摘要
目前,结核病的标准短期化疗包括6个月的方案,包括四种药物强化期和两种药物继续期。对于耐多药和广泛耐药结核病,需要使用更昂贵和毒性更强的药物进行替代化疗,通常持续时间较长,一般为18个月。作为整体护理规划的一部分,直接观察治疗是一种具有成本效益的战略,可确保高治疗成功率和遏制结核病耐药性的发展。迫切需要新的抗结核药物来改善目前标准的短期化疗和替代化疗,通过提高这些药物的效力来缩短给药时间和提高治愈率。同时,必须更好地确定辅助手术治疗耐药结核病的作用。免疫疗法可能改善药物敏感和耐药结核病的治疗结果,值得进一步探索。
2008年,估计有1 150万人患有结核病,其中940万人患有偶发疾病。在死于结核病的190万人中,有50万人的艾滋病毒血清呈阳性1。目前的结核病化疗虽然疗效高,但存在时间长、复杂等缺点,无法达到充分控制当前全球结核病形势的期望。2008年,全世界估计每年出现39万至51万例对至少异烟肼(H)和利福平(R)具有杆菌耐药性的耐多药(MDR)结核病,中国和印度合计占全球这一负担的50%。2008年,耐多药结核病估计造成15万人死亡2。最近出现的广泛耐药(XDR)结核病被定义为耐多药结核病,对任何氟喹诺酮类药物和三种(二线)注射药物(阿米卡星、曲霉素和卡那霉素)中的一种或多种具有额外的杆菌耐药性。在全世界报告的耐多药结核病中,约5.4%可归为XDR结核病,在一些国家这一比例超过10%2。本文综述了结核病治疗的现状和未来前景。在适当的情况下,推荐的治疗方案和方式的证据水平根据苏格兰校际指南网络的分级系统给出(见附录)。3.。
在讨论治疗肺结核的推荐药物方案之前,了解基本的分枝杆菌学和抗结核药物作用将是有益的。
短期化疗的科学依据
结核分枝杆菌它是一种生长缓慢的细菌,也可以进入休眠期,似乎是药物难治性的。四种假设的生物种群4可能存在于结核病患者:1)活跃生长的生物体,通常在通气腔内大量存在(细胞外);2)病变不稳定部位缓慢、间歇性生长的生物体;3)在低环境pH值的微有氧条件下存活的生物,无论是在炎症病变中还是在巨噬细胞的吞噬溶酶体中;4)完全休眠的生物在厌氧条件下存活。
抗结核药物的三大作用51)杀菌作用,定义为它们能够迅速杀死活跃生长的细菌;如。异烟肼,以及较小程度的利福平和链霉素(S);2)杀菌作用,定义为它们杀死半休眠生物的能力;如。利福平和吡嗪酰胺(Z);3)预防细菌耐药的出现;如。异烟肼和利福平;链霉素、乙胺丁醇(E)和吡嗪酰胺则较少;至少对噻嗪酮和帕拉-aminosalicylic酸。
肺结核化疗
短期化疗方案
基于之前进行的大量临床试验,积累了许多关于新发涂片阳性肺结核病例化疗方案的知识6- - - - - -15。目前所需的最短治疗时间为6个月(A级)。世界卫生组织(世卫组织)和国际防治结核病和肺病联盟(IUATLD)明确推荐的目前标准方案16,包括为期2个月的人力资源评估,然后是为期4个月的人力资源评估。氨基糖苷链霉素在强化期一般不推荐作为第四种药物,很大程度上是因为其耐药率高于乙胺丁醇17,及其对肠外给药途径的要求。然而,在极少数情况下,当乙胺丁醇的使用是禁忌的,可以考虑链霉素。常规一线抗结核药物的剂量已经确定,可以在标准参考文献中找到16,18。
尽管8个月的方案包括2个月的SHRZ,随后6个月的异烟肼和噻嗪酮,并在前2个月住院治疗,但在非洲的对照临床试验和规划环境中已被证明是有效的11IUATLD发起的一项随机研究显示,8个月2HRZE/6HE方案明显低于6个月2HRZE/4HR方案19。一项系统综述也显示,仅在前1-2个月使用利福平的方案与使用利福平6个月的方案相比,失败率、复发率和获得性耐药率显著更高20.。世界卫生组织目前建议逐步淘汰8个月的疗法16。因此,利福平和吡嗪酰胺联合的短期抗结核化疗方案应包含6个月的利福平,而不是2个月的利福平,以获得更好的疗效(A级)。
>6个月必须给予初始强化期无吡嗪酰胺的方案(A级),这种方案基于异烟肼和利福平13- - - - - -15只适用于菌量有限的全感结核,并须给予9个月(即2HRE/7HR或9HR)。在异烟肼耐药结核病发病率高的国家,通常不建议患者采用这种9个月的治疗方案,但不能耐受吡嗪酰胺的患者除外。
吡嗪酰胺给药超过2个月未显示对治疗结果有任何优势(A级)21,22。此外,在队列和病例对照分析中,从开始治疗后≥12周开始,包含吡嗪酰胺、异烟肼和/或利福平的方案的肝毒性估计风险为2.6%,包含异烟肼和利福平的标准方案的估计风险为0.8%。因此,在异烟肼和利福平中加入吡嗪酰胺会显著增加肝毒性的风险23。
对于广泛疾病和痰细菌转化缓慢的个例,吡嗪酰胺联合或不联合乙胺丁醇治疗2个月以上似乎是可以接受的。世卫组织目前不支持这种强化阶段的延长16。然而,世卫组织最近提出了在已知或怀疑对异烟肼具有高度细菌性耐药的人群中,在结核病治疗的继续阶段使用利福平、异烟肼和乙胺丁醇而不是利福平和异烟肼的可能优势16。治疗2个月后的初始空化和痰培养阳性已被发现与失败或复发风险增加相关,可能有理由延长抗结核治疗的继续期,使总疗程达到9个月24(乙级)。
在每天给予四种药物的强化阶段之后,间断方案在持续阶段包括两种药物,已被证明是非常有效的(2HRZS/4H3.R3.或2 hrzs / 4 h2R2) (A级)7,10。世卫组织一般不建议每周两次的治疗方案,因为出现漏剂量时治疗失败的风险更高16。每周三次的间歇性短期治疗方案已被证明与日常治疗方案具有相当的疗效8。最近的一项嵌套病例对照研究引起了人们对每周3次、为期6个月的方案在存在空化时预防疾病复发的有效性的关注25。前面提到的系统回顾20.除了在整个治疗过程中每周两次利福平给药的疗效没有足够的公开证据外,每日或间歇性安排治疗在失败或复发方面没有显示出任何显著差异。然而,主要的混杂因素,如空化和2个月培养状态,在纳入的研究中可能是异质性的,在该系统综述中没有得到充分的控制。此外,在失败和复发的患者中,获得性耐药率已被证明每周三次治疗更高20.。在另一项病例对照研究中,前9周的给药计划似乎对肝毒性的风险没有影响26。Logistic回归分析显示,性别不显著,但年龄增加了肝炎的几率,年龄超过49岁时,肝炎的风险从2.6%上升到4.1%。
世卫组织目前建议在强化期和继续期使用每日给药作为最优方法(表1).
在一项早期临床试验中,接受6个月利福平或利福丁治疗方案的艾滋病毒感染者的复发率高于接受较长时间治疗的患者27以及最近的治疗队列28。可能是因为在抗逆转录病毒疗法可用之前,与潜在艾滋病毒感染相关的预后不良,在前一项试验中,较低的复发率并没有转化为生存率的提高27。世卫组织目前建议,携带艾滋病毒的结核病患者至少应接受与艾滋病毒阴性患者相同的治疗时间。治疗失败和获得性利福霉素耐药的风险增加也已被证明与艾滋病毒感染患者的间歇性治疗方案有关29- - - - - -31。世卫组织目前建议,艾滋病毒阳性结核病患者和生活在艾滋病毒流行环境中的所有结核病患者应至少在强化期接受每日治疗16。
在许多国家,近50%的患者根据临床和影像学诊断为活动性肺结核,但没有立即进行细菌学确认。在中国香港进行的两项涂片阴性研究发现,在每天HRZS治疗2和3个月后,培养阳性患者的复发率分别为32%和13%32但在4个月的治疗中,发病率要低得多(药物敏感结核病为2%,异烟肼和链霉素耐药结核病为8%)。33。
因此,对于非hiv感染的痰涂阳肺结核患者(C级),似乎需要≥4个月的治疗。世卫组织目前建议,在治疗新的痰涂阳肺结核患者时,使用6个月的每日HRZE方案,持续2个月,然后每天或每周3次HRZE方案,再持续4个月16。
标准的6个月短期化疗方案结束后6-30个月的复发率一般<5%6- - - - - -10。78%的复发发生在停止治疗后的6个月内,91%的复发发生在12个月内34。
再治疗药物方案
对于涂片阳性肺结核复发病例的治疗,以及中断后的再治疗,世卫组织和IUATLD建议采用8个月的方案,即2HRZES/1HRZE/5HRE (D级)。16。随着对细菌药物敏感性的快速检测(如线探针检测)的日益普及,有可能根据结果对这种方法进行修改,特别是在耐多药结核病和广泛耐药结核病高发地区16。使用常规药敏试验,当不同地理区域的患者注册组(D级)的MDR结核水平较高时,可能有必要开始针对MDR疾病的经验再治疗方案。初始和再治疗方案两种含利福平方案均失败的患者很可能患有MDR结核。这些更新后的建议现已纳入当前的世卫组织指南(表2)16。
直接观察治疗,疗程短
数十年前在印度金奈(当时的马德拉斯)和香港获得的经验表明,直接观察治疗(DOT)在确保患者坚持治疗方面非常有效。1993年,世卫组织正式宣布了新的结核病控制全球战略,即短期直接观察治疗(DOTS),在规划环境中实施6个月的短期治疗方案35,36。DOTS战略有五个关键组成部分,包括:1)由训练有素的卫生保健或社区工作者组成的网络来管理DOTS;2)配备适当的实验室,配备训练有素的人员进行痰镜检以诊断结核病;3)可靠的高质量药物供应(最好是对患者免费);4)建立准确的记录保存和队列分析系统,用于监测病例发现、治疗和结果;5)持续的政治承诺和资金。有效运作的结核病控制规划显然对患者的良好预后至关重要36。虽然患者的一些特征,如无家可归、酗酒或滥用药物、行为问题、智力迟钝以及缺乏社会或家庭支持,通常与不坚持治疗有关,但往往难以确定坚持治疗不良的患者,因为这种行为的根本原因不仅是多方面和复杂的,而且从患者个体的特征到社会和经济环境的质量都有37。虽然一项Cochrane数据库系统综述的结论是,在低、中、高收入国家进行的随机对照试验的结果并不能保证,与自我治疗相比,DOT对结核病患者的治愈或治疗完成具有重要的定量影响38, DOT降低获得性耐药的优点未被提及39。DOTS战略不仅仅是单纯的DOT:它应被视为一项综合服务,或其组成部分,其中包括有助于治疗规划成功的促进因素、激励措施、教育和整体护理。在一项集群随机对照试验中,与通常的结核病控制程序相比,基于改善患者咨询和沟通、分散治疗提供、患者选择DOT支持者和加强监督活动的干预方案改善了患者的预后。该试验研究了在资源贫乏环境中提高结核病治疗依从性的策略的有效性40。除了卫生保健工作者良好的沟通技巧外,注意管理与治疗相关的副作用和不服从的风险,并保持对患者自主和完整性的尊重也是至关重要的41。一项研究进一步表明,家庭成员和社区直接督导下的短程化疗战略都可以在规划条件下实现治疗成功的国际目标42。
固定剂量组合制剂
使用由两种、三种甚至四种药物组成的固定剂量组合(FDC)配方可以提高医生处方的便便性,减少意外用药错误,简化药物采购和供应,提高患者的治疗依从性,从而降低耐多药结核病的发生风险43,44。在一项比较利福平和异烟肼FDC患者获得性耐药水平的研究中,由于调查的局限性,在自我给药设置下,获得性耐药率低至0.2%45。世卫组织已将一些FDC片剂列入其基本药物清单46。只能使用经证明质量良好的配方47。大多数研究发现FDC片与单药在痰涂片转换率、副作用及复发方面无明显差异48,49。然而,新加坡的一项研究发现,服用FDC片的患者在随访2年和5年的复发率更高50。此外,FDC片不能完全取代治疗监督,不定期服用这些复方片剂仍有出现耐药的潜在风险51。
利福霉素未来应用的可能性
研究证实了利福平的杀菌和杀菌活性,以及它们的剂量和浓度依赖性52- - - - - -54。在一项研究中,利福平测试的最大剂量为20 mg·kg−153。利福平>剂量10 mg·kg−1也可以抑制或延迟耐药的出现54。评估使用大剂量利福平的早期化疗试验显示,1或2个月的细菌转化更好,但没有更有利的复发率,可能是由于治疗方案中没有包含吡嗪酰胺55。在早期化疗试验中,没有对大剂量利福平的安全性和耐受性进行细致的评估,这给这些问题留下了潜在的担忧。
虽然利福平肝毒性被认为是特殊性质的56,不能排除异烟肼与利福平之间的相互作用毒性57。因此,从使用大剂量利福平治疗其他细菌感染(如布鲁氏菌病)中推断安全性数据可能并不完全合适55。事实上,在一项研究中,轻度肝毒性在接受大剂量利福平治疗结核病的患者中更常见,尽管没有患者出现严重的肝毒性58。“流感样”综合征也与大剂量利福平有关,但主要是间歇性服用利福平,一般在用药3个月后发生59。血小板减少、溶血性贫血和急性肾功能衰竭也可能发生。由于这些反应源于免疫,当使用较高剂量的利福平时,它们不太可能发生得更频繁59。需要进一步的临床试验来检验这种策略是否可以增强细菌绝育和缩短结核病治疗而不产生过多的不良反应60。一项II期临床试验正在进行中,以比较在2个月的强化治疗阶段,每日剂量900和1200毫克利福平与标准剂量600毫克的药代动力学和药效学61。
利福喷丁是一种长效环戊基利福霉素,血浆半衰期为14小时,在结核病患者治疗的继续阶段,每周一次,剂量为600mg,与异烟肼联合使用,尽管总体失败/复发率为10%,但在hiv阴性的非空腔疾病患者亚组中显示出令人满意的疗效62,63,以及hiv阳性受试者复发病例中利福霉素单耐药的出现29。已有研究表明,900mg剂量的利福喷丁比600mg剂量的利福喷丁具有更好的药代动力学64,651200毫克剂量的利福喷丁可以产生最佳的脉冲和抗生素后的生长滞后结核分枝杆菌52。在小鼠模型中,每周两次含利福喷丁的方案(15-20 mg·kg−1)通过增加利福霉素的暴露量显示出显著的抗结核效力66每日服用利福喷丁的初步数据也令人鼓舞67。利福喷丁代谢的自诱导也引起了人们的兴趣68。目前,只有足够的数据表明利福喷丁每周给药900mg的安全性和良好的耐受性69。然而,在一项正在进行的II期临床试验中,利福喷丁的剂量为10 mg·kg−15天·周−1正在被管理70到目前为止,数据和安全监测委员会未报告不良事件的异常优势。
MDR和XDR肺结核的化疗
抗结核耐药的临床相关性将首先作为耐药结核病治疗的背景进行回顾,特别是MDR和XDR形式。
抗结核药耐药的临床意义
对抗结核药物的耐药性通过染色体突变以10的频率自发产生−6-10年−8细菌复制36。所涉及的染色体位点对于主要类别的药物是不同的。因此,当三种或三种以上有效药物联合使用时,在患病宿主中通常的细菌负荷下,自发出现对所有药物耐药的突变体是最不可能的。然而,序列基因突变可能通过人为错误被放大,导致临床耐药结核病。其中包括由于药物供应不规律、医生处方不当和患者对治疗的依从性差而导致的“单一疗法”36。耐药的后续传播结核分枝杆菌由于诊断延迟和感染控制的违反,从指示患者到其他患者的菌株加剧了问题71。最近一项关于耐多药结核病流行病学的综述表明,耐药的危险因素与促进社区中耐药选择的因素和似乎增加某些患者易感性的特定条件有关,例如在某些艾滋病毒或吸收不良环境中。流行病学状况主要与不良治疗做法和控制规划执行不力有关71。
异烟肼耐药是最常见的耐药形式,无论是单独使用还是与其他药物联合使用2。在6个月的治疗期间,全部使用四种药物治疗异烟肼耐药结核病,标准短期化疗可取得良好的疗效(>95%治愈率)(B级)21。当4种药物在2个月后减少到只有利福平和异烟肼时,治疗6个月后的复发率上升到10%22。因为确实有可能存在耐药性扩增与对利福平的额外耐药性20.,72(特别是艾滋病毒状况和/或间歇性给药20.,28,31)一些权威机构建议改用其他方案,如REZ或RE,以延长给药时间,通常≤1年(D级)73,74。目前,治疗异烟肼耐药结核病的最佳方案似乎未知16。
耐利福平结核病的预后要差得多,因为就停止治疗时的疾病状况和随后的复发而言,这种疾病的标准短期治疗方案的结果都很差75。建议用EHZ治疗此类疾病18-24个月(D级)。76。一些权威人士认为,通过在这三种药物方案中添加氟喹诺酮类药物,治疗时间可以缩短至12个月(D级)。24。此外,利福平单耐药结核分枝杆菌通常很少见,可能除了感染hiv的病人28,31,76,77。因此,利福平耐药通常作为利福平和异烟肼双重耐药的替代标记物,即。耐多药肺结核78,79特别是对以前接受过治疗的患者。短期化疗可治愈<60%的耐多药结核病病例80在明显成功的患者中,复发率高达~ 28%81。最近的一项分析表明,在最初耐多药率为> %的国家,目前推荐的用于初始和再治疗目的的短期治疗方案不能取得良好的结果(对于失败、复发和死亡)82。很明显,今天需要使用二线药物的替代特异性化疗来治疗这种可怕的疾病83。
在观察到结核病常规短期治疗方案治疗失败的情况下,反复给予常规四药方案初始治疗和常规五药再治疗方案,可能会发生乙胺丁醇和吡嗪酰胺杆菌耐药的风险增加84- - - - - -86。耐吡嗪酰胺和/或乙胺丁醇耐药,以及对异烟肼和利福平的双重耐药,通常预示着耐多药结核病更不良的预后87特别是当患者只接受标准化的二线抗结核药物方案,包括吡嗪酰胺和乙胺丁醇,加上氟喹诺酮和氨基糖苷或曲霉素时。
氟喹诺酮类药物通常被认为在耐多药结核病的治疗中具有关键作用88- - - - - -90。在体外对氟喹诺酮类药物的耐药性已被证明预测耐多药结核病治疗的不良结果88,91,92。大多数氟喹诺酮类耐药在结核分枝杆菌是否与不明智地使用这类药物治疗结核病,特别是耐多药结核病有关93,94,包括使用次优二线药物方案,包括伴随药物的数量、剂量和/或质量不足84。过度使用这类抗微生物药物治疗下呼吸道和其他社区获得性感染也可能导致氟喹诺酮耐药结核病的发展95。
由于氨基糖苷类药物和弯曲霉素具有有效的抗结核活性,这些二线注射剂连同氟喹诺酮类药物在耐多药结核病管理中的不佳使用将导致XDR结核病,一般来说,XDR结核病的预后较差96。
计划策略及实施
耐药的出现结核分枝杆菌促使世卫组织将直接督导下的短程化疗战略修改为更全面的方法,即控制结核病战略97。该战略包括以下组成部分:1)寻求高质量的DOTS扩大和加强;2)应对艾滋病毒患者的结核病、耐多药结核病以及贫困和弱势群体的需求;3)在初级卫生保健基础上为加强卫生系统作出贡献;4)让所有护理提供者参与;5)通过伙伴关系,增强结核病护理人员和社区的权能;6)支持和促进研究。通过使用替代二线抗结核化疗来管理耐多药结核病,要求在规划的基础上实施,在DOTS框架基础上建立五个关键组成部分(图1).进行药物敏感性测试的能力和二线药物的可得性不足以实现治愈。其他因素,如一套标准程序、关于患者治疗和随访的明确指南以及DOT的管理,必须纳入耐多药结核病管理规划,以取得良好效果83。针对耐多药结核病的管理,基本上有三种可能的规划方法831)标准化治疗,根据特定治疗类别具有代表性的耐药监测数据设计方案,同一组或同一类别的所有患者采用同一方案治疗;2)经验性治疗,即根据患者既往抗结核治疗史,结合具有代表性的耐药监测数据,单独设计方案,在了解患者个体药敏试验结果后调整方案;3)个体化治疗,根据患者既往抗结核治疗史和个人药敏试验结果设计方案。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/37/2/441/F1.medium.gif)
直接观察短期治疗(DOTS)框架应用于耐药结核病的管理。转载及修改自83得到了出版商的许可。
虽然标准化方案能够简化操作并扩大获得护理的机会,但如果方案中可用的二线药物数量较低,则可能会引起对多药耐药性扩大的担忧98,99。个性化治疗策略在很大程度上依赖于有能力的实验室服务,但其优点是避免让患者服用有毒和昂贵的药物结核分枝杆菌菌株是有抗性的。然而,值得注意的是,除氟喹诺酮类药物和注射剂外,许多药物的二线药物敏感性测试结果的可靠性令人不满意,部分原因是测试方法难以标准化One hundred.- - - - - -102。不过,也取得了一些相应的进展103。以前用过二线药物治疗的患者可能会从个体化治疗方案中获益更多。当重新治疗的患者被认为有较高的耐多药结核病可能性时,可以在等待常规药物敏感性试验结果的同时给予经验方案16。
无论提倡何种战略,在管理耐多药结核病患者方面存在着重大的成本问题104。在以前的一项决策分析中显示,如果耐药性规划的实施与直接督导下的短程化疗(DOTS)有效性的微小下降相关,则会有更多患者死于结核病105。然而,即使在资源有限的情况下,治疗耐多药结核病的可行性和成本效益现在也得到了很好的确立106,107。在财政严重困难的国家,除了技术援助外,还需要国际组织和工业化国家政府提供额外的支持,此外还需要从地方政府获得支持108。在这方面,由世卫组织和合作者参与的控制结核伙伴关系绿灯委员会在帮助在耐多药结核病管理方面存在负担能力问题的国家实施这些规划方面发挥了重要作用109。
药物方案设计
耐多药结核病的治疗指南通常是根据经验和观察性研究制定的,因为缺乏随机试验的数据。详细综述了治疗MDR结核病的证据和争议,重点是治疗MDR结核病所需的抗结核药物的数量,最合理地使用有效的药物对抗疾病,肠外给药或初始治疗阶段的合理长度,手术对MDR结核病管理的贡献,以及治疗MDR疾病的最佳方法(标准化)与个性化方案)。然而,关于耐多药结核病的治疗,发现的证据很少,但争议很大110。应开展关于耐多药结核病化疗的随机对照试验,以提供更多基于证据的建议111。2008年和2009年更新的世卫组织指南建议,根据五类抗结核药物的等级,采用一致的方法设计治疗方案(表3)16,112。这些药物的效力是按降序排列的;因此,从这五组药物中选择相应的药物。下面将详细介绍这些药物的用途。
虽然常规剂量的异烟肼作用有限,但高剂量的异烟肼(>10 mg·kg−1)在最近的一项研究中显示出一定的疗效(临床、细菌学和放射学)以及合理的患者耐受性113。在对潜在混杂因素进行调整后,接受高剂量异烟肼的受试者在6个月时培养阴性的可能性高2.37倍。Isoniazid-resistant结核分枝杆菌属于低抗性表型的生物通常对乙硫酰胺具有交叉抗性,而那些高抗性表型的生物更容易受到影响。加入高剂量异烟肼可杀死前者,使后者更容易受到耐多药结核病方案中包括的乙硫酰胺的影响。如果从实验室证据或临床病史来看乙胺丁醇和吡嗪酰胺可能有效,则应包括在治疗方案中。
氟喹诺酮类(第2类)治疗与更好的治疗结果独立相关。失去这类药物会增加死亡和失败的风险89,114。因此,应尽可能纳入氟喹诺酮类药物,尽管该类药物成员之间潜在的交叉耐药性可能会阻碍其在XDR结核病中的应用115。不建议使用较老的氟喹诺酮类药物,特别是环丙沙星,因为可能会导致痰培养转化较慢,复发率较高116。较新的氟喹诺酮类药物莫西沙星和左氧氟沙星可对某些氧氟沙星耐药菌株有效结核分枝杆菌117,118。
由于耐多药耐药杆菌株对链霉素耐药率高,应尽可能将第三类药物阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素作为治疗方案的一部分。卷曲霉素可能有进一步的优势,因为它与卡那霉素和阿米卡星在一些不完全交叉耐药结核分枝杆菌菌株119,120。然而,这三种二线注入剂之间存在不同的交叉阻力。注射药物通常推荐使用≥6个月,或培养转换后4个月,根据细菌耐药性或患者不耐受进行修改83。
第4类药物通常疗效较差,更难以耐受。环丝氨酸/泰瑞齐酮具有潜在的严重神经毒性。硫酰胺的使用帕拉众所周知,氨基水杨酸与胃肠道反应和其他不良事件有关83,117。根据估计的细菌易感性、用药史、疗效、副作用和成本来添加它们。
第5类药物,包括利奈唑胺、阿莫西林-克拉维酸盐、美罗培南/克拉维酸盐和氯法齐明,一般不推荐用于耐药结核病,因为它们的作用不确定112。然而,在没有其他选择的情况下,特别是在XDR结核病患者中,它们具有潜在的作用16,121。
利奈唑胺的临床经验是在首次报道其疗效后慢慢积累起来的在体外活动对结核分枝杆菌十年前122。在一项研究中,在DOT环境下给予利奈唑胺和其他药物的耐多药结核病患者中,10人中有9人被治愈,尽管存在严重的血液和神经毒性123。利奈唑胺半剂量使用(600mg·天−1)有助于减少骨髓抑制,但对周围神经和视神经病变没有影响124。延长治疗后也可发生致命的乳酸性酸中毒125。一项大规模的回顾性研究证实了这些不良影响126。大多数发生在治疗60天后126。每天两次给药比每天一次给药发生更严重的副作用,但疗效无差异。使用利奈唑胺或不使用利奈唑胺的患者的结果相似,尽管利奈唑胺的使用与更广泛的一线和二线药物耐药有关。因此,利奈唑胺(600mg,每日1次)添加到个体化多药方案中,似乎可以改善最复杂的MDR或XDR结核病病例的细菌学转化和治疗成功126。在有更好耐受的替代品的情况下,它的使用可能是不合理的。进一步评价利奈唑胺600mg·d剂量−1正在南非进行I/II期临床试验127。利奈唑胺(300毫克·天−1),除了良好的耐受性外,在最近的一项研究中似乎有合理的疗效128。然而,人们对分析方法和可能出现的耐药性提出了担忧129。另一种恶唑烷酮PNU-100480表现出更强的活性在体外在老鼠模型中130而AZD5847正在健康志愿者中进行I期试验131。
阿莫西林-克拉维酸酯具有一定的早期杀菌作用结核分枝杆菌132对MDR菌株具有明显的抑制活性133。其他β-内酰胺- β-内酰胺酶抑制剂组合也显示出类似的结果在体外活动134,但临床疗效数据有限135,136。亚胺培南/西司他丁对MDR和XDR菌株有效结核分枝杆菌体外培养137。亚胺培南对小鼠和人类的疗效也有一些有限的数据138。当碳青霉烯类化合物美罗培南(亚胺培南的一种较新的同源物)与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸盐结合时,对实验室菌株有很强的活性结核分枝杆菌观察到,在14天内完成有氧培养物的灭菌139。此外,该组合对模拟分枝杆菌持久菌的厌氧培养物表现出活性,并抑制了13株XDR菌株的生长结核分枝杆菌与药物敏感菌株观察到的水平相同139。因此,美洛哌烯-克拉维酸盐可能在治疗结核病中有潜在的作用140。
氯法齐明,一种利米非那嗪,以及它的一些类似物,已被证明具有在体外和在活的有机体内活动对结核分枝杆菌包括耐药菌株141,142。氯法齐明主要用于麻风病的治疗,但有时也被纳入耐多药结核病的治疗方案,尽管其临床疗效数据143和宽容144都是有限且相互冲突的。利福平与利福平交叉耐药率高,在耐多药结核病治疗中的潜在应用非常有限16。
MDR和XDR结核应积极治疗。氟喹诺酮类药物和注射剂是耐多药结核病最有效的二线药物(C级)。在最初的6个月内,治疗方案应包括至少4种机体易感或可能易感的非交叉反应药物(C级)。一般来说,以前接受过二线药物的患者更有可能需要更多的药物。有更广泛的放射学疾病和更可怕的耐药模式的患者也是如此。使用曲霉素/卡那霉素/阿米卡星、氟喹诺酮、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和乙硫酰胺/原硫酰胺治疗对RH(含或不含S)有杆菌耐药的疾病,以及使用曲霉素/卡那霉素/阿米卡星、氟喹诺酮、乙硫酰胺/原硫酰胺、环丝氨酸和帕拉-氨基水杨酸用于对RHEZ有杆菌耐药(含或不含S)的疾病是这些方案的重要例子。应考虑进一步获得性耐药的可能性。在失败的治疗方案中绝不应添加单一药物,以免选择对新添加药物有耐药性的突变体(添加现象)。84。在涉及新开发的抗结核药物的化疗试验中也应注意。耐利奈唑胺者结核分枝杆菌在今天是相当有名的,也许可以作为一个警告145,146。
MDR和XDR结核病治疗中使用的二线药物剂量列于表483,112,147。环丝氨酸和乙硫酰胺/原硫酰胺的最大剂量通常应为750 mg,当使用一天一次给药时,因为有高剂量的毒性问题。同样的可能也适用于氨基糖苷类/卷曲霉素,每周给3 - 5次147。一些体重70公斤的患者可能对这三类药物耐受1000毫克112。莫西沙星和左氧氟沙星每日一次的最大剂量分别为400 mg和750-800 mg。而每天1000mg左氧氟沙星的疗效较高148,公差数据仍然有限。
世卫组织建议,即使是hiv阴性患者,培养转换后的治疗时间也应≥18个月(D级)。83。然而,一部分早期实现持续痰培养转化的免疫功能正常患者可能接受12个月含氟喹诺酮方案的充分治疗88,149。然而,免疫功能低下的患者(包括糖尿病和矽肺患者),或有广泛的放射学证据的疾病(特别是有蛀牙),广泛的耐药性,延迟痰培养转换(即。>化疗3个月后)或肺外受累应接受>治疗12个月88。
MDR和XDR结核化疗的另一个重要原则是保持警惕,预防和管理不良反应。
治疗耐多药结核病的二线药物通常毒性更大,难以耐受。在香港的一项关于耐多药结核病的研究中,约40%的患者经历了不同程度的药物不良反应88。然而,只有一半的患者需要改变他们的药物方案。这些结果证实了一项针对秘鲁耐多药结核病患者的研究结果,在秘鲁,药物不良反应从未导致停止抗结核治疗,仅偶尔(11.7%)导致停药150。在土耳其报道的一系列耐多药结核病患者中,约70%的患者对二线药物有不良反应,55.5%的患者需要修改治疗方案151。在及时和适当的管理下,治疗成功率(77.6%)似乎没有明显降低。事实上,在资源有限的环境下,土耳其的结果基本上与五个地点(爱沙尼亚、拉脱维亚、秘鲁、菲律宾和俄罗斯)的结果相似107。
二线抗结核药物在患者体内的处理途径不同,包括不同的代谢途径。它们有可能与不同种类的抗逆转录病毒药物相互作用152。
密切的临床监测是必要的,以确保迅速识别药物不良反应。除临床监测外,辅助检查,如听力筛查、前庭评估和生化检查,包括肝肾功能、电解质和甲状腺功能,都是有帮助的。除了视力评估外,偶尔还需要检测周围神经病变。进行这些调查的最佳时间间隔是未知的。医生应该意识到,在抗结核治疗延长疗程的继续阶段可能发生的一些不良反应可能在几天内出现。当不良反应轻微且不危险时,如胃肠道不良反应,在支持治疗的基础上继续治疗就足够了。如果不良事件严重或有潜在危险,如神经系统影响,则需要采用更密集的管理策略,包括支持治疗和停药或调整剂量83。心理社会支持也是不良反应管理的一个重要因素。教育、咨询和鼓励都能促成成功的结果83。
出现肾毒性的患者接受氨基糖苷类药物治疗的时间明显较长,总剂量也较高。氨基糖苷类药物耳毒性的诱发因素尚不明确,除了老年、肾损害和长期治疗外153。由氨基糖苷类引起的耳毒性可能是不可逆的,需要建议患者在出现症状的最早迹象时报告症状。
治疗结果
MDR和XDR结核病的治疗结果在研究之间差异很大88- - - - - -90,92,154- - - - - -167,可能与分析方法、治疗成功和失败的定义、药敏试验、临床随访和数据缺失有关。结果也可能取决于药物及其管理引起的不良事件,以及用于治疗的药物的供应和可用性。
对于耐多药结核病,成功率(治愈和治疗完成)约为50-70%88- - - - - -90,92,154- - - - - -167。在最近的系统回顾中168治疗时间≥18个月,多药耐药结核病治疗成功率提高。结合这两个因素的研究的合并成功率显著高于其他研究(69与58%)。个体化治疗方案的成功率(64%)高于标准化治疗方案(54%),尽管差异无统计学意义。总体而言,XDR结核患者治疗成功率较差(≤50%)164- - - - - -166尽管一项研究显示了60.4%的显著治疗成功率,与同一地区的耐多药结核病(66.3%)相当169。
既往抗结核治疗89,90,92,154,157,167,广泛在体外耐药性87,89,92,157,165,氟喹诺酮类耐药88,90,92,158,167或既往使用氟喹诺酮类药物158,卷曲霉素耐药96痰涂片阳性167,放射性空化88,89,158, HIV血清阳性156,161,163,166,167、其他免疫功能低下状态159监禁史92,低体质指数(<18.5或<20 kg·m)−2)92,160, hypoalbuminaemia164,老年89,158,男性154,红细胞压积低160,早期(<1年治疗)违约163构成不良预后的重要危险因素。
最近一项对XDR结核病的系统综述表明,支持坚持治疗的策略,以及心理、营养甚至财务干预,可能进一步有助于改善XDR结核病患者的预后170。来自亚洲和欧洲一些国家的令人鼓舞的结果也表明,专业参考中心的管理可以改善结果,尽管在一些社区环境中通过治疗可以获得较高的成功率170。
在南非,艾滋病毒对耐多药结核病和XDR结核病结果的影响最为严重。在272例MDR和382例XDR结核病患者中,HIV合并感染率分别为90%和98%,1年死亡率分别为71%和83%。然而,从2005年到2007年,这一死亡率有所改善,尽管大多数死亡仍发生在头30天内166。在之前提到的系统回顾中170会议期间,有人指出,将需要更多关于艾滋病毒感染者的数据,以确定艾滋病毒合并感染在广泛耐药结核病治疗结果中的作用,并评估可能有助于改善艾滋病毒感染的广泛耐药结核病治疗结果的干预措施。图盖拉渡口暴发的高病死率可能是多种因素共同作用的结果,不仅宿主免疫功能受损,而且缺乏获得适当诊断和治疗的机会170。
治疗肺结核的新药
需要新的抗结核药物来简化药物敏感结核病的治疗和改善耐药结核病的预后171。本文将只详细讨论四种化合物,因为这些药物在未来十年中似乎有足够的潜力用于改善结核病治疗。
莫西沙星
莫西沙星是一种8-甲氧基氟喹诺酮类药物,其血浆半衰期约为11小时结核分枝杆菌,正如在小鼠研究中所显示的那样172,173。在TB试验联盟(TBTC)研究27中,一项II期试验,在治疗的前8周用莫西沙星代替乙胺丁醇并没有改变2个月的培养阴性率(71%),但在较早的时间点似乎有更高的活性174。然而,在巴西进行的一项几乎相同设计的研究表明,与乙胺丁醇组(63%)相比,在治疗的初始阶段接受莫西沙星的患者有更好的培养转化(80%)。175。另一项类似的II期临床研究也表明,莫西沙星组患者的痰杆菌清除速度更快176。基于保留异烟肼方案在小鼠模型中的快速灭菌结果,TBTC研究28被设计为一项双盲、安慰剂对照研究,以评估在结核病治疗的2个月强化期,莫西沙星替代异烟肼的2个月培养转化率。在2个月的培养负极性中只有少量的不显著的增加177。在一项非随机研究中,在标准短期方案中加入莫西沙星后,痰培养转化也更迅速178。在这些研究中,除了恶心发生率增加外,莫西沙星似乎对大多数患者具有良好的耐受性。部分患者QTc间期延长,但这可能没有临床意义175,177。III期REMox研究正在对氟喹诺酮进行进一步评估179。本研究将探讨莫西沙星替代异烟肼或乙胺丁醇是否能将常规治疗时间从6个月缩短至4个月。
以莫西沙星和利福喷丁为基础的治疗方案也在研究中。应该注意的是,当这些药物同时使用时,利福喷丁可能会诱导代谢莫西沙星的酶,导致莫西沙星浓度适度降低68。使用结核病小鼠模型,由异烟肼或莫西沙星加利福喷丁和吡嗪酰胺组成的方案,每天或每周服用三次,评估杀菌活性和缩短治疗的潜力。无论是否使用异烟肼或莫西沙星与利福喷丁和吡嗪酰胺同时使用,达到稳定治愈所需的治疗时间为每日方案10周,每周三次方案12周180。相比之下,在12周的RHZ治疗方案下,所有小鼠都复发了。动物实验和临床试验都在探索更频繁和/或更高剂量的利福喷丁(超过600mg,每周一次)缩短治疗的潜力,如治疗涂片阳性肺结核一节所述。此外,在2009年开始的II期临床试验中,涂片阳性肺结核患者在最初2个月内随机接受h -利福喷丁- z -莫西沙星或RHEZ,随后在继续阶段接受标准的非实验方案。因此,将评估含利福喷丁-莫西沙星方案在痰液转换率和治疗结果方面的疗效,以及安全性和耐受性181。尽管这些结果多少令人鼓舞,但世界许多地区耐氟喹诺酮类结核病的高发病率,特别是在疾病负担高的情况下,使人们对新型氟喹诺酮类药物在缩短结核病治疗方面的潜在用途感到关切182。关于莫西沙星在MDR和XDR结核病治疗中的作用,最近有一些有希望的结果183,虽然问题之间存在部分交叉阻力结核分枝杆菌紧张局势仍然令人担忧184。
TMC207
TMC207是一种对分枝杆菌三磷酸腺苷(ATP)合酶具有独特活性的新型二苯基喹啉185。它对耐药和易感药都有效结核分枝杆菌,以及其他分枝杆菌种类。它在血浆和组织中有近24小时的半衰期。数据还表明,TMC207可以像有氧生长的杆菌一样有效地杀死休眠的杆菌。TMC207由细胞色素P450 3A4代谢;因此,通过与利福平相互作用,其血浆水平可降低一半。然而,来自小鼠模型的数据表明,即使将TMC207的暴露量减少50%,并将其添加到强RHZ背景方案中,TMC207仍具有显著的活性。TMC207对小鼠的杀菌效果在治疗的第一周是适度的,但在接下来的三周内增强186。TMC207可能与吡嗪酰胺协同作用发挥杀菌活性。在小鼠模型中,含有TMC207和吡嗪酰胺的2个月治疗方案导致绝育,这表明缩短治疗的潜力187。在另一项小鼠模型研究中,每周给予一次的tmc207 -利福喷丁-吡嗪酰胺的三重组合比目前每周给予5次的RHZ方案更活跃,并在2个月时导致令人满意的肺培养负性188。这种前所未有的活动表明,开发一种完全间歇性、每周一次的养生法可能是可行的。
在小鼠模型中评估TMC207在耐多药结核病中的使用,每周单独使用TMC207或TMC207与吡嗪酰胺或其他二线药物的各种组合进行治疗5次189。在治疗1个月后,所有含tmc207的方案都比不含tmc207的方案更有效。
一项早期的杀菌活性研究表明,增加剂量的TMC207具有延迟的溶菌作用,当每日给药剂量为400mg时,从第4-7天起具有显著的活性,其强度与同期异烟肼和利福平相似190。
2007年开始了一项针对耐多药结核病患者的TMC207双盲随机II期临床试验191。这项研究分两个连续阶段进行。在安全性和剂量确定的第一个探索阶段,新诊断的痰涂片阳性耐多药结核病患者在背景方案的基础上随机接受TMC207或安慰剂8周。TMC207的给药方案在第二阶段进行了进一步测试,每天400 mg,连续2周,然后每周200 mg, 3次。在计划证明有效性的第二阶段,患者在背景方案的基础上随机接受TMC207或安慰剂24周。在完成24周的治疗后,患者将继续按照国家治疗指南接受耐多药结核病治疗。在接受最后一剂TMC207后,将对研究对象的安全性、耐受性、药代动力学和微生物疗效进行96周的随访191。初步试验结果表明,TMC207的疗效高(培养转化率快、转化率高)、耐受性好192。人们怀着极大的兴趣等待进一步的结果。与莫西沙星一样,除胃肠道不适外,部分患者QTc延长,但临床意义不明192。TMC207可在MDR和XDR结核病的治疗中发挥作用,但需确认其耐受性和长期使用的安全性。它与利福平的相互作用可能会阻碍它在药物敏感结核病治疗中的应用。
opc - 67683
OPC-67683是一种高效硝基咪唑在体外和在活的有机体内反对结核分枝杆菌,包括耐多药菌株。它可能通过抑制细胞壁生物合成起作用,这一机制与PA-824类似193,但它的效力要强20倍。OPC-67683和PA-824是密切相关的化合物,似乎表现出交叉抗性。OPC-67683半衰期较长,约7-8小时,与一线抗结核药物无交叉耐药或拮抗活性。此外,它有很好的细胞内抗生素后作用结核分枝杆菌,与利福平的效果相当193。在小鼠中,2个月的OPC-67683 -利福平-吡嗪酰胺,然后再给OPC-67683 -利福平2个月,导致完全培养阴性,这表明OPC-67683联合其他现有药物可能缩短结核病治疗时间193。自2008年以来,一项随机、双盲、多中心II期临床试验正在进行中,以评估其治疗耐多药结核病的安全性、有效性和药代动力学。在前56天,接受优化背景方案的患者随机接受安慰剂或OPC-67683,剂量为100或200 mg,每日两次。此后,研究对象将完成他们的优化背景方案194。
pa - 824
PA-824是一类新型抗菌剂——硝基咪唑吡喃。它对药物敏感和耐药,以及分裂和非复制都有活性结核分枝杆菌195。通过研究小鼠肺部的菌落形成单位计数,PA-824在前8周显示出与异烟肼相当的杀菌活性,在延续阶段显示出与HR相当的杀菌活性196。在小鼠身上的后续实验显示,当PA-824以更高的剂量(100 mg·kg)给予时,相同药物组合的复发率具有优势−1197。使用pa -824 -莫西沙星-吡嗪酰胺的新组合,小鼠的治愈速度比使用RHZ一线方案更快,这表明该组合可能从根本上缩短人类耐多药结核病的治疗时间198。
在健康志愿者的I期单剂量和多剂量试验中未报告严重不良事件199。最近在南非进行了一项扩展的早期杀菌活性研究,评估了新诊断的痰涂片阳性药物敏感结核病患者的疗效、安全性和药代动力学200。根据临床前和I期研究的结果,四组患者连续14天服用剂量不断增加的PA-824,并与接受标准一线抗结核治疗的第五组患者进行比较。该研究表明,在14天内,大量和持续的早期杀菌活性与每日200 - 1200毫克剂量的所有剂量等效。PA-824的一个重要特征是其蛋白结合率高(94%)。因此,有必要确保在肺结核的空腔中能够达到足够高浓度的游离药物来发挥杀菌活性201。OPC-67683和PA-824似乎在治疗药物敏感和耐药结核病中具有潜在作用。同样,最关键的决定因素是它们的安全状况。
肺结核的辅助手术
虽然使用抗结核药物的化疗是肺结核的主要治疗方式,但MDR和XDR结核病的出现重新点燃了求助于辅助手术的热情,以提高这些耐药情况下一些患者的治愈机会205。手术治疗结核病的其他指征集中在脓胸、结核后支气管扩张和足菌肿的治疗上206。
耐多药结核病患者辅助手术的选择有三个基本标准205。其中包括:1)耐药性,如在体外敏感试验,是如此严重或广泛,有很大的可能性失败或复发仅药物治疗;2)疾病被充分定位,影像学上可识别的疾病大部分可以切除,并期望术后有足够的心肺功能;3)药物活性足以减轻分枝杆菌负担,促进肺切除术后支气管残端愈合
术前应接受化疗≥3个月205,207。如果可能,应在肺切除术前进行培养阴性。然而,这可能并不总是发生。在某些病例中,只有在术后长期药物治疗后,才会出现痰培养转换。通气/灌注扫描、肺功能检查和胸部计算机断层扫描是术前评估的重要检查205,206。对于一些患者,需要评估肺动脉压和支气管树解剖/病理。双侧疾病不一定排除手术治疗,除非广泛208。然而,这种疾病需要分阶段的双侧切除术。在有经验的人,肺切除术的结果已被发现是相当有益的。术后化疗治愈率可达≥90% (表5)209- - - - - -222。在资源有限的地区,治愈率可能较低(63-75%),但肺切除术仍可作为这种可怕疾病的辅助治疗218。然而,辅助手术需要专业知识和资金投入,而在耐多药结核病流行的许多地区,这些往往不易获得223。
两项相当大规模的队列研究表明,耐多药结核病患者的最佳结果是通过使用氟喹诺酮类药物和辅助手术实现的89,224。尽管目前还没有单独的随机研究来比较化疗与在MDR和XDR结核病的治疗中,最近的一个小系列报道了肺切除术和术后一线抗结核化疗对MDR和XDR结核病患者的显著和持久改善225。这一发现表明,肺切除术在这些困难的耐药情况的管理中可能具有独立的作用。
随着XDR结核的出现,辅助手术变得更加相关121,226。尽管在一些患者中使用了XDR,但XDR结核病的结果通常比MDR结核病更差,总体成功率为50%121,227。然而,在选定的患者中,持续的痰细菌转化可以令人满意地维持228。从两个大的系列中,接受辅助手术的患者有更好的结果89,229。
在影响耐药结核病手术预后的因素中,低体重指数(<18.5 kg·m−2),对氟喹诺酮类药物的细菌耐药和超出手术切除范围的空腔的存在预示着预后不良219。胸膜结核手术治疗的主要并发症包括支气管胸膜瘘、残余间隙问题和脓胸。其他并发症包括伤口和其他感染、出血、心血管窘迫、肺不张和喉返神经损伤。支气管胸膜瘘发生的危险因素主要有痰涂片阳性、1 s内用力呼气量低、高龄、残端闭合加固技术等230。目前还没有随机对照研究比较支气管残端强化与什么都没有或者订书与缝合术作为闭合残肢的一种方法的缝合然而,许多权威人士建议加强支气管残端,特别是对那些有发生此类并发症风险的患者222,230。
在一些虚弱的耐多药结核病患者中,他们通常心肺储备有限,因此不能承受肺切除术,使用胸廓成形术进行塌陷治疗231,充填术232还有人工气胸233可以考虑。胸廓成形术除了造成胸廓外观上不美观的畸形外,还可能与术后阻塞性和限制性肺功能缺陷有关。胸膜外有机玻璃球充填可引起压力效应、迁移和异物刺激问题。在最近的一项研究中,人工气胸的使用已被重新评价,其放射学和细菌学结果相当令人鼓舞233。在干预组中,所有新病例和81.1%的再治疗病例(~ 80%的患者患有耐多药结核病)的培养均为阴性。腔体闭合率分别为94.6%和67.9%。对照组培养阴性率分别为70.9%和40.0%,空腔闭合率分别为56.3%和24.0%。
结核病的辅助免疫治疗
巨噬细胞,树突状细胞,自然杀伤细胞,γδ t细胞和cd1限制性t细胞参与初始细胞介导的免疫反应结核分枝杆菌,并确定感染到疾病的局部或远处进展与控制感染抗原的结核分枝杆菌由抗原提呈细胞处理。随后,CD4+细胞参与。辅助性t细胞(Th),主要是CD4+细胞,通常成熟为两种功能不同的表型,通常称为Th1和Th2细胞。前者主要分泌白细胞介素(IL)-2和干扰素(IFN)-γ,后者主要分泌或诱导IL-4、-5、-6和-10。巨噬细胞产生的IL-12扩大Th1细胞群,上调其功能。细胞介导的保护性免疫似乎与Th1反应有关234。IL-18,另一种与Th1途径相关的细胞因子,也可能在细胞介导的对分枝杆菌感染的保护中发挥作用235。肿瘤坏死因子(TNF)-α,主要由巨噬细胞释放,通过促进肉芽肿形成来保护宿主236。然而,TNF-α在破坏性t细胞影响下也可引起组织坏死。有证据表明,这种破坏效应来自IL-4的过度活跃237。图2综述了结核病的免疫发病机制。因此,结核病复杂的免疫发病机制包括宿主组织炎症和损伤,以及对结核杆菌的保护性免疫。
结核病的免疫发病机制。ADCC:抗体依赖细胞介导的细胞毒性;CCR: CC趋化因子受体;DN:双重阴性;Fas:细胞受体诱导凋亡;干扰素:干扰素;IL:白介素;LpAg:脂多糖抗原;Mø:巨噬细胞;MHC:主要组织相容性复合体抗原; NK: natural killer cell; PAg: peptide antigen; PpAg: phospho-antigen; PMN: polymorphonuclear neutrophil; RNI: reactive nitrogen intermediates; ROI: reactive oxygen intermediates; TB: tuberculosis; TGF: transforming growth factor; Th: T-helper cell; TNF: tumour necrosis factor; Treg: T-regulatory cell.
尽管最近对结核病免疫治疗的深入综述揭示了一些潜在的免疫调节、免疫增强或免疫抑制药物,但目前还没有基于证据的临床应用建议238。
辅助皮质类固醇已被用作改善炎症的一种尝试。Cochrane综述显示结核性心包炎患者的死亡率有所提高239和脑膜炎240用类固醇治疗,但对心包收缩疗效不确定。结核性脑膜炎幸存者的神经功能缺损或残疾得到改善。目前还没有足够的证据证明类固醇治疗结核性胸腔积液是否有效241。在hiv感染患者中,类固醇已被证明对结核性脑膜炎有益,尽管总体预后仍然很差242。在hiv感染患者的结核性胸腔积液中使用类固醇与卡波西肉瘤的较高发病率相关243。另一个值得关注的问题是,hiv相关结核病的辅助类固醇治疗与病毒载量的短暂增加有关244。在后两项研究中,使用的泼尼松龙剂量为50 mg·天−12.75 mg·kg−1·天−1,并在8周内逐渐减少243,244。
细胞因子补充最初被认为是有前途的辅助治疗结核病245包括耐药形式。表6描述了一些关于使用细胞因子(特别是IFN-γ)的初步研究结果。246- - - - - -251和分枝杆菌衰弱(11659年国家反恐怖主义中心的)252一种非结核分枝杆菌种的无毒疫苗,用于治疗耐多药结核病。在最近的一项研究中,也发现雾化IFN-γ1b辅助治疗可改善腔型肺结核患者的机体症状,减少支气管肺泡灌洗中的炎症因子,并改善痰中抗酸杆菌的清除253。虽然其中一些研究的结果令人鼓舞,但纳入的患者数量有限,加上通常不受控制的实验设计,使这些细胞因子和免疫疗法在结核病治疗中的确切作用存在很大的不确定性。
通过增强巨噬细胞中的分枝杆菌杀灭,维生素D可能有可能缩短结核病的治疗时间,降低传染性,并改善对耐药形式的疾病的反应254。然而,一项双盲、随机、安慰剂对照试验255最近的研究表明,维生素D作为一种补充治疗,并不能改善结核病患者的临床结局(通过临床评分严重程度和痰涂片转换进行评估)。12个月时对结核病死亡率也没有总体影响。需要注意的是维生素D的剂量可能不足。维生素D在结核病免疫治疗中的临床作用目前尚不明确。
此外,似乎有一些药物可以促进细胞内杀伤结核分枝杆菌巨噬细胞,通过影响K的运输+和Ca2 +从吞噬溶酶体,从而导致更好的酸化和水解酶的活化256。这可能是开发耐药结核病治疗的一个有前途的方向。
结论
2010年,艾滋病毒感染和耐药性的普遍挑战仍然阻碍着结核病的全球控制。由于有明确的迹象表明,XDR结核病是由药物敏感病例和MDR结核病管理不当引起的,因此必须对药物敏感结核病进行适当治疗,并对MDR结核病进行快速诊断和积极和适当的治疗,以避免不必要的XDR结核病病例的发展。主要优先干预措施将是:1)通过健全实施控制结核病战略加强结核病控制,特别注重实验室能力和感染控制(包括艾滋病毒控制);2)根据主要来自世卫组织的最新指南,改进耐药结核病的规划管理;3)促进新的诊断方法、疫苗和药物以及其他治疗方式的研究和开发。
尽管科学进步对于更好地护理结核病患者至关重要,并且是人们热切期待的,但必须在健全的公共卫生环境中利用现有工具,以遏制当今结核病的流行257。
脚注
本系列以前的文章:第1篇:Erkens CGM, Kamphorst M, Abubakar I,et al。低流行国家结核病接触者调查:欧洲共识。呼吸呼吸J2010;36: 925 - 949。2号:Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ,et al。肿瘤坏死因子拮抗剂治疗相关的结核病风险:TBNET共识声明呼吸呼吸J2010;36: 1185 - 1206。3号:Schutz C, Meintjes G, Almajid F,et al。结核病和HIV-1合并感染的临床管理。呼吸呼吸J2010;36: 1460 - 1481。
附录
附录见表7。
权益声明书
没有宣布。
- 收到了2010年3月2日。
- 接受2010年5月20日。
- ©2011人队
参考文献
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