大量数据对现有药物和当前发展的新研究专门针对直接肺nebulisation政府在这样的人群,直接气管滴注法或气体混合物通过呼吸器。
综述将集中在先进的临床研究药物已有或危重新生儿和婴儿,虽然许多药物正在开发(即。磷脂酶A2抑制剂,磷酸二酯酶抑制剂,endothelin-1拮抗剂,一氧化碳,新的表面活性剂和氙)不会审查。我们提出一个分类目前药物在八类,根据其主要的作用机制,如图所示表1。
支气管扩张剂
β2受体激动剂
从历史上看,β2受体激动剂被认为是儿童小功效的< 2岁的年龄,因为缺乏β2受体在支气管粘膜3。Cochrane荟萃分析不鼓励进一步的研究在这个人口3。然而,没有研究包括荟萃分析已经在重症监护病房(icu)执行。长期氧疗法通常需要在ICU病人和可能引起平滑肌肥大;因此,通风的婴儿可能会更负责β2受体激动剂比更关键的婴儿4。特别是新生儿和婴儿支气管肺的发育不良(桶)或与氧dependent-heart疾病。β的响应2受体激动剂在患有严重哮喘的儿童出现影响其受体基因多态性和更明显的婴儿纯合子在氨基酸位置16 g5。因此,产生的潜在好处的使用应该针对每种情况的风险加权6。
β2受体激动剂,研究了在1980年代早期预防和早期治疗早产婴儿的桶7,8。然而,Cochrane综述证明对任何重大的结果没有显著影响9。尽管有这些发现,几个β2受体激动剂与不同的政府仍广泛应用于新生儿icu时间表10。Aerosolisation支气管扩张剂的机械通风暂时性减少气道阻力(∼30%)和改善肺遵从性和用力肺活量9。使用β2受体激动剂应限制在一定的通风新生儿支气管阻塞的迹象(桶法术)或增加呼吸的工作9。此外,桶婴儿β后可能会经历一个不稳定增加气道2受体激动剂这也应该考虑和管理11。不建议可以提供支持特定的分子,由于缺乏具体的比较试验。
β2受体激动剂也被用于新生儿高钾血症在体外研究显示越来越通量舒喘灵激活后钾钠/钾三磷酸腺苷酶(Na+/ K+atp酶)12。一个随机,对照试验nebulised沙丁胺醇与盐水在19个早产新生儿显示显著减少血清钾在治疗组4 h和8 h13。沙丁胺醇和早产婴儿,但似乎能很好地耐受副作用包括心动过速,震颤和高血糖症。2007 Cochrane干预对高钾血症的荟萃分析发现只有三个试验列入审查并没有提供明确的建议。具体试验比较β2受体激动剂对胰岛素/葡萄糖输液是必要的14。
抗胆碱能类
Ipratropium溴化是最常见的抗胆碱能药物。当添加β2受体激动剂,它是有效地减少住院和改善肺力学儿科哮喘恶化严重15,16。然而,没有数据可在ICU患者和儿童的药物治疗没有效果已经住院17。稀疏的数据可用于婴儿< 2岁和Cochrane最近的一份研究报告显示没有明显的好处而言,住院期间或氧化的改进18。因此,在儿科ICU中使用抗胆碱能类似乎没有合理的标准疗法,迄今为止证据的基础上19。
Ipratropium管理对新生儿呼吸窘迫综合征的机械通气在急性期(ird)诱导肺力学的短期改进20.,类似于β2受体激动剂8。最近,对βipratropium的交叉试验2受体激动剂在新生儿通风5天>显示降低气道阻力与ipratropium略大而特布他林21。需要有针对性的研究来验证ipratropium主要新生儿结局的影响。
肾上腺素
肾上腺素已广泛应用和研究治疗毛细支气管炎和臀部的初级阶段。14试验的荟萃分析显示的优越性在β肾上腺素2受体激动剂对急性毛细支气管炎,氧化,临床改善和减少心脏和呼吸速率22。五个随机临床试验发表后荟萃分析报道了肾上腺素的自卑与其他支气管扩张剂:这些发现包括缺乏对任何结果在急性细支气管炎23,24没有差异的结果25,26或缓慢恢复27而β治疗2受体激动剂。
尽管如此,没有前面提到的研究包括ICU病人。从理论上讲,肾上腺素可能是有用的臀部或毛细支气管炎28,因为粘膜水肿是气道阻塞的一个重要组成部分在这些条件下,合并后的α/β肾上腺素的影响可能会导致细支气管血管收缩,减少粘液生产29日。
莱文et al。30.最近出版的唯一在ICU环境试验,比较β2肾上腺素受体激动剂,在22个婴儿毛细支气管炎机械通风。这两种药物显著降低呼吸系统阻力和吸气压力峰值但他们的临床意义是有问题的。银色et al。31日登记婴儿有严重的臀部,显示肾上腺素改善呼吸系统力学但是效果很小和瞬态,需要反复或持续药物管理部门。
在新生儿肾上腺素已被用于一些迹象。鉴于胎儿肺液吸收的作用,提出了肾上腺素治疗新生儿的瞬态tachypnoea (TTN)。然而,既没有副作用也没有明显的好处是在新生儿TTN 2032。肾上腺素也被用于预防拔管呼吸衰竭或喘鸣,经验,桶法术33。试验研究了肾上腺素在这种情况下只有一个:考特尼et al。33随机45长期通风新生儿拔外消旋肾上腺素或安慰剂和报告不影响通气功能。科克伦荟萃分析最近得出结论,没有证据支持或反驳nebulised肾上腺素在新生儿的使用34。
肺血管舒张药
吸入一氧化氮
一氧化氮(NO)是血管内皮细胞合成,没有合酶,引起平滑肌放松通过增加细胞内的环鸟苷酸(cGMP)。吸入式(i)的首选药物是没有新生儿持续肺动脉高压(PPHN)35。其总体响应率是∼75%,根据定义,潜在的疾病,通风和遗传学的类型35。一个Cochrane荟萃分析36证实,伊诺达到改善和显著减少氧化的组合结果体外膜肺氧合(ECMO)或死亡率(相对危险度(RR) 0.63, 95%可信区间0.54 - -0.75;需要治疗的人数(例数十分)5.3)。基于这些试验,伊诺疗法被批准使用的新生儿≥34周妊娠hypoxaemic呼吸衰竭37使用剂量20 ppm,虽然低剂量可能成功在相当数量的病人,可能促进断奶35。响应可达50%和65% PPHN二级胎粪吸入和解码器,分别,但是很穷在PPHN由于先天性膈疝38。伴随的实质疾病可能会加剧氧化,隐藏的临床反应,伊诺似乎更有效在高频振荡通气(HFOV)比传统的模式39。降低肺动脉压力与进气阀打开政府可能在新生儿动脉导管未闭或有害心脏缺陷,从右到左的分流和右ventricle-dependent体循环40。最后,肺血管异常NO-cGMP通路可能减轻伊诺功效或PPHN可能主要是由于其他生化途径39。
剂量> 20 ppm没有对标准剂量的患者受益35,41。基于初始试验,间接宾语通常是建立在氧化指数(OI) > 25。然而,两个试验表明,使用伊诺早些时候在呼吸衰竭可能是有用的42,43。冈萨雷斯et al。42随机56新生儿早期(当OI > 10)或标准进气阀打开,发现氧化改善和减少氧气治疗持续时间。Konduri Ganeshet al。43改善报告了类似的氧化,但无论是生存,还是医学界或其组合的结果改进的必要性。断奶从伊诺有时可能是有问题的,特别是在长期的管理,因为伊诺可能抑制内源性没有生产上有一个负面的反馈没有合酶44:OI < 5预测成功撤离(敏感性75%)45。
使用伊诺和早产新生儿仍然有争议。已经测试早救援肺动脉高压和呼吸衰竭和桶的治疗和预防。最近的一次系统的回顾46迄今为止的11个试验进行显示,常规伊诺桶预防管理导致死亡或轻微但显著减少桶(相对危险度0.9,95%可信区间0.84 - -0.99)和脑损伤(相对危险度0.70,95%可信区间0.53 - -0.91)。救援使用不会导致相同的优势,甚至与严重的脑损伤发病率增加的趋势。婴儿生病可能足以满足的标准“营救”政府可能已经肺损伤太严重和伊诺得到改善。欧洲一氧化氮(EUNO)试验随机800新生儿接受早期(第一个24小时内)5 ppm伊诺或安慰剂,如果他们有轻度到中度的呼吸衰竭。这是最近的一个试验和目标也拔管后,进气阀打开。伊诺是管理通过气管内管或持续气道正压(CPAP)平均为16天。结果是欧洲儿科学会年会上公布的最近没有发现改善生存,桶率或任何其他结果47。1年随访研究早产儿接受伊诺给出了一个改进的质量调整生存,但区别是边际48。
伊诺在儿科重症监护更有限的经验比新生儿急救护理设置。只有一个临床试验测试伊诺成人和儿科急性呼吸窘迫综合征(ARDS),显示一个瞬态改善氧化对死亡率没有影响49。更大的儿科经验伊诺来自先天性心脏疾病的围手术期护理,包括许多轶事报道45。唯一的随机对照试验50得出结论:10 ppm伊诺预防性管理减少高血压事件和通风时间,在不影响死亡率。伊诺一直在研究作为支气管扩张剂严重呼吸道合胞病毒(RSV)毛细支气管炎患儿没有显著的影响51。
欧洲学会儿科和新生儿重症监护和欧洲学会儿科研究45推荐伊诺使用术语和晚期早产新生儿呼吸衰竭和建议短伊诺试验在婴儿先天性心脏病肺动脉高压的危险。伊诺应该继续只有记录的证据血液动力学的改善。
Prostacycline和类似物
Prostacycline(前列腺素(PG)我2)是一种天然的肺血管舒张药在内皮细胞合成,它刺激腺苷酸cyclase-mediated转换环磷酸腺苷三磷酸腺苷,血管平滑肌放松52。PGI以来2通过两个不同的使者和伊诺追求相同的目标,协同效应已经观察到一些不受控制的临床前研究和临床观察53,54。合成PGI Epoprostenol(临床可用2)得到气管内的丸或连续灌注在五和早产婴儿PPHN ird或sepsis-related呼吸衰竭54,55在四项棘手PPHN影响婴儿56。所有的婴儿幸存下来除了肺泡毛细血管发育不良。Epoprostenol提供的碱性缓冲理论上可以损害肺上皮细胞57。一种合成铂族元素1也被用于20个新生儿有前景的结果吗58。Iloprost合成carbacyclin模拟,半衰期较长的比epoprostenol用更少的篮板后可在一个中立的解决方案和管理59。Iloprost被用于六项和早产儿,单独或一起进气阀打开,并显著改善氧合57,60。
几乎没有什么可用的数据的使用环前列腺素在儿科重症监护。在儿童先天性心脏疾病,epoprostenol和iloprost都强大的血管舒张61年,62年。特别是iloprost是伊诺肺动脉高压患儿的有效和先天性心脏缺陷,但对伊诺不协同61年。14婴儿和儿童急性肺损伤收到nebulised epoprostenol和氧化改善例数十分= 1.863年。因为所有这些分子是液体,nebulisation是必要的。期间的有效性nebulisation HFOV是未知的,因此,一些喜欢用直接滴注法或连续气管注入55,56。
抗炎药
Pentoxifylline
Nebulised pentoxifylline最初由劳特巴赫和劳特巴赫66年,防止桶。Pentoxifylline利尿剂,支气管扩张剂,减少纤维蛋白和抗炎作用67年,68年。Pentoxifylline,接种到150极低出生体重婴儿在机械通风或CPAP,减少桶(-27%;或0.32,95%可信区间0.11 - -0.94;p = 0.039),没有明显的副作用69年。静脉注射pentoxifylline可能减少新生儿脓毒症的死亡率70年并提出了PPHN和坏死性小肠结肠炎67年,71年,但没有对其气管内的数据在这样的条件下使用。
类固醇
吸入类固醇都已经被广泛地研究过了在预防或治疗新生儿重症监护的桶。在过去的十年中,>宽10研究已发表关于种群差异,剂量,准备和交付的方式。最近的两个Cochrane综述发现对死亡率没有显著影响或桶,在28天或36周post-menstrual年龄72年,73年。此外,没有有效性差异吸入和系统性类固醇被发现,并已经提出了在nebulisation实际上到达肺73年。新欧盟资助的临床试验,神经官能症(新生儿欧洲研究吸入类固醇)74年应该澄清吸入布地奈德对安慰剂的效果在婴儿23至27周的妊娠,人口发展中风险最高的桶。最近,叶et al。75年研究了布地奈德的管理,车辆通过外源性表面活性剂116新生儿严重的太少了75年。在这个随机试验试验他们发现显著减少死亡或桶(-29%;p = 0.003)和更少的天氧(-7.1%;p = 0.047)。没有发现系统性影响,只有4%的灌输剂量血液中被发现。这个有趣的方法还需要进一步的研究,可能会有效地交付类固醇到肺外围。
吸入类固醇也一直在研究一项新生儿胎粪吸入综合征。他们抑制肿瘤坏死factor-α早些时候在气管吸入物和治疗新生儿显示辐射改善和早期肠内喂养,更短的住院时间和氧依赖76年,77年。这些结果被证实在另一个随机试验的99名新生儿,在气管内的和静脉注射类固醇药物疗效相似78年。
使复兴的药物
这一类包括脂溶性药物组成下精益缩写(利多卡因、肾上腺素、阿托品和纳洛酮),期间可以使用先进的复苏当静脉或intraosseous行不可用89年。安装后,应遵循这些药物的等渗盐水冲洗,至少五通风。胸外按压应该暂时管理期间,为了防止驱逐这些药物在一个模拟的咳嗽。
这些药物由复苏指南推荐颁发科学社会,但是很少有控制数据已经出版89年,90年。抗利尿激素也可能给予气管内的;然而,它的临床效用受到质疑,即使管理的静脉注射89年,91年。政府使复兴的药物进入气管可能导致降低系统性的浓度,而血管内路线89年,92年。新生儿复苏项目指南建议气管内肾上腺素剂量(10次)高于静脉注射的90年。
黏液溶解的
食盐水
吸入食盐水,因为它的高渗透性,吸引了粘膜下层的水,可能会减少气道水肿,减少粘液厚度93年。高渗盐水改进临床评分和缩短住院(-0.94天,95%可信区间-1.48 - -0.40天;在毛细支气管炎p = 0.0006)94年虽然可以提高呼吸力学和减少肺囊性纤维化儿童的急性加重95年。高渗盐水理论上是有用的在新生儿呼吸系统疾病的特点是高粘液生产和炎症,但没有数据是可用的。
Dornase-α
Dornase-α是一个众所周知的重组酶治疗囊性纤维化:它降低粘度气道分泌物,打破债券之间的细胞外DNA分子来源于白细胞和传染性病原体79年。在加护病房设置,dornase-α是有效解决儿童肺不张没有囊性纤维化通风长期96年。Dornase-α也减少通风几天,有一个趋势短ICU停留和更少的先天性心脏病儿童的肺不张97年。治疗似乎是更有效的,随着越来越多的细菌或中性粒细胞出现在气管吸入液体98年。在四个孩子,dornase-α99年- - - - - -102年还允许快速解决耐火积状态,其他传统疗法或支气管镜灌洗未能解决气道阻塞。
最后,nebulised或灌输dornase-α有着戏剧性的影响在解决肺不张、气管导管插入项和早产新生儿103年,104年。
抗感染的药物
利巴韦林
Nebulised利巴韦林被用于严重RSV细支气管炎,因为其抗增殖效果。它的使用减少了加班似乎已经有限的临床实用性107年。三利巴韦林的荟萃分析研究儿科急救护理设置明显下降通风时间和住院时间108年,109年。最近的一项回顾性队列研究了ribavirine结合肌内的影响anti-RSV单克隆抗体(palivizumab),发现一个降低死亡率相比,历史数据110年。没有对数据的使用利巴韦林新生儿。
抗生素
吸入感染事件中被频繁使用抗生素对革兰氏阴性和囊性纤维化患者或p .囊虫感染免疫功能不全的患者111年。至于其他药物,大部分数据来自non-ICU病人,自1970年代初以来,一些小型研究已经发表在使用nebulised抗生素,如庆大霉素、ceftazidim粘菌素,或其他抗感染剂,如喷他脒112年。
在过去的2年,吸入妥布霉素已在儿科人口调查。第一个试验随机247囊胞性纤维症儿童获得妥布霉素或安慰剂为20周和改善肺力学、微生物状况和学校失去了天了113年。Ratjenet al。114年随机88囊胞性纤维症儿童获得28或56天的吸入妥布霉素证明这种疗法的有效性,但由于其持续时间没有差异。最近,吸入aztreonam也已经调查并获得批准其使用在囊性纤维化115年。在随机临床试验,aztreonam演示了显著改善肺力学,和微生物和临床状态116年。
尽管有这些有趣的结果,吸入抗生素清楚细菌但似乎并不减少囊性纤维化的炎症117年。事实上,最近的另一个试验比较系统与吸入疗法显示出更少的细胞渗透系统治疗的病人118年。粘液阻塞被表示为一个可能的原因,和抗生素的联合政府dornase-α最近提出了解决这一问题119年。鉴于这些证据,2004年欧洲共识达成最优形式的治疗仍未建立120年和Cochrane审查发现证据不足推荐具体的治疗策略121年。值得注意的是,前面提到的数据来自一个没有加护病房设置。
最近,肺内的抗生素管理也提出了结核病的治疗,以减少暴露分枝杆菌到开始的水平122年。具体试验所需的吸入治疗肺结核在儿科和新生儿重症监护。
具有类似目标,提出了在加护病房设置,吸入抗生素与机械通气相关肺炎(VAP)的管理。没有数据可在儿科和新生儿急救护理的设置,但成人可用试验的荟萃分析显示出减少病人接受吸入预防VAP的发生率123年,而更少的证据是可用的治疗VAP124年。然而,越来越多的证据支持吸入抗生素耐多药成人呼吸道感染承认ICU125年。需要特定的试验来验证可能的好处在儿科和新生儿重症监护。
表面活性剂
表面活性剂是新生儿重症监护的基石。最近,美国儿科学会和欧洲共识会议上发表具体指南ird的管理131年,132年。表面活性剂应作为预防或治疗,尽可能早地,所有与恶化和早产婴儿呼吸窘迫。天然表面活性剂应该是首选,因为他们减少肺部空气泄漏和死亡率。特别是,猪表面活性剂(poractant-α)导致改善生存比别人131年,132年。多剂,而不是一个婴儿正在呼吸衰竭进一步改善临床结果在生存方面,空气泄漏,机械通风要求和坏死性小肠结肠炎发病率133年。
Cochrane荟萃分析的四个表面活性剂试验治疗胎粪吸入综合征死亡率或其他没有发现差异的结果134年。一个亚组分析显示出显著减少需要ECMO治疗婴儿与表面活性剂(RR0.64, 95%可信区间0.46 - -0.91;例数十分6)。鉴于这些令人不满意的结果,支气管肺泡灌洗和稀释表面活性剂研究似乎有希望135年。最近,一项国际多中心研究随机66新生儿胎粪吸入综合征要么接受支气管肺泡灌洗与稀释表面活性剂两大整除15毫升·公斤−1或标准治疗。洗胃导致显著降低死亡率(-21%)或需要医学界(或0.24,95% CI 0.06 - -0.97)和更快速的减少意味着气道压力,没有实质性的不利影响136年。
表面活性剂失活以来报道与呼吸衰竭、肺炎或败血症替代疗法已经试过:改善气体交换,减少需要医学界已经证明,尽管只在小种群131年。
类似的数据在文献中建议使用表面活性剂进行肺出血,但只有少数回顾和观测报告记录了一个有益的影响及其大小尚不清楚131年。表面活性剂替代疗法在先天性膈疝几乎是无用的137年。
经验与表面活性剂在新生儿的年龄更有限。2007年,6个试验已经发表和他们的荟萃分析显示减少死亡率(相对危险度0.7,95%可信区间0.4 - -0.97;p = 0.04),增加ventilator-free天(+ 2.5天,95%可信区间0.3 - -4.6;通风(p = 0.02),减少持续时间-2.3天,95%可信区间0.1 - -4.4;p = 0.04)138年。然而,人口参加这些试验不均匀;此外,表面活性剂剂量和管理差异138年。特别是,三个试验登记婴儿RSV-related呼吸衰竭,在这个小组,最近Cochrane荟萃分析发现降低ICU停留时间和确认的通风机的减少天139年。然而,没有提供建议,对表面活性剂制备问题仍然是开放的,适当的剂量和管理区间和通风机的策略选择。此外,由于表面活性剂替代疗法并不是有效的与ARDS成年人,这还有待澄清一个年龄截止可以预测的结果。ARDS病理生理学是不均匀的83年和更基本的研究必须确定婴儿可能受益于表面活性剂进行治疗。
支气管肺泡灌洗与稀释表面活性剂在儿童严重未遂愿望综合症和呼吸衰竭:氧化改善和减少通风时间观察140年但这是一个初步研究需要进一步调查。
杂项
氦氧混合气
许多轶事的报告描述了使用氦气和氧气的混合物中各种来源的阻塞性呼吸道疾病141年。氦氧混合气是最有效的在涉及密度制约的条件下增加气道阻力,尤其是在早期使用。任何治疗呼吸氦氧混合气对气体交换的影响和工作应该是明显的治疗开始后不久141年。
在最近的一次交叉试验,只招收13通风与RSV婴儿毛细支气管炎,氦氧混合气减少呼吸系统阻力而不影响气体交换142年。氦氧混合气也恢复了对文学的兴趣,因为它可能使用在非侵入式通风。一个短期的交叉研究与RSV婴儿毛细支气管炎用CPAP治疗显示出更好的公司2间隙和临床改善使用氦氧混合气代替空气/氧气143年。最近的一个评论毛细支气管炎的治疗方案强调氦氧混合气未能改善主要临床结果144年。
最近的一项系统回顾氦氧混合气在严重的臀部没有改善的主要结果145年。这主要是由于数据的缺乏(只有两个试验)和显著的异质性的试验方法。扩大50研究除了随机trialsregarding使用氦氧混合气的臀部急诊科得出结论,没有证据支持这一干预146年。
尽管如此,因为它的物理性质(粘度低于空气)氦氧混合气可能克服高气道阻力,提高有限公司2由nebulisation间隙,提高药物输送147年,148年。最近Cochrane 10试验的荟萃分析在患有严重哮喘的儿童发现氦氧混合气nonintubated患者无用,但显示一些好处更多的危重病人149年。
氦氧混合气也被anedoctically成功治疗一些儿童和新生儿收购或先天性上呼吸道阻塞150年- - - - - -152年。相比早期试验与拔管孩子喘鸣氦氧混合气对通常的气体混合物,发现氦氧混合气引起呼吸困难评分减少38%153年。
氦氧混合气可以改善间质性肺气肿的伊诺交付154年和改善呼吸机依赖高危新生儿的呼吸力学桶155年。在这个人口,Miglioriet al。155年发现氦氧混合气的使用改进的有限公司2消除,增加每分通气量和减少病人的呼吸与桶通风婴儿。
结论
直接肺政府允许即时可用性和毒品在许多关键情况下这可能是有用的在儿科和新生儿icu。然而,药代动力学数据和控制研究缺乏,经验往往是有趣的。其他一些问题还需求进一步关注。例如,设备用于aerosolised交付没有一样经过严格的管制药物。此外,交付设备和通风对日益复杂的技术和继续发展,最后,影响因素无创性通气的药并不完全理解162年这使它更加难以为任何情况下提供明确的建议。每个药物的证据支持或反对总结表2读者的实用的建议163年。
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2010年2月13日。
- 接受2010年6月19日。
- ©2011人队
引用
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵