和多药广泛耐药(M / XDR)结核病(TB)是新兴的公共健康问题[1,2].2011年,世界卫生组织(世卫组织)估计全球有1200万例结核病流行病例,相当于每10万人中有170例,其中估计有63万例受耐多药影响结核分枝杆菌压力(3.].在新诊断的患者中,〜3.7%受到MDR-TB菌株的感染,但令人担忧的事实是,一些前苏联国家新案件中MDR-TB的患病率超过30%[4,5],已经在84个国家发现了广泛耐药结核,具有广泛耐药结核模式的耐多药结核病例的平均比例为9.0% [3.].进一步增加问题的是关于“完全耐药”结核病的报告[6,7],目前无法认可的术语[8,9].
如果与处方药物敏感结核病相比,目前需要长达2年的治疗[耐药结核病的治疗是更昂贵的和更毒10.].治疗耐多药结核病病例的每位患者费用高得令人难以置信[11.,12.尽管国际上在公共卫生方面作出了努力,但治疗结果并不十分乐观[13.- - - - - -15.].Dielet al。[16.]显示,在德国,耐多药结核病患者的直接治疗相关费用可达52 259欧元(表1).
在迄今分析的最大耐多药结核病队列中[13.成功治疗的比例为62%,其中7%失败或复发,9%死亡,17%违约;在广泛耐药结核亚组中,40%获得了治疗成功,22%治疗失败或复发,而15%死亡,16%违约[14.,15.].
在这一期的欧洲呼吸杂志(erj.)来自格罗宁根的荷兰群体[17.报道了一项前瞻性药代动力学(PK)研究的结果,该研究旨在量化克拉霉素对利奈唑胺暴露的影响。简单地说,他们观察到对结核杆菌有一定活性且耐受性良好的克拉霉素增加了利奈唑胺的暴露(即。增加利奈唑胺,其是非常昂贵的和有毒的药物)的血液水平。作者决定量化这种现象给予利奈唑胺的剂量修正(300毫克一天两次),克拉霉素的可变酮(250-500毫克,每天一次)。使用经验证的PK方法他们证明了利奈唑胺曝光显著500毫克的克拉霉素的共同给药后的44%(23-102%),中值(四分位数间距)时与基线相比的条件增加,而250毫克的克拉霉素均无统计学显著的效果。共给予深受大多数患者的耐受性;没有患者出现严重不良事件。
这些发现的临床意义如下:1)克拉霉素可作为利奈唑胺的增强剂,正如低剂量利托那韦在联合抗逆转录病毒治疗中用于增加蛋白酶抑制剂暴露;2)相对便宜的克拉霉素可以减少昂贵的利奈唑胺的处方剂量,同时保持同样的暴露(预期同样的毒性),使更多的经济资源可用来治疗其他(更多)耐多药结核病病例。
同样在这个版本中erj.,同一荷兰集团的一封信提供了治疗药物监测(TDM)的临床应用的一个例子[18.].这项研究首次提供了抗结核药物与血液浓度同时渗透到人体组织(在本例中是被结核破坏的肺)的证据。他们文章中描述的案件很复杂,是一个年轻的索马里女性结核分枝杆菌该菌株对所有一线药物以及世卫组织第V组(丙硫酰胺)均有耐药性。
按照本诊所的常规,对包括利奈唑胺在内的核心药物进行TDM [19.和莫西沙星。研究结果表明,在组织匀浆基础上,在肺损伤多和少的部分,肺的渗透都很好。
本研究规定了第一次两个重要的临床证据:1)并行测量的可行性,通过TDM,血液和肺组织浓度的抗结核病药物和2)Linezolid和Moxifloxacin的优异渗透性甚至在被破坏的肺组织中.
TDM,虽然在TB专家中尚未受欢迎,但在临床药理学中是众所周知的[20.- - - - - -22.].它是基于血液样本的收集和允许体外评价血药浓度,从而评价其对药理学靶点的潜在定量影响。耐药的发展结核分枝杆菌是由于治疗不当所致[23.,24.],特别是剂量或给药频率不足、不遵守规定的方案和PK可变性[25.,26.].同时,已开发了快速检测耐药性的新技术/分析方法[27.] TDM尚未用于其对TB治疗管理的全部潜力[22.],其中药物的低血清水平易于通过调整剂量校正。
表2总结了二线抗结核药物的药代动力学参数。这种调整在治疗对治疗反应缓慢的病人时很重要(即。吸收不良,不准确的剂量,改变代谢,药物间相互作用[13.,21.],或PK变异[25.]),具有耐药性TB,存在药物 - 药物相互作用的风险,当该药物至关重要时对给定药物具有不良事件或不耐受,以确保阳性结果或具有显着使药理学代谢显着复杂化的同时性疾病状态。这些患者可能会从TDM中受益于由于分枝杆菌暴露于副抑制药物浓度而导致进一步的耐药性的发展。在更复杂的情况下(例如.XDR-TB菌株),其中只有四到五个有效的药物可用,TDM甚至可以救命如果选择进一步阻力前检测和纠正吸收不良。
虽然TDM似乎是一个有前途的方法,后勤和成本相关的问题仍然限制其研究型机构的应用程序。可替换成本效益的方法是“干燥血点”(DBS)[29.](而是1),这使得TDM一个更容易的技术来执行,即使在远程设置。DBS与常规静脉血采样相比,这需要住院治疗,具有更容易取样,更小的血容量使用,存储和运输的优点。DBS是处于起步阶段,需要的药物分析方法及其验证开发额外的考虑。
TDM的费用因实验室和国家而异。在一项研究中,每一种药物的成本被计算为80美元[20.],而其他人每位患者每次测试单一药物的一次测试每次测试每次测试每次测试(个人沟通)(个人沟通;查尔斯A.Peloquin,药房学院和新兴病原体研究所佛罗里达州佛罗里达州佛罗里达州普罗兰,佛罗里达州换句话说,在观察到的口服剂量2和6 h后的四种药物的总成本增加到8倍70或560美元,这不包括收集,加工和运输样品的成本。虽然这似乎增加了重大的财务负担,但如果必须考虑MDR-TB治疗/患者的总成本(包括不良事件的管理费用,但结果不成功的成本(即。失败/死亡/复发)和耐药性结核分枝杆菌传播以密切联系),早期干预调整剂量并可能缩短治疗持续时间,鉴于治疗M / XDR-TB的总成本非常高,TDM可能会证明具有成本效益[11.,12.,16.].
不幸的是,提供TDM和结果解释的现有实验室并不多。然而,情况正在改变,在美国,一些实验室开始在内部进行药物测试,其中一个实验室(佛罗里达大学,佛罗里达,FL, USA)提供分析和他们的个性化解释(个人交流;Charles A. Peloquin和[20.])。而在欧洲,奈梅亨(荷兰)的科学家小组已经开始建立一个能力测试计划(个人交流;查尔斯·a·Peloquin)。因此,在不久的将来,提供TDM的国际实验室的数量应该会增加。
在角度来看,我们可以梦想以类似的方式进行,由世界卫生组织和国际防痨和肺部疾病联盟(IUATLD)一线抗结核药物的药敏试验(该计划为开发设计了一个未来的质量保证体系二线药物目前在开发中是)3.,30.].几个,质量控制,参考实验室可以从参考MDR-TB诊所接受DBS(而是1).虽然到目前为止,TDM被认为是一种只适用于高收入国家的技术,但一些争论可能为今后扩大其使用开辟道路。1)尽管如前所述,TDM是一项相对昂贵的检查,但减少处方抗结核药物的数量和减少不良事件的(相关费用)将能够自行支付费用。2) DBS采集简单,如有需要可在周边卫生院进行。3) DBS不含任何感染性物质,可以发送通过正常邮件,而出货结核分枝杆菌应该按照精确的国际规则进行,而且非常昂贵。
最后但并非最不重要的是,目前没有现有指南建议在难以治疗的耐多药结核病病例中使用TDM [10.,31.,32.].我们希望这些提供的证据erj.文章,以及(希望)很快就能得到的非常需要的证据,这些证据将使这项技术迟早被列入“官方”认可的更好地管理最严重的耐多药/广泛耐药结核病例的方法中。
虽然所有的建议,这里讨论的药理学的声音,并通过临床轶事数据的支持,但它仍然不太可能从预期确切的证据,随机临床试验将永远不会到来。因此,截至今日,它仍然是一个临床决定在结核病患者进行TDM,非常类似的决定,命令全血细胞计数,电脑断层扫描或核磁共振扫描。所有这些测试,包括TDM的,如果他们告知治疗的决定是有用的。随着TDM,决定是什么剂量和频率的使用给定药物。当只有四五个有效的药物可用于治疗复杂的M / XDR-TB的情况下,和必败单药可能代表病人的死刑判决,任何努力应该做的最好的使用这些“救命”药方式。
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到2013年4月26日。
- 接受2013年4月26日。
- ©2013年